Péptidos y hormona del crecimiento

GHRP-2

Actualizado el · 33 fuentes · Política editorial

El GHRP-2 (péptido liberador de hormona del crecimiento-2, por sus siglas en inglés), también llamado pralmorelina o KP-102, es un pequeño péptido sintético que hace que la hipófisis libere una ráfaga de hormona del crecimiento (GH). Actúa activando el receptor de grelina, la misma diana que la grelina, la «hormona del hambre». Cyril Bowers y sus colegas de la Universidad de Tulane lo desarrollaron dentro de la serie GHRP que comenzó con el GHRP-6.

El dato más importante: el GHRP-2 está aprobado en un solo contexto. Japón aprobó la pralmorelina en 2004 como prueba diagnóstica intravenosa de dosis única para la deficiencia de hormona del crecimiento. No está aprobado como tratamiento en ningún lugar y en EE. UU. no es un medicamento aprobado en absoluto. Los ensayos en niños de talla baja no demostraron que la administración repetida mejore el crecimiento, y la FDA (agencia estadounidense del medicamento) clasifica las formas inyectable y nasal como un riesgo de seguridad significativo en la preparación magistral (compounding). Fuera de la medicina se vende en internet como «péptido de investigación», y la Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA) lo prohíbe en todo momento.

Esta página resume lo que informan los estudios clínicos y los organismos reguladores. Es solo para fines educativos y no constituye consejo médico.

Propiedad Detalle
Clase de fármaco Hexapéptido sintético secretagogo de hormona del crecimiento; agonista del receptor de grelina (GHSR)
Otros nombres Pralmorelina, KP-102, GPA-748; diclorhidrato de pralmorelina (sal)
Aprobación Japón, octubre de 2004, como agente diagnóstico (Kaken Pharmaceutical); no aprobado en EE. UU. ni en la UE
Vías estudiadas Intravenosa, subcutánea, intranasal, oral
Dosis usadas en estudios 100 µg IV una vez (estudio de validación de la prueba diagnóstica en adultos); 1 µg/kg IV en niños; 1 µg/kg/h en infusión subcutánea en adultos
Vida media ≈0,55 h (≈33 min) tras una dosis IV de 1 µg/kg en 10 niños; no se encontró ningún valor publicado en adultos
Efecto principal Pulso de GH grande y breve; también eleva ACTH/cortisol y el apetito
Situación ante la FDA No aprobado; categoría 2 (riesgos de seguridad significativos) para preparación magistral, vías inyectable y nasal, desde el 29 de septiembre de 2023
Sustancia controlada en EE. UU. No figura en la lista de sustancias controladas de la DEA
Situación ante la AMA/WADA Prohibido en todo momento (S2.2.4, mencionado expresamente como «GHRP-2 (pralmorelin)»)

Qué es

El GHRP-2 es una amida peptídica de seis aminoácidos. Contiene varios D-aminoácidos (formas especulares que resisten la degradación por enzimas) y un aminoácido no natural, una D-alanina sustituida con naftilo. La base libre tiene la fórmula C₄₅H₅₅N₉O₆ y una masa molecular de 818,0 g/mol (PubChem CID 6918245). El producto japonés aprobado es la sal diclorhidrato (KEGG DRUG D02040).

Los primeros péptidos liberadores de GH no naturales se descubrieron en 1976. El GHRP-6, el GHRP-1 y el GHRP-2 fueron los tres primeros probados en humanos, y cada uno fue más eficaz que el anterior (Bowers, J Pediatr Endocrinol 1993). El receptor sobre el que actúan estos péptidos se clonó en 1996 (Howard et al., Science 1996), y su ligando natural, la grelina, se identificó en 1999 (Kojima et al., Nature 1999). Es decir, el GHRP-2 llevaba años en estudios clínicos antes de que nadie supiera qué hormona natural estaba imitando (Bowers, Methods Enzymol 2012).

Kaken Pharmaceutical adquirió los derechos mundiales y concedió una sublicencia a Wyeth para Norteamérica. El programa de fase II de Wyeth en EE. UU. para la deficiencia de GH parece haberse suspendido (Drugs R D 2004).

Cómo eleva la hormona del crecimiento

El GHRP-2 estimula la liberación de GH en dos niveles (Doi et al., Arzneimittelforschung 2004; Bowers, Methods Enzymol 2012):

  • Hipófisis. Actúa directamente sobre las células productoras de GH. En cultivos de células hipofisarias de rata liberó GH por sí solo.
  • Hipotálamo. Su efecto completo necesita la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) del propio organismo. En ratas sin hipófisis no tuvo efecto, y en ratas con la región productora de GHRH dañada su efecto se redujo.

En ratas y perros conscientes, el GHRP-2 se vio menos afectado por la somatostatina (la hormona que frena la liberación de GH) que la GHRH inyectada. Administrado junto con GHRH, libera mucha más GH que cualquiera de los dos por separado. Esta sinergia se demostró en niños de talla baja y en adultos mayores (Pihoker et al., JCEM 1995; Bowers et al., JCEM 2004).

El GHRP-2 no es totalmente selectivo para la GH. En ratas elevó la ACTH y la corticosterona, pero no la prolactina (Doi et al., Arzneimittelforschung 2004). En humanos elevó el cortisol a dosis más altas y aumentó el hambre (véase más abajo). La selectividad es la principal diferencia entre los compuestos relacionados. En cerdos, el GHRP-2 y el GHRP-6 elevaron la ACTH y el cortisol, mientras que la ipamorelina no lo hizo, ni siquiera a dosis muy altas. El GHRP-2 fue el más potente de los tres en ese modelo (Raun et al., Eur J Endocrinol 1998). La hexarelina es otro hexapéptido de la misma familia, y el ibutamoren (MK-677) es un fármaco oral no peptídico que actúa sobre el mismo receptor.

Farmacocinética

El único estudio farmacocinético detallado en humanos administró a 10 niños prepúberes una dosis IV única de 1 µg/kg (Pihoker et al., JCEM 1998):

Parámetro Valor (media ± DE)
Vida media de eliminación 0,55 ± 0,14 h (≈33 min)
GHRP-2 plasmático máximo 7,4 ± 3,8 ng/mL
Aclaramiento 0,66 ± 0,32 L/h por kg
Volumen de distribución 0,32 ± 0,14 L/kg
GH máxima 50,7 ± 17,2 ng/mL, a las ≈0,42 h (25 min)
Vida media de eliminación de la GH 0,37 ± 0,15 h

Otras vías:

Como cada dosis produce un pulso breve de GH, el efecto no dura mucho. En niños con deficiencia de GH, las inyecciones elevaron la GH al principio de la noche, pero tuvieron poco efecto más tarde (Mericq et al., JCEM 1998).

La respuesta también puede disminuir con la administración repetida. En 9 hombres jóvenes sanos que recibieron 100 µg por vía subcutánea cada día, la GH máxima bajó de 83 µg/L el día 1 a 51 µg/L el día 5, y el IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1, la principal hormona a través de la cual actúa la GH) no aumentó (Nijland et al., Eur J Endocrinol 1998).

Uso médico aprobado: una prueba diagnóstica en Japón

Japón aprobó el diclorhidrato de pralmorelina el 22 de octubre de 2004 como agente diagnóstico de la función endocrina (KEGG DRUG D02040). Se usa clínicamente en Japón para diagnosticar la deficiencia de GH (Haruta et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015). La prueba es una alternativa a la prueba de tolerancia a la insulina, la prueba estándar de primera línea, que está contraindicada en algunos pacientes por sus eventos adversos graves (Chihara et al., Eur J Endocrinol 2007).

El estudio de validación incluyó a 77 adultos sanos y 58 pacientes con deficiencia grave de GH, confirmada mediante una prueba de tolerancia a la insulina. Cada uno recibió una dosis IV única de 100 µg tras un ayuno nocturno (Chihara et al., Eur J Endocrinol 2007):

Resultado Adultos sanos Pacientes con deficiencia de GH
GH máxima tras GHRP-2 (media ± DE) 84,6 ± 60,9 µg/L 1,36 ± 2,60 µg/L
Momento del pico En los primeros 60 min en todos los sujetos En los primeros 60 min en todos los sujetos
Punto de corte diagnóstico GH máxima de 15 µg/L (9 µg/L con el estándar 98/574 de la OMS) Igual

Las respuestas fueron algo menores en los sujetos de más edad y más peso, pero esto no cambió el diagnóstico, y las pruebas repetidas dieron resultados similares. En una comparación posterior en 71 adultos con tumores hipofisarios, la prueba con GHRP-2 tuvo una sensibilidad del 81,3 % y una especificidad del 94,5 % frente a la prueba de tolerancia a la insulina para la deficiencia grave de GH (Kinoshita et al., Endocr J 2013). Como el GHRP-2 también estimula la ACTH, médicos japoneses han propuesto medir la ACTH y el cortisol durante la prueba para detectar una insuficiencia suprarrenal secundaria (Suzuki et al., J Endocr Soc 2022).

Qué muestra la investigación

Fuera de la prueba diagnóstica, el GHRP-2 se estudió como posible tratamiento en ensayos pequeños, sobre todo en las décadas de 1990 y 2000. Ningún estudio lo ha evaluado para ganancia muscular, fuerza o rendimiento deportivo en adultos sanos.

Niños de talla baja y deficiencia de GH

Los primeros estudios abiertos parecían prometedores, pero el único ensayo grande controlado con placebo fue negativo:

Estudio Diseño Dosis Resultado
Pihoker et al., J Endocrinol 1997 15 niños con talla baja, abierto, 6–24 meses Intranasal 5–15 µg/kg dos o tres veces al día La velocidad de crecimiento subió de 3,7 a 6,1 cm/año a los 6 meses; el IGF-1 y la IGFBP-3 no cambiaron
Mericq et al., JCEM 1998 6 niños con deficiencia de GH, abierto, 8 meses Subcutánea 0,3; 1,0; luego 3,0 µg/kg/día Aumento dependiente de la dosis de la GH nocturna; el IGF-1 y la IGFBP-3 no aumentaron; crecimiento más rápido que antes del tratamiento
Mericq et al., J Pediatr Endocrinol Metab 2003 10 niños con deficiencia de GH, abierto, 12 meses Oral 900 µg/kg dos veces al día 7 de 10 refirieron más apetito en los primeros 6 meses; sin cambio significativo en la puntuación de IMC
Tanaka et al., Clin Pediatr Endocrinol 2014 126 niños con deficiencia de GH, doble ciego, controlado con placebo, 48 semanas Intranasal 50–200 µg dos veces al día (dos dosis según el peso corporal) Sin diferencia en el crecimiento: la puntuación DE de la talla cambió +0,07 (placebo), +0,03 (dosis baja), +0,02 (dosis alta); sin cambio en el IGF-1

Los autores del ensayo controlado concluyeron que los breves pulsos de GH producidos por el GHRP-2 eran demasiado pequeños para impulsar el crecimiento. Esta es la prueba de eficacia más rigurosa de la administración repetida de GHRP-2 en humanos.

Adultos mayores

En 17 hombres y mujeres mayores sanos, una infusión subcutánea continua de 1 µg/kg/h durante 30 días multiplicó la secreción de GH por más de 3 el día 1 y por más de 1,8 los días 14 y 30. El IGF-1 subió hasta una meseta estable, y la IGFBP-3 y la IGFBP-5 también aumentaron. Las pruebas de seguridad se mantuvieron normales (Bowers et al., JCEM 2004). El estudio midió solo hormonas, no la composición corporal, la fuerza ni la función. Además, una infusión continua con bomba es muy distinta de las inyecciones una o dos veces al día usadas en otros estudios, cuyo efecto se atenuó en pocos días (Nijland et al., Eur J Endocrinol 1998).

Enfermedad crítica prolongada

Un grupo belga estudió infusiones de GHRP-2 en pacientes de cuidados intensivos, cuya liberación de GH, hormonas tiroideas y hormonas reproductivas está suprimida durante una enfermedad prolongada:

  • GH e IGF-1. Una infusión nocturna de GHRP-2 (1 µg/kg/h) multiplicó la GH media por 4 a 6 y aumentó el IGF-1 un 61 % en 24 horas, sin modificar el cortisol (Van den Berghe et al., JCEM 1997).
  • Con TRH. En 14 pacientes, 5 días de GHRP-2 más hormona liberadora de tirotropina (TRH) elevaron la osteocalcina (un marcador de formación ósea) un 19 % frente a un −6 % con placebo y redujeron los marcadores de degradación de proteínas (Van den Berghe et al., JCEM 1999).
  • GHRP-2 solo frente a combinaciones. En 33 hombres aleatorizados a placebo, GHRP-2, GHRP-2 más TRH o GHRP-2 más TRH más GnRH durante 5 días, el GHRP-2 solo normalizó el IGF-1, pero no redujo la degradación de proteínas ni elevó la osteocalcina. Solo las combinaciones lo hicieron. El día 5, el GHRP-2 solo y el GHRP-2 más TRH elevaron el lactato en sangre y el recuento de glóbulos blancos (Van den Berghe et al., Clin Endocrinol 2002).

Fueron estudios breves y pequeños sobre marcadores hormonales, no sobre la supervivencia ni la recuperación.

Apetito e ingesta de alimentos

Al igual que la grelina, el GHRP-2 da hambre. En 7 hombres delgados y sanos, una infusión subcutánea de 270 minutos de 1 µg/kg/h aumentó un 35,9 % la cantidad de comida ingerida en un bufé en comparación con solución salina, y todos los sujetos comieron más (Laferrère et al., JCEM 2005). Un estudio de seguimiento aleatorizado y doble ciego en 19 adultos delgados y con obesidad encontró un efecto dependiente de la dosis: +10,2 % con 0,1 µg/kg/h y +33,5 % con 1 µg/kg/h. La obesidad no atenuó la respuesta (Laferrère et al., Obesity 2006).

Un único caso clínico describió a una mujer con anorexia nerviosa grave de larga evolución que ganó 6,7 kg (de 21,1 a 27,8 kg) durante 14 meses de GHRP-2 intranasal antes de las comidas (Haruta et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015). Un solo caso no controlado no puede demostrar que el fármaco causara el aumento.

Sobre «un péptido suave que solo aumenta la GH». El GHRP-2 suele presentarse como una forma limpia de elevar la hormona del crecimiento para el músculo y la recuperación. Los datos en humanos no lo respaldan. Nunca se ha probado en resultados de músculo o rendimiento en adultos sanos. Las inyecciones diarias perdieron parte de su efecto en 5 días y no elevaron el IGF-1. En el único ensayo grande y controlado de uso repetido, no mejoró el crecimiento en niños con deficiencia de GH. Y no es selectivo: también eleva el cortisol y el apetito.

Efectos secundarios y riesgos

Los estudios publicados del GHRP-2 en humanos fueron pequeños y breves, por lo que los datos de seguridad son limitados. La mayoría informó que se toleraba bien. La seguridad a largo plazo en adultos no se ha estudiado.

Efectos hormonales más allá de la GH

Eventos adversos en los ensayos

En el ensayo controlado de 48 semanas en 126 niños, se notificaron eventos adversos en el 60,3 % de los sujetos, sobre todo infecciones no relacionadas, como resfriados y otitis. Los eventos considerados posible o probablemente relacionados con el GHRP-2 fueron ruidos intestinales (borborigmos) en 3 niños, y sangrado nasal, presión arterial baja y eosinófilos elevados (un tipo de glóbulo blanco) en un niño (Tanaka et al., Clin Pediatr Endocrinol 2014; texto completo en PMC). Los estudios de infusión sobre ingesta de alimentos en adultos no notificaron efectos secundarios (Laferrère et al., JCEM 2005; Laferrère et al., Obesity 2006).

Preocupaciones de seguridad de la FDA

La FDA incluyó el GHRP-2 para uso inyectable y nasal en la categoría 2 de su lista de principios activos a granel para centros de subcontratación (outsourcing facilities) el 29 de septiembre de 2023 (lista de categoría 2 de la FDA). Los motivos expuestos por la FDA:

  • riesgo de reacciones inmunitarias (inmunogenicidad) por agregación del péptido e impurezas;
  • mayor dificultad para caracterizar el péptido porque contiene un aminoácido no natural;
  • notificaciones de eventos adversos graves en personas que recibieron GHRP-2, incluidos una mayor necesidad de insulina para controlar la glucemia, muertes de sujetos de estudio en estado crítico, infecciones y pancreatitis. La FDA señala que no se ha establecido la causalidad.

Exposición prolongada a GH e IGF-1

No encontramos datos a largo plazo en humanos sobre el riesgo de cáncer, la glucemia o los efectos cardíacos del uso repetido de GHRP-2. Como su finalidad es elevar la GH y el IGF-1, los riesgos conocidos de una GH elevada son plausibles, pero no se han medido para el GHRP-2 en sí. Consulta hormona del crecimiento e ibutamoren para ver lo que encontraron los ensayos más largos de estimulación del eje de la GH.

  • EE. UU. El GHRP-2 no es un medicamento aprobado por la FDA y está en la categoría 2 de la FDA para la preparación magistral en centros de subcontratación (vías inyectable y nasal) (lista de categoría 2 de la FDA). No figura en la lista de sustancias controladas de la DEA (DEA).
  • Japón. Aprobado solo como agente diagnóstico desde 2004 (KEGG DRUG D02040).
  • Deporte. La AMA/WADA incluye «GHRP-2 (pralmorelin)» entre los péptidos liberadores de GH de la sección S2.2.4. Está prohibido dentro y fuera de competición (Lista de Prohibiciones 2026 de la AMA/WADA). Los laboratorios antidopaje detectan el GHRP-2 y sus metabolitos en la orina (Okano et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2010). Un estudio encontró que el GHRP-2 puede enmascarar en parte el análisis de sangre para la GH recombinante inyectada, porque también eleva las formas de GH propias del organismo (Okano et al., Drug Test Anal 2010).

Puntos clave

  • Un hexapéptido que imita a la grelina. El GHRP-2 activa el receptor de grelina para desencadenar un pulso de GH breve y grande. Funciona mejor cuando está presente la GHRH del propio organismo y actúa en sinergia con la GHRH.
  • Aprobado solo como prueba diagnóstica. Japón lo aprobó en 2004 como agente diagnóstico; la prueba validada usa una dosis IV única de 100 µg para diagnosticar la deficiencia de GH. No está aprobado como tratamiento en ningún lugar ni aprobado en absoluto en EE. UU.
  • De acción breve, con respuestas que se atenúan. Su vida media fue de ≈33 minutos en niños. Las inyecciones diarias en hombres jóvenes perdieron parte de su efecto en 5 días y no elevaron el IGF-1.
  • El uso repetido no mejoró el crecimiento. En un ensayo controlado con placebo en 126 niños, 48 semanas de GHRP-2 intranasal no tuvieron efecto sobre la talla ni el IGF-1. No existen ensayos sobre músculo o rendimiento en adultos sanos.
  • No es selectivo para la GH. Eleva el cortisol, la ACTH y el apetito. La FDA clasifica el GHRP-2 inyectable y nasal como un riesgo de seguridad significativo en la preparación magistral, y la AMA/WADA lo prohíbe en todo momento.

Fuentes

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