Peptidi e ormone della crescita

GHRP-2

Aggiornato il · 33 fonti

Il GHRP-2 (peptide di rilascio dell’ormone della crescita-2), chiamato anche pralmorelina o KP-102, è un piccolo peptide sintetico che induce l’ipofisi a rilasciare un picco di ormone della crescita (GH). Agisce attivando il recettore della grelina, lo stesso bersaglio dell’«ormone della fame», la grelina. Cyril Bowers e colleghi della Tulane University lo hanno sviluppato all’interno della serie dei GHRP iniziata con il GHRP-6.

Il dato più importante: il GHRP-2 è approvato in un unico contesto. Il Giappone ha approvato la pralmorelina nel 2004 come test diagnostico endovenoso in singola somministrazione per il deficit di ormone della crescita. Non è approvato come trattamento terapeutico in alcun paese e negli Stati Uniti non è affatto un farmaco approvato. Gli studi clinici su bambini di bassa statura non hanno dimostrato che la somministrazione ripetuta migliori la crescita, e l’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) inserisce le forme iniettabile e nasale tra le sostanze con rischi significativi per la sicurezza nella preparazione galenica (compounding). Al di fuori della medicina viene venduto online come «peptide da ricerca», e l’Agenzia mondiale antidoping (WADA) lo vieta in ogni momento.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi clinici e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe farmacologica Secretagogo esapeptidico sintetico dell’ormone della crescita; agonista del recettore della grelina (GHSR)
Altri nomi Pralmorelina, KP-102, GPA-748; pralmorelina dicloridrato (sale)
Approvazione Giappone, ottobre 2004, come agente diagnostico (Kaken Pharmaceutical); non approvato negli USA o nell’UE
Vie studiate Endovenosa, sottocutanea, intranasale, orale
Dosi utilizzate negli studi 100 µg EV una sola volta (studio di validazione del test diagnostico nell’adulto); 1 µg/kg EV nei bambini; infusione sottocutanea di 1 µg/kg/h negli adulti
Emivita ≈0,55 h (≈33 min) dopo una dose EV di 1 µg/kg in 10 bambini; nessun valore pubblicato trovato per gli adulti
Effetto principale Ampio e breve impulso di GH; aumenta anche ACTH/cortisolo e appetito
Stato FDA Non approvato; Categoria 2 (rischi significativi per la sicurezza) per la preparazione galenica (compounding), vie iniettabile e nasale, dal 29 settembre 2023
Sostanza controllata USA Non presente nell’elenco delle sostanze controllate della DEA (l’agenzia antidroga statunitense)
Stato WADA Proibito in ogni momento (S2.2.4, indicato come «GHRP-2 (pralmorelin)»)

Che cos’è

Il GHRP-2 è un’ammide peptidica composta da sei amminoacidi. Contiene diversi D-amminoacidi (forme speculari che resistono alla degradazione da parte degli enzimi) e un amminoacido non naturale, una D-alanina sostituita con un gruppo naftilico. La base libera ha formula C₄₅H₅₅N₉O₆ e peso molecolare di 818,0 g/mol (PubChem CID 6918245). Il prodotto approvato in Giappone è il sale dicloridrato (KEGG DRUG D02040).

I primi peptidi non naturali di rilascio del GH furono scoperti nel 1976. GHRP-6, GHRP-1 e GHRP-2 furono i primi tre testati nell’uomo, e ciascuno risultò più efficace del precedente (Bowers, J Pediatr Endocrinol 1993). Il recettore su cui agiscono questi peptidi è stato clonato nel 1996 (Howard et al., Science 1996) e il suo ligando naturale, la grelina, è stato identificato nel 1999 (Kojima et al., Nature 1999). Il GHRP-2 è stato quindi oggetto di studi clinici anni prima che si sapesse quale ormone naturale stesse imitando (Bowers, Methods Enzymol 2012).

Kaken Pharmaceutical ne ha acquisito i diritti mondiali, concedendoli in sublicenza a Wyeth per il Nord America. Il programma statunitense di fase II di Wyeth nel deficit di GH risulta essere stato interrotto (Drugs R D 2004).

Come aumenta l’ormone della crescita

Il GHRP-2 stimola il rilascio di GH a due livelli (Doi et al., Arzneimittelforschung 2004; Bowers, Methods Enzymol 2012):

  • Ipofisi. Agisce direttamente sulle cellule che producono GH. In cellule ipofisarie di ratto in coltura ha indotto il rilascio di GH da solo.
  • Ipotalamo. Il suo effetto completo richiede l’ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH) endogeno. Nei ratti privati dell’ipofisi non ha avuto alcun effetto, e nei ratti con lesioni alla regione che produce il GHRH il suo effetto è risultato ridotto.

Nei ratti e nei cani coscienti, il GHRP-2 è risultato meno influenzato dalla somatostatina (l’ormone che blocca il rilascio di GH) rispetto al GHRH iniettato. Somministrato insieme al GHRH, rilascia molto più GH rispetto a ciascuno dei due da solo. Questa sinergia è stata dimostrata in bambini di bassa statura e in adulti anziani (Pihoker et al., JCEM 1995; Bowers et al., JCEM 2004).

Il GHRP-2 non è completamente selettivo per il GH. Nei ratti ha aumentato l’ACTH e il corticosterone ma non la prolattina (Doi et al., Arzneimittelforschung 2004). Nell’uomo ha aumentato il cortisolo a dosi più elevate e ha accresciuto il senso di fame (vedi sotto). La selettività è l’aspetto principale per cui i composti correlati differiscono tra loro. Nei maiali, il GHRP-2 e il GHRP-6 hanno aumentato l’ACTH e il cortisolo, mentre l’ipamorelina non lo ha fatto, nemmeno a dosi molto elevate. Il GHRP-2 è risultato il più potente dei tre in quel modello (Raun et al., Eur J Endocrinol 1998). L’esarelina è un altro esapeptide della stessa famiglia, mentre l’ibutamoren (MK-677) è un farmaco orale non peptidico che agisce sullo stesso recettore.

Farmacocinetica

L’unico studio farmacocinetico dettagliato sull’uomo ha somministrato a 10 bambini in età prepuberale una singola dose EV di 1 µg/kg (Pihoker et al., JCEM 1998):

Parametro Valore (media ± DS)
Emivita di eliminazione 0,55 ± 0,14 h (≈33 min)
Picco plasmatico di GHRP-2 7,4 ± 3,8 ng/mL
Clearance 0,66 ± 0,32 L/h per kg
Volume di distribuzione 0,32 ± 0,14 L/kg
Picco di GH 50,7 ± 17,2 ng/mL, a ≈0,42 h (25 min)
Emivita di eliminazione del GH 0,37 ± 0,15 h

Altre vie di somministrazione:

Poiché ogni dose produce un breve impulso di GH, l’effetto non dura a lungo. Nei bambini con deficit di GH, le iniezioni hanno aumentato il GH nelle prime ore della notte ma hanno avuto scarso effetto più tardi (Mericq et al., JCEM 1998).

La risposta può anche attenuarsi con la somministrazione ripetuta. In 9 giovani uomini sani trattati con 100 µg per via sottocutanea ogni giorno, il picco di GH è sceso da 83 µg/L al giorno 1 a 51 µg/L al giorno 5, e l’IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile 1, il principale ormone attraverso cui agisce il GH) non è aumentato (Nijland et al., Eur J Endocrinol 1998).

Uso medico approvato: un test diagnostico in Giappone

Il Giappone ha approvato la pralmorelina dicloridrato il 22 ottobre 2004 come agente diagnostico per la funzione endocrina (KEGG DRUG D02040). Viene utilizzata clinicamente in Giappone per diagnosticare il deficit di GH (Haruta et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015). Il test rappresenta un’alternativa al test di tolleranza insulinica, l’esame standard di prima linea, che è controindicato in alcuni pazienti a causa di gravi eventi avversi (Chihara et al., Eur J Endocrinol 2007).

Lo studio di validazione ha arruolato 77 adulti sani e 58 pazienti con grave deficit di GH, confermato da un test di tolleranza insulinica. Ciascuno ha ricevuto una singola dose EV da 100 µg dopo il digiuno notturno (Chihara et al., Eur J Endocrinol 2007):

Risultato Adulti sani Pazienti con deficit di GH
Picco di GH dopo GHRP-2 (media ± DS) 84,6 ± 60,9 µg/L 1,36 ± 2,60 µg/L
Tempistica del picco Entro 60 min in tutti i soggetti Entro 60 min in tutti i soggetti
Soglia diagnostica (cut-off) Picco di GH di 15 µg/L (9 µg/L con lo standard OMS 98/574) Stessa soglia

Le risposte sono risultate leggermente inferiori nei soggetti più anziani e più pesanti, ma ciò non ha modificato la diagnosi, e la ripetizione del test ha fornito risultati simili. In un successivo confronto su 71 adulti con tumori ipofisari, il test con GHRP-2 ha mostrato una sensibilità dell’81,3% e una specificità del 94,5% rispetto al test di tolleranza insulinica per il deficit grave di GH (Kinoshita et al., Endocr J 2013). Poiché il GHRP-2 stimola anche l’ACTH, i clinici giapponesi hanno proposto di misurare ACTH e cortisolo durante il test per effettuare lo screening dell’insufficienza surrenalica secondaria (Suzuki et al., J Endocr Soc 2022).

Cosa mostra la ricerca

Al di fuori del test diagnostico, il GHRP-2 è stato studiato come possibile trattamento in piccoli studi clinici, per lo più negli anni 1990 e 2000. Nessuno studio lo ha testato per l’aumento della massa muscolare, della forza o delle prestazioni atletiche in adulti sani.

Bambini di bassa statura e deficit di GH

I primi studi in aperto apparivano promettenti, ma l’unico ampio studio controllato con placebo ha dato esito negativo:

Studio Disegno Dose Risultato
Pihoker et al., J Endocrinol 1997 15 bambini di bassa statura, in aperto, 6–24 mesi Intranasale 5–15 µg/kg da due a tre volte al giorno La velocità di crescita staturale è salita da 3,7 a 6,1 cm/anno a 6 mesi; IGF-1 e IGFBP-3 non sono cambiati
Mericq et al., JCEM 1998 6 bambini con deficit di GH, in aperto, 8 mesi Sottocutanea 0,3; 1,0, poi 3,0 µg/kg/giorno Aumento dose-dipendente del GH notturno; IGF-1 e IGFBP-3 non sono aumentati; crescita più rapida rispetto a prima del trattamento
Mericq et al., J Pediatr Endocrinol Metab 2003 10 bambini con deficit di GH, in aperto, 12 mesi Orale 900 µg/kg due volte al giorno 7 su 10 hanno riferito maggiore appetito nei primi 6 mesi; nessuna variazione significativa nel punteggio del BMI
Tanaka et al., Clin Pediatr Endocrinol 2014 126 bambini con deficit di GH, in doppio cieco, controllato con placebo, 48 settimane Intranasale 50–200 µg due volte al giorno (due dosi in base al peso corporeo) Nessuna differenza nella crescita: il punteggio di DS dell’altezza è variato di +0,07 (placebo), +0,03 (dose bassa), +0,02 (dose alta); nessuna variazione dell’IGF-1

Gli autori dello studio controllato hanno concluso che i brevi impulsi di GH indotti dal GHRP-2 erano troppo ridotti per stimolare la crescita. Questa è la verifica di efficacia più rigorosa della somministrazione ripetuta di GHRP-2 nell’uomo.

Adulti anziani

In 17 uomini e donne anziani sani, un’infusione sottocutanea continua di 1 µg/kg/h per 30 giorni ha aumentato la secrezione di GH di oltre 3 volte al giorno 1 e di oltre 1,8 volte ai giorni 14 e 30. L’IGF-1 è salito fino a un plateau stabile e sono aumentati anche IGFBP-3 e IGFBP-5. Gli esami di screening di sicurezza sono rimasti normali (Bowers et al., JCEM 2004). Lo studio ha misurato solo gli ormoni, non la composizione corporea, la forza o la funzionalità. Un’infusione continua tramite pompa è inoltre molto diversa dalle iniezioni una o due volte al giorno utilizzate in altri studi, il cui effetto si attenuava nel giro di pochi giorni (Nijland et al., Eur J Endocrinol 1998).

Malattia critica prolungata

Un gruppo belga ha studiato le infusioni di GHRP-2 in pazienti in terapia intensiva, nei quali il rilascio di GH, ormoni tiroidei e ormoni riproduttivi risulta soppresso durante una malattia prolungata:

  • GH e IGF-1. L’infusione notturna di GHRP-2 (1 µg/kg/h) ha aumentato il GH medio di 4–6 volte e l’IGF-1 del 61% entro 24 ore, senza modificare il cortisolo (Van den Berghe et al., JCEM 1997).
  • Con TRH. In 14 pazienti, 5 giorni di GHRP-2 più ormone di rilascio della tireotropina (TRH) hanno aumentato l’osteocalcina (un marcatore di formazione ossea) del 19% contro −6% con placebo e hanno ridotto i marcatori di degradazione proteica (Van den Berghe et al., JCEM 1999).
  • GHRP-2 da solo vs combinazioni. In 33 uomini randomizzati a placebo, GHRP-2, GHRP-2 più TRH, oppure GHRP-2 più TRH più GnRH per 5 giorni, il solo GHRP-2 ha normalizzato l’IGF-1 ma non ha ridotto la degradazione proteica né aumentato l’osteocalcina. Solo le combinazioni lo hanno fatto. Al giorno 5, il GHRP-2 da solo e il GHRP-2 più TRH hanno fatto aumentare il lattato ematico e la conta dei globuli bianchi (Van den Berghe et al., Clin Endocrinol 2002).

Si è trattato di studi brevi e di piccole dimensioni sui marcatori ormonali, non sulla sopravvivenza o sul recupero clinico.

Appetito e assunzione di cibo

Come la grelina, il GHRP-2 stimola la fame. In 7 uomini sani e magri, un’infusione sottocutanea di 270 minuti a 1 µg/kg/h ha aumentato del 35,9% il cibo consumato durante un pasto a buffet rispetto alla soluzione fisiologica, e tutti i soggetti hanno mangiato di più (Laferrère et al., JCEM 2005). Uno studio successivo randomizzato e in doppio cieco su 19 adulti magri e obesi ha rilevato un effetto correlato alla dose: +10,2% a 0,1 µg/kg/h e +33,5% a 1 µg/kg/h. L’obesità non ha attenuato la risposta (Laferrère et al., Obesity 2006).

Una singola segnalazione di caso (case report) ha descritto una donna con grave anoressia nervosa di lunga data che ha guadagnato 6,7 kg (da 21,1 a 27,8 kg) nell’arco di 14 mesi di GHRP-2 intranasale prima dei pasti (Haruta et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015). Un singolo caso non controllato non può dimostrare che sia stato il farmaco a causare l’aumento di peso.

Sull’idea di «un peptide leggero che si limita ad aumentare il GH». Il GHRP-2 viene spesso presentato come un modo pulito per alzare l’ormone della crescita a fini muscolari e di recupero. I dati sull’uomo non supportano questa tesi. Non è mai stato testato per esiti muscolari o di prestazione fisica in adulti sani. Le iniezioni giornaliere hanno perso parte del loro effetto entro 5 giorni e non hanno aumentato l’IGF-1. Nell’unico ampio studio controllato sull’uso ripetuto, non ha migliorato la crescita nei bambini con deficit di GH. E non è selettivo: aumenta anche il cortisolo e l’appetito.

Effetti collaterali e rischi

Gli studi sull’uomo pubblicati sul GHRP-2 erano piccoli e di breve durata, pertanto i dati sulla sicurezza sono limitati. La maggior parte lo ha descritto come ben tollerato. La sicurezza a lungo termine negli adulti non è stata studiata.

Effetti ormonali oltre al GH

Eventi avversi negli studi clinici

Nello studio controllato di 48 settimane su 126 bambini, sono stati segnalati eventi avversi nel 60,3% dei soggetti, per lo più infezioni non correlate come raffreddori e otiti. Gli eventi giudicati possibilmente o probabilmente correlati al GHRP-2 sono stati rumori intestinali (borborigmi) in 3 bambini, ed epistassi, bassa pressione arteriosa e aumento degli eosinofili (un tipo di globuli bianchi) in un bambino (Tanaka et al., Clin Pediatr Endocrinol 2014; testo completo PMC). Gli studi sull’infusione negli adulti per valutare l’assunzione di cibo non hanno riportato effetti collaterali (Laferrère et al., JCEM 2005; Laferrère et al., Obesity 2006).

Preoccupazioni dell’FDA sulla sicurezza

Il 29 settembre 2023 l’FDA ha inserito il GHRP-2 per uso iniettabile e nasale nella Categoria 2 del suo elenco delle sostanze sfuse (bulk drug substances) per le strutture di esternalizzazione (outsourcing facility) (elenco Categoria 2 dell’FDA). Le motivazioni indicate dall’FDA:

  • rischio di reazioni immunitarie (immunogenicità) dovute all’aggregazione del peptide e alle impurezze;
  • maggiore difficoltà nel caratterizzare il peptide poiché contiene un amminoacido non naturale;
  • segnalazioni di eventi avversi gravi in persone che avevano ricevuto GHRP-2, tra cui un maggiore fabbisogno di insulina per controllare la glicemia, decessi di soggetti di studio gravemente malati, infezioni e pancreatite. L’FDA osserva che il nesso di causalità non è stato stabilito.

Esposizione a lungo termine a GH e IGF-1

Non abbiamo trovato dati umani a lungo termine sul rischio di tumori, sulla glicemia o sugli effetti cardiaci dell’uso ripetuto di GHRP-2. Poiché il suo scopo è aumentare il GH e l’IGF-1, i rischi noti di un GH elevato sono plausibili ma non sono stati misurati per il GHRP-2 in sé. Vedi ormone della crescita e ibutamoren per quanto riscontrato negli studi più lunghi sulla stimolazione dell’asse del GH.

Stato legale e uso al di fuori della medicina

  • USA. Il GHRP-2 non è un farmaco approvato dall’FDA e rientra nella Categoria 2 dell’FDA per la preparazione galenica da parte delle strutture di esternalizzazione (outsourcing facility) per le vie iniettabile e nasale (elenco Categoria 2 dell’FDA). Non figura nell’elenco delle sostanze controllate della DEA (DEA).
  • Giappone. Approvato esclusivamente come agente diagnostico dal 2004 (KEGG DRUG D02040).
  • Sport. La WADA indica «GHRP-2 (pralmorelin)» tra i peptidi di rilascio del GH nella sezione S2.2.4. È proibito in competizione e fuori competizione (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026). I laboratori antidoping rilevano il GHRP-2 e i suoi metaboliti nelle urine (Okano et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2010). Uno studio ha rilevato che il GHRP-2 può mascherare parzialmente il test ematico per il GH ricombinante iniettato, poiché fa aumentare anche le forme endogene di GH dell’organismo (Okano et al., Drug Test Anal 2010).

Punti chiave

  • Un esapeptide che imita la grelina. Il GHRP-2 attiva il recettore della grelina per innescare un impulso di GH ampio e di breve durata. Funziona al meglio quando è presente il GHRH endogeno dell’organismo e agisce in sinergia con il GHRH.
  • Approvato solo come test diagnostico. Il Giappone lo ha approvato nel 2004 come agente diagnostico; il test validato utilizza una singola dose EV da 100 µg per diagnosticare il deficit di GH. Non è approvato come trattamento terapeutico da nessuna parte e non è affatto approvato negli Stati Uniti.
  • Azione breve, con risposta che si attenua. La sua emivita è risultata di ≈33 minuti nei bambini. Le iniezioni giornaliere in giovani uomini hanno perso parte del loro effetto entro 5 giorni e non hanno aumentato l’IGF-1.
  • L’uso ripetuto non ha migliorato la crescita. In uno studio controllato con placebo su 126 bambini, 48 settimane di GHRP-2 intranasale non hanno avuto alcun effetto sull’altezza o sull’IGF-1. Non esistono studi clinici per la massa muscolare o le prestazioni in adulti sani.
  • Non selettivo per il GH. Aumenta cortisolo, ACTH e appetito. L’FDA elenca il GHRP-2 iniettabile e nasale come un rischio significativo per la sicurezza nella preparazione galenica, e la WADA lo vieta in ogni momento.

Fonti

  1. Bowers CY. GH releasing peptides–structure and kinetics. J Pediatr Endocrinol. 1993;6(1):21–31. PubMed.
  2. Bowers CY. History to the discovery of ghrelin. Methods Enzymol. 2012;514:3–32. PubMed.
  3. Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996;273(5277):974–977. PubMed.
  4. Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656–660. PubMed.
  5. Pralmorelin: GHRP 2, GPA 748, growth hormone-releasing peptide 2, KP-102 D, KP-102 LN, KP-102D, KP-102LN. Drugs R D. 2004;5(4):236–239. PubMed.
  6. Doi N, Hirotani C, Ukai K, et al. Pharmacological characteristics of KP-102 (GHRP-2), a potent growth hormone-releasing peptide. Arzneimittelforschung. 2004;54(12):857–867. PubMed.
  7. Pihoker C, Kearns GL, French D, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of growth hormone-releasing peptide-2: a phase I study in children. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(4):1168–1172. PubMed.
  8. Pihoker C, Middleton R, Reynolds GA, et al. Diagnostic studies with intravenous and intranasal growth hormone-releasing peptide-2 in children of short stature. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(10):2987–2992. PubMed.
  9. Pihoker C, Badger TM, Reynolds GA, et al. Treatment effects of intranasal growth hormone releasing peptide-2 in children with short stature. J Endocrinol. 1997;155(1):79–86. PubMed.
  10. Mericq V, Cassorla F, Salazar T, et al. Effects of eight months treatment with graded doses of a growth hormone (GH)-releasing peptide in GH-deficient children. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(7):2355–2360. PubMed.
  11. Mericq V, Cassorla F, Bowers CY, et al. Changes in appetite and body weight in response to long-term oral administration of the ghrelin agonist GHRP-2 in growth hormone deficient children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003;16(7):981–985. PubMed.
  12. Tanaka T, Hasegawa Y, Yokoya S, et al. Increased secretion of endogenous GH after treatment with an intranasal GH-releasing peptide-2 spray does not promote growth in short children with GH deficiency. Clin Pediatr Endocrinol. 2014;23(4):107–114. PubMed; PMC.
  13. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552–561. PubMed.
  14. Johansen PB, Hansen KT, Andersen JV, et al. Pharmacokinetic evaluation of ipamorelin and other peptidyl growth hormone secretagogues with emphasis on nasal absorption. Xenobiotica. 1998;28(11):1083–1092. PubMed.
  15. Nijland EA, Strasburger CJ, Popp-Snijders C, et al. A five day treatment with daily subcutaneous injections of growth hormone-releasing peptide-2 causes response attenuation and does not stimulate insulin-like growth factor-I secretion in healthy young men. Eur J Endocrinol. 1998;139(4):395–401. PubMed.
  16. Bowers CY, Granda R, Mohan S, et al. Sustained elevation of pulsatile growth hormone (GH) secretion and insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-binding protein-3 (IGFBP-3), and IGFBP-5 concentrations during 30-day continuous subcutaneous infusion of GH-releasing peptide-2 in older men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2290–2300. PubMed.
  17. Chihara K, Shimatsu A, Hizuka N, et al. A simple diagnostic test using GH-releasing peptide-2 in adult GH deficiency. Eur J Endocrinol. 2007;157(1):19–27. PubMed.
  18. Kinoshita Y, Tominaga A, Usui S, et al. The arginine and GHRP-2 tests as alternatives to the insulin tolerance test for the diagnosis of adult GH deficiency in Japanese patients: a comparison. Endocr J. 2013;60(1):97–105. PubMed.
  19. Suzuki S, Ruike Y, Ishiwata K, et al. Clinical usefulness of the growth hormone-releasing peptide-2 test for hypothalamic-pituitary disorder. J Endocr Soc. 2022;6(8):bvac088. PubMed.
  20. Van den Berghe G, de Zegher F, Veldhuis JD, et al. The somatotropic axis in critical illness: effect of continuous growth hormone (GH)-releasing hormone and GH-releasing peptide-2 infusion. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(2):590–599. PubMed.
  21. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Reactivation of pituitary hormone release and metabolic improvement by infusion of growth hormone-releasing peptide and thyrotropin-releasing hormone in patients with protracted critical illness. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(4):1311–1323. PubMed.
  22. Van den Berghe G, Baxter RC, Weekers F, et al. The combined administration of GH-releasing peptide-2 (GHRP-2), TRH and GnRH to men with prolonged critical illness evokes superior endocrine and metabolic effects compared to treatment with GHRP-2 alone. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;56(5):655–669. PubMed.
  23. Laferrère B, Abraham C, Russell CD, et al. Growth hormone releasing peptide-2 (GHRP-2), like ghrelin, increases food intake in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(2):611–614. PubMed.
  24. Laferrère B, Hart AB, Bowers CY. Obese subjects respond to the stimulatory effect of the ghrelin agonist growth hormone-releasing peptide-2 on food intake. Obesity (Silver Spring). 2006;14(6):1056–1063. PubMed.
  25. Haruta I, Fuku Y, Kinoshita K, et al. One-year intranasal application of growth hormone releasing peptide-2 improves body weight and hypoglycemia in a severely emaciated anorexia nervosa patient. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2015;6(3):237–241. PubMed.
  26. Okano M, Sato M, Ikekita A, et al. Determination of growth hormone secretagogue pralmorelin (GHRP-2) and its metabolite in human urine by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2010;24(14):2046–2056. PubMed.
  27. Okano M, Nishitani Y, Sato M, et al. Influence of intravenous administration of growth hormone releasing peptide-2 (GHRP-2) on detection of growth hormone doping: growth hormone isoform profiles in Japanese male subjects. Drug Test Anal. 2010;2(11-12):548–556. PubMed.
  28. Semenistaya E, Zvereva I, Thomas A, et al. Determination of growth hormone releasing peptides metabolites in human urine after nasal administration of GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin, and Ipamorelin. Drug Test Anal. 2015;7(10):919–925. PubMed.
  29. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks (Category 2). Content current as of April 22, 2026. FDA.
  30. Drug Enforcement Administration, Diversion Control Division. Controlled substances, alphabetical order. DEA.
  31. World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, in effect January 1, 2026. WADA 2026 Prohibited List.
  32. National Center for Biotechnology Information. Pralmorelin, PubChem CID 6918245. PubChem.
  33. Kanehisa Laboratories. KEGG DRUG D02040: pralmorelin dihydrochloride (GHRP), new drug approval in Japan October 22, 2004. KEGG.