La follitropina alfa è l’ormone follicolo-stimolante (FSH) umano ricombinante, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese. L’FSH è l’ormone ipofisario che stimola lo sviluppo degli ovociti nelle donne e la produzione di spermatozoi negli uomini. Il prodotto più noto è Gonal-f di EMD Serono, approvato per la prima volta nell’UE nel 1995 e negli Stati Uniti nel 1997. Un FSH ricombinante strettamente correlato, la follitropina beta, è venduto negli Stati Uniti come Follistim AQ di Organon.
La maggior parte della follitropina alfa viene impiegata nelle donne, per l’induzione dell’ovulazione e la fecondazione in vitro (FIV). Negli uomini, la scheda tecnica statunitense di Gonal-f prevede un’unica indicazione: avviare la produzione di spermatozoi negli uomini infertili con ipogonadismo ipogonadotropo (basso livello di testosterone e assenza di produzione di spermatozoi causati da insufficienza ipofisaria o ipotalamica). Viene sempre somministrata insieme alla gonadotropina corionica umana (hCG), che fornisce il segnale simile all’LH di cui l’FSH è privo. L’FSH non aumenta il testosterone e non abbiamo trovato alcuno studio che dimostri un effetto di sviluppo muscolare.
Questa pagina riassume ciò che riportano le schede tecniche della FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) e dell’EMA, gli studi clinici e le linee guida. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe del farmaco | Gonadotropina; FSH umano ricombinante (ormone glicoproteico) |
| Marchi / approvazione | Gonal-f e Gonal-f RFF Redi-ject (EMD Serono; USA 1997, UE 1995); biosimilari UE Ovaleap (2013) e Bemfola (2014). Follitropina beta: Follistim AQ (Organon; USA 1997) |
| Via di somministrazione | Iniezione sottocutanea |
| Dosaggi negli USA | Flaconcini multidose di Gonal-f da 450 UI e 1.050 UI; penne Gonal-f RFF Redi-ject da 300, 450 e 900 UI |
| Dose indicata in scheda tecnica negli uomini | 150 UI tre volte a settimana con hCG, dopo 3–6 mesi di sola hCG; fino a 300 UI tre volte a settimana, per un massimo di 18 mesi |
| Emivita (scheda tecnica) | 24 ± 11 h dopo una dose nelle donne; 41 ± 14 h dopo una dose e 32 ± 4 h dopo dosi ripetute negli uomini sani |
| Aspetto chiave del meccanismo | Agisce sulle cellule del Sertoli nel testicolo; il testosterone deriva dal segnale separato dell’LH (hCG) |
| Stato negli USA | Farmaco biologico soggetto a prescrizione; non elencato tra gli steroidi anabolizzanti nella tabella III (Schedule III) della DEA (l’agenzia antidroga statunitense) |
| Stato WADA | Non nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026; la voce S2.2.1 nomina hCG, LH, GnRH e kisspeptina come peptidi stimolanti il testosterone vietati nei maschi |
Che cos’è
L’FSH è un ormone glicoproteico formato da due catene proteiche. La scheda tecnica di Gonal-f descrive la follitropina alfa come dotata di una subunità alfa di 92 amminoacidi e di una subunità beta di 111, con una struttura «indistinguibile» dall’FSH umano naturale e un peso molecolare di circa 31 kDa (scheda tecnica di Gonal-f).
Prima dei prodotti ricombinanti, l’FSH per i trattamenti di fertilità veniva estratto dalle urine delle donne in postmenopausa, come nella hMG (menotropina), che fornisce sia attività FSH sia attività LH. L’FSH ricombinante contiene solo FSH, motivo per cui negli uomini le schede tecniche richiedono la somministrazione concomitante di hCG.
| Prodotto | Principio attivo | Prodotto in | Peso molecolare (scheda tecnica) | Indicazioni negli USA per gli uomini |
|---|---|---|---|---|
| Gonal-f (flaconcini) | Follitropina alfa | Cellule CHO | Circa 31 kDa | Induzione della spermatogenesi nell’ipogonadismo ipogonadotropo |
| Gonal-f RFF Redi-ject (penna) | Follitropina alfa | Cellule CHO | Stessa proteina | Nessuna (solo donne) |
| Follistim AQ (cartuccia) | Follitropina beta | Cellule CHO | Circa 40 kDa | Induzione della spermatogenesi nell’ipogonadismo ipogonadotropo |
Fonti: scheda tecnica di Gonal-f; scheda tecnica di Gonal-f RFF Redi-ject; scheda tecnica di Follistim AQ.
Entrambe le schede tecniche descrivono le stesse subunità da 92 e 111 amminoacidi, ma indicano pesi molecolari diversi per le proteine finite.
Cosa fa l’FSH negli uomini
Nel testicolo, due segnali ormonali agiscono in sinergia:
- L’LH stimola le cellule di Leydig a produrre testosterone; senza la stimolazione di LH e FSH, osservano le linee guida AUA/ASRM, le cellule di Leydig non secernono testosterone e la produzione di spermatozoi viene compromessa (linee guida AUA/ASRM). L’hCG viene utilizzata come sostituto dell’LH.
- L’FSH agisce sulle cellule del Sertoli, le cellule «nutrici» che sostengono gli spermatozoi in via di sviluppo; negli uomini trattati con FSH ricombinante, le biopsie testicolari hanno mostrato la proliferazione delle cellule del Sertoli (Dwyer et al., JCEM 2013). La scheda tecnica di Follistim definisce l’FSH «l’ormone ipofisario responsabile della spermatogenesi» (scheda tecnica di Follistim AQ).
Quando l’ipofisi smette di produrre entrambi gli ormoni, come nell’ipogonadismo ipogonadotropo o durante la soppressione da androgeni esogeni, entrambi i segnali devono essere sostituiti. L’FSH da solo non può farlo, perché senza hCG o LH il testicolo produce poco testosterone.
L’FSH aumenta il testosterone? No. Una metanalisi del 2025 su 41 studi ha riscontrato che gli aumenti del testosterone e del volume testicolare erano gli stessi con la sola hCG e con hCG più FSH; solo la produzione di spermatozoi era superiore con l’associazione (Muir et al., Clin Endocrinol 2025). Le affermazioni secondo cui l’FSH avrebbe effetti anabolizzanti o di «stimolazione del testosterone» non trovano alcun riscontro nella letteratura clinica.
Farmacocinetica
La scheda tecnica di Gonal-f riporta questi valori dopo iniezione sottocutanea (scheda tecnica di Gonal-f):
| Parametro (media ± DS) | Donne sane, 150 UI una volta | Uomini sani, 225 UI una volta | Uomini sani, 225 UI al giorno × 7 |
|---|---|---|---|
| Livello di picco (Cmax) | 3 ± 1 UI/L | 2,5 ± 0,8 UI/L | 8,3 ± 0,9 UI/L |
| Tempo al picco | 16 ± 10 h | 20 ± 14 h | 10,7 ± 6,7 h |
| Emivita terminale | 24 ± 11 h | 41 ± 14 h | 32 ± 4 h |
| Clearance apparente | Non riportata | 0,86 ± 0,48 L/h | 0,90 ± 0,12 L/h |
Altri punti riportati nella scheda tecnica:
- La biodisponibilità assoluta dopo iniezione sottocutanea è stata del 66 ± 39% nelle donne.
- L’assorbimento è più lento nelle persone con un indice di massa corporea (IMC) più elevato.
- La scheda tecnica afferma che la velocità di eliminazione dipende dalla velocità di assorbimento e che il metabolismo non è stato studiato nell’uomo.
- Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica.
Per la follitropina beta, la scheda tecnica di Follistim AQ riporta un’emivita di 33,4 (DS 4,2) h dopo una singola dose da 150 UI nelle donne. Osserva inoltre che la penna Follistim eroga in media il 18% di farmaco in più rispetto alla precedente polvere ricostituita somministrata con siringa, perciò le dosi non sono intercambiabili in rapporto uno a uno.
Un’emivita di circa uno o due giorni è coerente con gli schemi posologici maschili indicati in scheda tecnica, di due o tre iniezioni a settimana.
Uso medico approvato
Stati Uniti
Gonal-f (flaconcini) è approvato per (scheda tecnica di Gonal-f):
- induzione dell’ovulazione in donne infertili oligo-anovulatorie la cui infertilità non è dovuta a insufficienza ovarica primaria;
- sviluppo di follicoli multipli in donne ovulatorie nell’ambito della procreazione medicalmente assistita (PMA);
- induzione della spermatogenesi in uomini infertili con ipogonadismo ipogonadotropo primario e secondario la cui infertilità non è dovuta a insufficienza testicolare primaria.
Il regime maschile indicato in scheda tecnica è suddiviso in fasi:
| Fase | Dettaglio in scheda tecnica |
|---|---|
| Prima di iniziare | Confermare l’azoospermia (assenza di spermatozoi nel liquido seminale) e l’ipogonadismo ipogonadotropo; escludere l’insufficienza testicolare primaria e altre cause trattabili |
| Pretrattamento con hCG | Sola hCG, 1.000–2.250 unità USP da due a tre volte a settimana, fino alla normalizzazione del testosterone (può richiedere 3–6 mesi) |
| Aggiunta di Gonal-f | 150 UI per via sottocutanea tre volte a settimana, più hCG 1.000 unità USP (o la dose che mantiene normale il testosterone) tre volte a settimana |
| Se ancora azoospermico | Aumentare Gonal-f fino a 300 UI tre volte a settimana |
| Durata | Fino a 18 mesi per raggiungere un’adeguata produzione di spermatozoi |
Negli Stati Uniti la penna Gonal-f RFF Redi-ject ha solo le due indicazioni femminili (scheda tecnica di Gonal-f RFF Redi-ject).
Follistim AQ (follitropina beta) riporta la stessa indicazione maschile. La dose maschile indicata in scheda tecnica è di 450 UI a settimana (225 UI due volte a settimana o 150 UI tre volte a settimana) insieme alla dose di hCG che ha normalizzato il testosterone. La scheda tecnica afferma che non ci si deve attendere un miglioramento per almeno 3–4 mesi e che sono state osservate risposte fino a 12 mesi (scheda tecnica di Follistim AQ).
Unione Europea
L’UE ha autorizzato Gonal-f il 20 ottobre 1995. Le sue indicazioni nell’UE comprendono le donne con grave carenza di LH e FSH (somministrato con LH) e gli uomini adulti con ipogonadismo ipogonadotropo (somministrato con hCG) (EMA, Gonal-f). Due biosimilari della follitropina alfa, Ovaleap (settembre 2013) e Bemfola (marzo 2014), hanno la stessa indicazione maschile in associazione con hCG (EMA, Ovaleap; EMA, Bemfola).
Cosa mostra la ricerca
Ipogonadismo ipogonadotropo: gli studi registrativi
L’approvazione statunitense per gli uomini si basa su tre studi in aperto, non controllati e a dosi crescenti condotti su 78 uomini di 16–48 anni con ipogonadismo ipogonadotropo e azoospermia. Tutti hanno ricevuto inizialmente 3–6 mesi di sola hCG, poi fino a 18 mesi di Gonal-f più hCG; 63 hanno ricevuto Gonal-f. L’endpoint primario era una concentrazione di spermatozoi pari o superiore a 1,5 milioni/mL (scheda tecnica di Gonal-f):
| Esito | Studio 1 | Studio 2 | Studio 3 |
|---|---|---|---|
| Uomini valutati | 26 | 8 | 29 (25 con dati) |
| Raggiunti 1,5 milioni/mL o più | 12 (46%) | 5 (63%) | 20 (80% degli uomini con dati) |
| Tempo mediano a quel livello | 12,4 mesi | 9,1 mesi | 9 mesi |
| Gravidanze tra le partner che cercavano una gravidanza | 6 su 7 (86%) | 3 su 10 (30%) | 5 su 26 (19%) |
Un’analisi combinata di quattro studi di fase III sullo stesso regime (Australia, Europa, Giappone, USA) ha incluso 100 uomini (Warne et al., Fertil Steril 2009). Dei 81 uomini che erano ancora azoospermici dopo che l’hCG aveva normalizzato il loro testosterone:
- 68 (84,0%) hanno iniziato a produrre spermatozoi;
- 56 (69,1%) hanno raggiunto 1,5 milioni/mL o più;
- testicoli più grandi al basale, un IMC più basso e una maturità sessuale più avanzata predicevano una risposta migliore.
Per la follitropina beta, uno studio in aperto ha randomizzato 30 uomini azoospermici (dopo 16 settimane di hCG) a due schemi posologici di Follistim per 48 settimane (scheda tecnica di Follistim AQ). Complessivamente, 13 su 30 (43%) hanno raggiunto almeno 1 milione/mL negli ultimi due esami del liquido seminale: 6 su 15 (40%) con 150 UI tre volte a settimana e 7 su 15 (47%) con 225 UI due volte a settimana. Il tempo mediano per raggiungere tale livello è stato di 165 giorni.
FSH più hCG rispetto alla sola hCG
Le metanalisi aggregano molti studi di piccole dimensioni e per lo più non controllati, ma concordano sul fatto che l’aggiunta di FSH favorisca la produzione di spermatozoi:
| Metanalisi | Studi / uomini | Risultati principali |
|---|---|---|
| Muir et al., Clin Endocrinol 2025 | 41 / 1.673 | Dopo una mediana di 18 mesi, sono comparsi spermatozoi nel 78%; oltre 1, 5, 10 e 20 milioni/mL nel 55%, 36%, 24% e 15%. L’associazione hCG/FSH ha superato la sola hCG a ogni soglia; testosterone e volume testicolare sono aumentati in egual misura con entrambi i regimi |
| Huijben et al., Andrology 2026 | 50 / 1.583 | Induzione di spermatozoi nel 74% (IC 95% 66–82%), media 11,8 mesi; gravidanza nel 52% (IC 95% 42–62%) delle coppie che cercavano il concepimento; la doppia terapia con gonadotropine è risultata più efficace della sola hCG |
Huijben e colleghi hanno valutato la maggior parte degli studi inclusi come di scarsa qualità metodologica. Muir e colleghi hanno inoltre riscontrato una minore produzione di spermatozoi negli uomini con ipogonadismo ipogonadotropo congenito rispetto agli uomini con ipopituitarismo (insufficienza ipofisaria più estesa). La pagina sull’hCG tratta questi esiti dal punto di vista dell’hCG.
FSH prima, negli uomini con testicoli prepuberi
In un piccolo studio randomizzato, 13 uomini con ipogonadismo ipogonadotropo congenito e testicoli molto piccoli (meno di 4 mL) hanno ricevuto il solo GnRH pulsatile per 24 mesi oppure prima 4 mesi di FSH ricombinante (Dwyer et al., JCEM 2013):
| Parametro (fase di pretrattamento con FSH) | Prima | Dopo 4 mesi di FSH |
|---|---|---|
| Inibina B (un marcatore delle cellule del Sertoli) | 29 ± 9 pg/mL | 107 ± 41 pg/mL |
| Volume testicolare | 1,1 ± 0,2 mL | 2,2 ± 0,3 mL |
Le biopsie hanno mostrato un maggior numero di cellule del Sertoli e di spermatogoni (cellule precursori degli spermatozoi). Tutti i 7 uomini trattati inizialmente con FSH hanno sviluppato spermatozoi, contro 4 su 6 con il solo GnRH. Lo studio era troppo piccolo per dimostrare una differenza.
Infertilità maschile idiopatica (off-label)
Negli uomini con scarsa qualità del liquido seminale e senza una causa ormonale, l’FSH viene utilizzato off-label (fuori indicazione). Le prove sono indicative ma di bassa qualità:
| Revisione | Disegno | Risultati principali |
|---|---|---|
| Attia et al., Cochrane 2013 | 6 RCT, 456 uomini; gonadotropine vs placebo o nessun trattamento | Gravidanza spontanea 16% vs 7% (OR di Peto 4,94, IC 95% 2,13–11,44; qualità moderata). Nati vivi 27% vs 0% in uno studio su 30 uomini (qualità molto bassa). Nessuna differenza quando sono state usate IUI o ICSI |
| Santi et al., Endocr Connect 2015 | 15 studi controllati, 614 trattati vs 661 controlli | OR per gravidanza spontanea ≈4,5 (IC 95% 2,17–9,33); OR per gravidanza dopo PMA 1,60 (IC 95% 1,08–2,37); concentrazione di spermatozoi +2,66 milioni/mL (IC 95% 0,47–4,84); alto rischio di bias |
| Santi et al., Eur J Endocrinol 2025 | Network metanalisi, 24 studi, 1.676 uomini | L’FSH 300 UI a giorni alterni ha aumentato la concentrazione di spermatozoi di 9,34 milioni/mL (IC 95% 5,14–13,53) vs placebo; il clomifene 25 mg a giorni alterni si è classificato più in alto (22,00 milioni/mL, IC 95% 14,75–29,25). Nessun trattamento ha migliorato la motilità progressiva |
Le linee guida AUA/ASRM sull’infertilità maschile affermano che i medici «possono prendere in considerazione» un analogo dell’FSH per l’infertilità idiopatica al fine di migliorare la concentrazione di spermatozoi, i tassi di gravidanza e di nati vivi (raccomandazione moderata; livello di evidenza di grado B) (linee guida AUA/ASRM; Schlegel et al., J Urol 2021). Questo impiego non figura nella scheda tecnica statunitense.
Dopo l’uso di testosterone o di steroidi anabolizzanti
Il testosterone e gli steroidi anabolizzanti bloccano la produzione ipofisaria di LH e FSH, il che può arrestare la produzione di spermatozoi. Le linee guida AUA/ASRM affermano che i medici non dovrebbero prescrivere testosterone agli uomini interessati alla fertilità attuale o futura, e nella trattazione dell’ipogonadismo ipogonadotropo descrivono l’impiego iniziale dell’hCG, seguito dall’FSH quando indicato una volta che il testosterone si è normalizzato (linee guida AUA/ASRM).
Non esistono studi controllati sull’FSH per il recupero dopo l’uso di testosterone o steroidi. La principale serie pubblicata è retrospettiva:
- 49 uomini con azoospermia o oligospermia grave (meno di 1 milione/mL) durante l’assunzione di testosterone hanno ricevuto hCG 3.000 unità a giorni alterni più clomifene, tamoxifene, anastrozolo o FSH ricombinante, a discrezione del medico (Wenker et al., J Sex Med 2015).
- 47 uomini (95,9%) hanno recuperato la presenza di spermatozoi o migliorato la conta, dopo una media di 4,6 mesi.
- Il recupero non differiva in base al farmaco aggiuntivo utilizzato, e non era presente un gruppo di confronto non trattato.
Una revisione del 2025 sull’azoospermia indotta da steroidi e testosterone elenca hCG e FSH tra le opzioni terapeutiche, ma sottolinea la «notevole mancanza» di studi controllati a lungo termine in questo contesto (Hashimi et al., Asian J Androl 2025). Le opzioni che agiscono a monte riattivando direttamente l’ipofisi, come clomifene, enclomifene e gonadorelina, funzionano con un meccanismo diverso.
Effetti collaterali e rischi
Negli uomini
Nei tre studi su Gonal-f condotti negli uomini (63 trattati, tutti anche in terapia con hCG), la scheda tecnica elenca queste reazioni avverse (scheda tecnica di Gonal-f):
| Reazione avversa | Uomini, n (%) |
|---|---|
| Acne | 17 (27%) |
| Dolore nel sito di iniezione | 7 (11%) |
| Affaticamento | 6 (10%) |
| Ginecomastia (aumento del tessuto mammario) | 4 (6%) |
| Seborrea | 3 (5%) |
| Riduzione della libido | 2 (3%) |
Un uomo ha avuto una ginecomastia abbastanza importante da richiedere la rimozione chirurgica del tessuto mammario. Nessun uomo ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali. Poiché ogni uomo assumeva anche hCG, che aumenta il testosterone e l’estradiolo, queste percentuali descrivono l’associazione piuttosto che il solo FSH. Nello studio su Follistim (30 uomini), cefalea, reazioni nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione e acne si sono verificati ciascuno in 2 uomini (6,7%), mentre ginecomastia, eruzione cutanea e cisti dermoide in 1 uomo ciascuno (scheda tecnica di Follistim AQ).
Reazioni allergiche
Dopo la commercializzazione sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa l’anafilassi. I sintomi comprendevano mancanza di fiato, gonfiore del viso, prurito e orticaria.
Nelle donne
La maggior parte delle avvertenze riportate nella scheda tecnica riguarda le donne sottoposte a stimolazione ovarica:
- Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS): una fuoriuscita improvvisa di liquidi dai vasi sanguigni nell’addome e nel torace, che può diventare grave; nello studio statunitense sull’induzione dell’ovulazione si è verificata nel 6,8% delle donne.
- Parti multipli: il 20% dei nati vivi dopo induzione dell’ovulazione e il 35,1% dopo PMA negli studi su Gonal-f.
- Coaguli di sangue e complicanze polmonari: con le gonadotropine sono stati segnalati tromboembolia, ictus e, raramente, decesso.
- Torsione ovarica, gravidanza ectopica e aborto spontaneo, quest’ultimo non dimostrato essere causato dal farmaco.
Chi non dovrebbe usarlo
La scheda tecnica di Gonal-f lo controindica nelle donne e negli uomini con:
- pregressa ipersensibilità all’FSH ricombinante o ai suoi eccipienti;
- alti livelli di FSH indicativi di insufficienza gonadica primaria (i testicoli o le ovaie stessi non funzionano più, perciò ulteriore FSH non può essere d’aiuto);
- patologie non controllate della tiroide, del surrene o dell’ipofisi;
- tumori dipendenti dagli ormoni sessuali dell’apparato riproduttivo e degli organi accessori;
- tumori dell’ipofisi o dell’ipotalamo.
Interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica sulla follitropina alfa (scheda tecnica di Gonal-f). Negli uomini, il farmaco destinato a essere associato è l’hCG.
Stato legale e uso al di fuori della medicina
Negli Stati Uniti, la follitropina alfa è un farmaco biologico soggetto a prescrizione. Non figura tra gli steroidi anabolizzanti elencati nella tabella III (Schedule III) della DEA (21 CFR 1308.13).
La Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA vieta i «peptidi stimolanti il testosterone nei maschi» alla voce S2.2.1, «inclusi, ma non limitati a» gonadotropina corionica, LH, GnRH e suoi analoghi, e kisspeptina. L’FSH non è nominato. I prodotti che contengono anche hCG o LH, come la hMG, rientrano tra le sostanze nominate.
Punti chiave
- FSH ricombinante, non uno stimolatore ormonale. La follitropina alfa (Gonal-f) è FSH umano prodotto in laboratorio. Agisce sulle cellule del Sertoli che sostengono la produzione di spermatozoi e non aumenta il testosterone.
- Autorizzato negli uomini solo insieme all’hCG. La scheda tecnica statunitense copre l’induzione della produzione di spermatozoi negli uomini con ipogonadismo ipogonadotropo, a 150–300 UI tre volte a settimana dopo 3–6 mesi di sola hCG.
- Funziona, ma lentamente. Negli studi registrativi, il 46–80% degli uomini ha raggiunto 1,5 milioni/mL o più, in genere dopo 9–12 mesi. Le metanalisi riscontrano che hCG più FSH produce più spermatozoi rispetto alla sola hCG.
- Prove più deboli in altri contesti. Per l’infertilità maschile idiopatica, piccoli studi suggeriscono tassi di gravidanza più alti e le linee guida AUA/ASRM lo consentono. Per il recupero dopo l’uso di testosterone o steroidi, esistono solo serie di casi non controllate.
- I rischi principali differiscono in base al sesso. Negli uomini, acne, dolore nel sito di iniezione e ginecomastia sono state le reazioni più comuni con FSH più hCG. Nelle donne, nella scheda tecnica predominano l’OHSS e le gravidanze multiple.
Fonti
- EMD Serono. Gonal-f (follitropin alfa) for injection, prescribing information. DailyMed.
- EMD Serono. Gonal-f RFF Redi-ject (follitropin alfa) injection, prescribing information. DailyMed.
- Organon. Follistim AQ Cartridge (follitropin beta) injection, prescribing information. DailyMed.
- European Medicines Agency. GONAL-f: EPAR. EMA.
- European Medicines Agency. Ovaleap: EPAR. EMA.
- European Medicines Agency. Bemfola: EPAR. EMA.
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- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.