펩타이드 및 성장호르몬

GHRP-2

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프랄모렐린(pralmorelin) 또는 KP-102라고도 불리는 GHRP-2 (성장호르몬 방출 펩타이드-2)는 뇌하수체에서 성장호르몬(GH)을 폭발적으로 방출하게 만드는 작은 합성 펩타이드입니다. 이 물질은 “공복 호르몬”인 그렐린(ghrelin)과 동일한 표적인 그렐린 수용체를 활성화하여 작동합니다. 툴레인 대학교(Tulane University)의 Cyril Bowers 연구진이 GHRP-6으로 시작된 GHRP 시리즈의 일환으로 개발했습니다.

가장 중요한 사실은 GHRP-2가 단 하나의 환경에서만 승인되었다는 점입니다. 일본은 2004년 성장호르몬 결핍증을 진단하기 위한 일회성 정맥 주사 진단 검사 시약으로 프랄모렐린을 승인했습니다. 그 외에 치료제로 승인된 곳은 전 세계 어디에도 없으며, 미국에서는 아예 승인된 의약품이 아닙니다. 저신장 소아를 대상으로 한 임상시험에서는 반복 투여가 성장을 개선한다는 사실을 입증하지 못했으며, FDA (미국 식품의약국)는 주사제 및 비강 분무 제형을 조제(compounding) 시 중대한 안전성 위험이 있는 물질로 분류하고 있습니다. 의학 외부 영역에서는 “연구용 펩타이드”라는 이름으로 온라인에서 판매되며, 세계반도핑기구(WADA)는 이를 상시 금지합니다.

이 페이지는 임상 연구 및 규제 당국이 보고한 내용을 요약한 것입니다. 이는 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.

항목 상세 정보
약물 분류 합성 헥사펩타이드 성장호르몬 분비촉진제; 그렐린 수용체(GHSR) 작용제
다른 이름 프랄모렐린(Pralmorelin), KP-102, GPA-748; 프랄모렐린 이염산염(염 형태)
승인 현황 일본, 2004년 10월, 진단 시약으로 승인 (Kaken Pharmaceutical); 미국 및 EU 미승인
연구된 투여 경로 정맥 주사, 피하 주사, 비강 내 투여, 경구 투여
연구에 사용된 용량 정맥 주사로 100 µg 단회 투여 (성인 진단 검사 검증 연구); 소아에서 정맥 주사로 1 µg/kg; 성인에서 피하 지속 주입으로 1 µg/kg/h
반감기 소아 10명에게 1 µg/kg 정맥 투여 후 ≈0.55 h (≈33분); 발표된 성인 측정치는 확인되지 않음
주요 효과 크고 짧은 GH 맥동성 분비 유발; 부신피질자극호르몬(ACTH)/코르티솔 및 식욕도 함께 높임
FDA 규제 현황 미승인; 2023년 9월 29일부터 주사 및 비강 투여 경로 조제에 대해 카테고리 2 (중대한 안전성 위험)로 분류됨
미국 통제물질 여부 DEA (미국 마약단속국) 통제물질 목록에 등재되지 않음
세계반도핑기구 (WADA) 등급 상시 금지 (S2.2.4, “GHRP-2 (pralmorelin)“로 명시됨)

개요

GHRP-2는 여섯 개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드 아미드입니다. 효소에 의한 분해에 저항성을 갖는 거울상 형태인 여러 개의 D-아미노산과 나프틸(naphthyl)기가 치환된 D-알라닌이라는 하나의 비천연 아미노산을 포함하고 있습니다. 유리 염기 형태의 화학식은 C₄₅H₅₅N₉O₆이며 분자량은 818.0 g/mol입니다(PubChem CID 6918245). 일본에서 승인된 제품은 이염산염(dihydrochloride salt) 형태입니다(KEGG DRUG D02040).

최초의 비천연 GH 방출 펩타이드들은 1976년에 발견되었습니다. GHRP-6, GHRP-1 및 GHRP-2는 사람을 대상으로 시험된 최초의 세 가지 물질이었으며, 각각 이전 물질보다 더 효과적이었습니다(Bowers, J Pediatr Endocrinol 1993). 이 펩타이드들이 작용하는 수용체는 1996년에 클로닝되었고(Howard et al., Science 1996), 그 천연 리간드인 그렐린은 1999년에 규명되었습니다(Kojima et al., Nature 1999). 즉, GHRP-2는 자신이 어떤 천연 호르몬을 모방하고 있는지 밝혀지기도 전에 이미 수년 전부터 임상 연구에서 시험되고 있었습니다(Bowers, Methods Enzymol 2012).

Kaken Pharmaceutical이 전 세계 판권을 인수하여 북미 지역 판권을 Wyeth에 재라이선스했습니다. GH 결핍증을 대상으로 한 Wyeth의 미국 II상 임상 프로그램은 중단된 것으로 보입니다(Drugs R D 2004).

성장호르몬을 높이는 기전

GHRP-2는 두 가지 수준에서 GH 방출을 자극합니다(Doi et al., Arzneimittelforschung 2004; Bowers, Methods Enzymol 2012):

  • 뇌하수체. GH 생성 세포에 직접 작용합니다. 배양된 쥐 뇌하수체 세포에서 단독으로도 GH를 방출시켰습니다.
  • 시상하부. 온전한 효과를 내기 위해서는 체내 고유의 성장호르몬 방출호르몬(GHRH)이 필요합니다. 뇌하수체를 제거한 쥐에서는 효과가 없었으며, GHRH 생성 부위가 손상된 쥐에서는 효과가 줄어들었습니다.

의식이 있는 쥐와 개에서 GHRP-2는 주사된 GHRH보다 소마토스타틴(GH 방출을 억제하는 호르몬)의 영향을 덜 받았습니다. GHRH와 함께 투여하면 두 물질을 각각 단독 투여할 때보다 훨씬 더 많은 GH를 방출시킵니다. 이러한 시너지 효과는 저신장 소아와 고령 성인에서 확인되었습니다(Pihoker et al., JCEM 1995; Bowers et al., JCEM 2004).

GHRP-2는 GH에만 완전한 선택성을 보이지는 않습니다. 쥐에서는 프로락틴은 높이지 않았으나 ACTH와 코르티코스테론을 상승시켰습니다(Doi et al., Arzneimittelforschung 2004). 사람에서는 고용량 투여 시 코르티솔을 상승시켰고 공복감을 증가시켰습니다(아래 참조). 선택성은 관련 화합물들을 구분하는 가장 핵심적인 차이점입니다. 돼지 실험에서 GHRP-2와 GHRP-6은 ACTH와 코르티솔을 높인 반면, 이파모렐린은 매우 높은 용량에서도 이를 높이지 않았습니다. 해당 모델에서 세 물질 중 효능 강도는 GHRP-2가 가장 강력했습니다(Raun et al., Eur J Endocrinol 1998). 헥사렐린은 같은 계열의 또 다른 헥사펩타이드이며, 이부타모렌 (MK-677)은 동일한 수용체에 작용하는 경구용 비펩타이드 약물입니다.

약동학

유일한 상세 인체 약동학 연구에서는 사춘기 이전 소아 10명에게 1 µg/kg을 단회 정맥 주사로 투여했습니다(Pihoker et al., JCEM 1998):

매개변수 수치 (평균 ± SD)
소실 반감기 0.55 ± 0.14 h (≈33분)
최고 혈장 GHRP-2 농도 7.4 ± 3.8 ng/mL
청소율 0.66 ± 0.32 L/h per kg
분포 용적 0.32 ± 0.14 L/kg
최고 GH 농도 50.7 ± 17.2 ng/mL, ≈0.42 h (25분) 시점
GH 소실 반감기 0.37 ± 0.15 h

기타 투여 경로:

  • 피하, 경구 및 비강 내 투여. 젊은 성인에서 GHRP-2는 정맥, 피하 및 경구 경로 모두에서 GH를 방출시켰습니다. 경구 용량으로도 최대치에 가까운 GH를 방출시킬 수 있었습니다(Bowers, J Pediatr Endocrinol 1993).
  • 비강 흡수. 쥐에서 비강 생체이용률은 약 50%였습니다(Johansen et al., Xenobiotica 1998). 소아에서는 5–20 µg/kg의 비강 내 투여로 GH가 방출되었으며, 15 µg/kg에서 평균 최고 농도가 31.3 µg/L에 달했습니다(Pihoker et al., JCEM 1995).
  • 배설. 남성 10명에게 정맥 투여한 후 소변에서 미변화체 GHRP-2와 세 개의 아미노산으로 이루어진 분해 산물(AA-3이라 불림)이 검출되었습니다(Okano et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2010). 자원자 한 명에게 단회 비강 투여한 후에는 GHRP-2와 그 대사체가 최대 47시간 동안 검출되었습니다(Semenistaya et al., Drug Test Anal 2015).

매 투여 시 짧은 GH 맥동만 생성되기 때문에 효과는 오래 지속되지 않습니다. GH 결핍 소아에서 주사 투여는 밤 초반에는 GH를 높였으나 밤 후반에는 효과가 거의 없었습니다(Mericq et al., JCEM 1998).

또한 반복 투여 시 반응이 둔화될 수 있습니다. 건강한 젊은 남성 9명에게 매일 피하로 100 µg을 주사했을 때, 최고 GH 농도는 1일째 83 µg/L에서 5일째 51 µg/L로 떨어졌으며, IGF-1 (인슐린 유사 성장인자 1, GH가 작용을 매개하는 주요 호르몬)은 상승하지 않았습니다(Nijland et al., Eur J Endocrinol 1998).

승인된 의학적 용도: 일본의 진단 검사 시약

일본은 2004년 10월 22일 내분비 기능 진단 시약으로 프랄모렐린 이염산염을 승인했습니다(KEGG DRUG D02040). 일본에서는 임상적으로 GH 결핍증을 진단하는 데 사용됩니다(Haruta et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015). 이 검사는 중증 이상반응 위험 때문에 일부 환자에게 금기시되는 표준 일차 검사인 인슐린 내성 검사를 대체하는 용도로 활용됩니다(Chihara et al., Eur J Endocrinol 2007).

검증 연구에는 건강한 성인 77명과 인슐린 내성 검사로 확인된 중증 GH 결핍증 환자 58명이 등록되었습니다. 각 참가자는 밤새 금식한 후 100 µg을 단회 정맥 주사로 투여받았습니다(Chihara et al., Eur J Endocrinol 2007):

결과 건강한 성인 GH 결핍증 환자
GHRP-2 투여 후 최고 GH (평균 ± SD) 84.6 ± 60.9 µg/L 1.36 ± 2.60 µg/L
최고 농도 도달 시간 모든 대상자에서 60분 이내 모든 대상자에서 60분 이내
진단 기준치(cut-off) 최고 GH 15 µg/L (WHO 98/574 표준품 적용 시 9 µg/L) 동일

고령자나 체중이 많이 나가는 대상자에서 반응이 다소 낮았으나 진단 결과를 바꿀 정도는 아니었으며, 재검사에서도 유사한 결과가 나왔습니다. 이후 뇌하수체 종양이 있는 성인 71명을 대상으로 수행된 비교 연구에서 GHRP-2 검사는 중증 GH 결핍증에 대해 인슐린 내성 검사 대비 81.3%의 민감도와 94.5%의 특이도를 보였습니다(Kinoshita et al., Endocr J 2013). 또한 GHRP-2가 ACTH도 자극하기 때문에, 일본 임상의들은 이차성 부신기능부전을 선별하기 위해 검사 중 ACTH와 코르티솔을 함께 측정하는 방법을 제안했습니다(Suzuki et al., J Endocr Soc 2022).

연구 결과

진단 검사 외에 GHRP-2는 주로 1990년대와 2000년대에 소규모 임상시험들을 통해 치료제로서의 가능성이 연구되었습니다. 건강한 성인에서 근육 증가, 근력 또는 운동 수행 능력을 목적으로 이 물질을 시험한 연구는 없습니다.

저신장 소아 및 GH 결핍증

초기 공개 라벨 연구들은 유망해 보였으나, 유일한 대규모 위약 대조 임상시험 결과는 부정적이었습니다:

연구 연구 설계 용량 결과
Pihoker et al., J Endocrinol 1997 저신장 소아 15명, 공개 라벨, 6–24개월 비강 내 투여로 하루 두세 번 5–15 µg/kg 6개월 시점에 신장 성장 속도가 3.7에서 6.1 cm/year로 증가; IGF-1 및 IGFBP-3는 변화 없음
Mericq et al., JCEM 1998 GH 결핍 소아 6명, 공개 라벨, 8개월 피하 주사로 0.3, 1.0, 이후 3.0 µg/kg/day 야간 GH의 용량 비례 상승; IGF-1 및 IGFBP-3는 상승하지 않음; 치료 전보다 성장 속도 빨라짐
Mericq et al., J Pediatr Endocrinol Metab 2003 GH 결핍 소아 10명, 공개 라벨, 12개월 경구로 하루 두 번 900 µg/kg 10명 중 7명이 첫 6개월 동안 식욕 증가를 보고함; BMI 점수에는 유의한 변화 없음
Tanaka et al., Clin Pediatr Endocrinol 2014 GH 결핍 소아 126명, 이중 눈가림, 위약 대조, 48주 비강 내 투여로 하루 두 번 50–200 µg (체중에 따른 두 가지 용량) 성장에 차이 없음: 신장 표준편차(SD) 점수 변화량이 +0.07 (위약), +0.03 (저용량), +0.02 (고용량); IGF-1 변화 없음

대조 임상시험의 저자들은 GHRP-2로 유발된 짧은 GH 맥동이 성장을 이끌어내기에는 너무 작았다고 결론지었습니다. 이는 사람에서 GHRP-2 반복 투여의 유효성을 검증한 가장 엄격한 시험입니다.

고령 성인

건강한 고령 남녀 17명에게 30일 동안 1 µg/kg/h 용량으로 피하 지속 주입한 결과, GH 분비가 1일째에는 3배 이상, 14일째와 30일째에는 1.8배 이상 증가했습니다. IGF-1은 안정적인 고원(plateau) 수준으로 상승했으며, IGFBP-3와 IGFBP-5도 증가했습니다. 안전성 선별 검사 수치는 정상으로 유지되었습니다(Bowers et al., JCEM 2004). 다만 이 연구는 호르몬 수치만 측정했을 뿐 체성분, 근력이나 신체 기능은 측정하지 않았습니다. 또한 지속 펌프 주입 방식은 며칠 만에 효과가 둔화되었던 다른 연구들의 하루 한 번 또는 두 번 주사 방식과는 매우 다릅니다(Nijland et al., Eur J Endocrinol 1998).

장기 중증 질환

벨기에의 한 연구진은 장기 질환 동안 GH, 갑상선 호르몬 및 생식 호르몬 분비가 억제된 중환자실 환자들을 대상으로 GHRP-2 지속 주입을 연구했습니다:

  • GH 및 IGF-1. 야간 GHRP-2 지속 주입(1 µg/kg/h)은 코르티솔 변화 없이 24시간 이내에 평균 GH를 4배에서 6배로, IGF-1을 61% 높였습니다(Van den Berghe et al., JCEM 1997).
  • 갑상선자극호르몬 방출호르몬(TRH) 병용. 환자 14명에게 5일 동안 GHRP-2와 TRH를 병용 투여한 결과 골 형성 표지자인 오스테오칼신(osteocalcin)이 19% 상승하여 위약군의 −6%와 대비되었고, 단백질 분해 표지자들이 감소했습니다(Van den Berghe et al., JCEM 1999).
  • GHRP-2 단독 대 복합 투여. 남성 33명을 위약, GHRP-2 단독, GHRP-2 + TRH, 또는 GHRP-2 + TRH + GnRH 군으로 무작위 배정하여 5일간 투여한 결과, GHRP-2 단독 투여는 IGF-1을 정상화시켰으나 단백질 분해를 줄이거나 오스테오칼신을 높이지는 못했습니다. 오직 복합 투여군에서만 이러한 효과가 나타났습니다. 5일째에 GHRP-2 단독군과 GHRP-2 + TRH 군에서는 혈중 젖산(lactate)과 백혈구 수치가 상승했습니다(Van den Berghe et al., Clin Endocrinol 2002).

이 연구들은 생존율이나 회복 여부가 아닌 호르몬 표지자들을 평가한 단기 소규모 연구였습니다.

식욕 및 음식 섭취량

그렐린과 마찬가지로 GHRP-2는 공복감을 유발합니다. 마른 체형의 건강한 남성 7명에게 270분 동안 1 µg/kg/h를 피하 주입한 결과, 뷔페 식사에서 섭취한 음식량이 생리식염수 투여 시보다 35.9% 증가했으며 참가자 전원이 더 많이 먹었습니다(Laferrère et al., JCEM 2005). 마른 체형 및 비만 성인 19명을 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림 후속 연구에서는 0.1 µg/kg/h에서 +10.2%, 1 µg/kg/h에서 +33.5%로 용량 비례적인 식욕 증가 효과가 확인되었습니다. 비만 여부는 이러한 반응을 둔화시키지 않았습니다(Laferrère et al., Obesity 2006).

단일 증례 보고에서는 오랜 중증 신경성 식욕부진증(거식증)을 앓던 여성이 식전 비강 내 GHRP-2 투여를 통해 14개월 동안 체중이 6.7 kg (21.1에서 27.8 kg으로) 증가했다고 기술했습니다(Haruta et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015). 그러나 비대조 단일 사례만으로는 약물이 체중 증가를 유발했다고 입증할 수 없습니다.

“단지 GH만 높여주는 순한 펩타이드”라는 통념에 대하여. GHRP-2는 흔히 근육과 회복을 위해 성장호르몬을 깔끔하게 높이는 방법으로 소개됩니다. 그러나 인체 데이터는 이를 뒷받침하지 않습니다. 건강한 성인에서 근육이나 운동 수행 능력 지표를 두고 시험된 적이 전혀 없으며, 매일 주사할 경우 5일 이내에 효과의 일부가 소실되었고 IGF-1도 높이지 못했습니다. 반복 사용을 검증한 유일한 대규모 대조 임상시험에서도 GH 결핍 소아의 성장을 개선하지 못했습니다. 게다가 GH에 선택적이지도 않아 코르티솔과 식욕을 함께 높입니다.

부작용 및 위험성

발표된 GHRP-2의 인체 연구들은 규모가 작고 기간이 짧아 안전성 기록이 제한적입니다. 대부분의 연구에서는 내약성이 양호했다고 보고했으나, 성인에서의 장기 안전성은 연구된 바 없습니다.

GH 외의 호르몬 영향

임상시험에서 보고된 이상반응

소아 126명을 대상으로 한 48주 대조 임상시험에서는 대상자의 60.3%에서 이상반응이 보고되었는데, 대부분 감기나 중이염 같은 약물과 무관한 감염이었습니다. GHRP-2와 관련 가능성이 있거나 관련이 있을 것으로 판정된 사례는 소아 3명에서 나타난 장음 증가(복명, borborygmus)와 소아 한 명에서 나타난 코피, 저혈압 및 호산구(백혈구의 일종) 상승이었습니다(Tanaka et al., Clin Pediatr Endocrinol 2014; PMC full text). 성인 음식 섭취량 지속 주입 연구들에서는 부작용이 보고되지 않았습니다(Laferrère et al., JCEM 2005; Laferrère et al., Obesity 2006).

FDA의 안전성 우려

FDA는 2023년 9월 29일 주사 및 비강 투여용 GHRP-2를 외부 조제 시설(outsourcing facility)용 대량 원료 물질 목록의 카테고리 2에 등재했습니다(FDA Category 2 list). FDA가 밝힌 사유는 다음과 같습니다:

  • 펩타이드 응집 및 불순물로 인한 면역 반응(면역원성) 위험;
  • 비천연 아미노산을 포함하고 있어 펩타이드 특성 규명이 한층 더 어렵다는 점;
  • 혈당 조절을 위한 인슐린 요구량 증가, 중증 질환 연구 대상자의 사망, 감염 및 췌장염을 포함하여 GHRP-2를 투여받은 사람들에게서 중대한 이상반응이 보고되었다는 점. 다만 FDA는 인과관계가 입증된 것은 아니라고 덧붙였습니다.

장기적인 GH 및 IGF-1 노출

반복적인 GHRP-2 사용에 따른 암 위험, 혈당 또는 심장 영향에 대한 장기 인체 데이터는 확인되지 않았습니다. 이 물질의 목적이 GH와 IGF-1을 높이는 것이므로 GH 상승에 따른 알려진 위험들이 개연성은 있으나 GHRP-2 자체에 대해 측정된 바는 없습니다. GH 축 자극에 대한 보다 장기적인 임상시험 결과는 성장호르몬 및 이부타모렌 페이지를 참조하십시오.

법적 지위 및 비의학적 사용

  • 미국. GHRP-2는 FDA 승인 의약품이 아니며 외부 조제 시설의 조제(주사 및 비강 경로)에 대해 FDA 카테고리 2로 분류되어 있습니다(FDA Category 2 list). DEA의 통제물질 목록에는 등재되어 있지 않습니다(DEA).
  • 일본. 2004년부터 진단 시약으로만 승인되어 있습니다(KEGG DRUG D02040).
  • 스포츠. WADA는 S2.2.4 항목의 GH 방출 펩타이드 중 하나로 “GHRP-2 (pralmorelin)“를 명시하고 있습니다. 경기 기간 중과 경기 기간 외 모두에서 금지됩니다(WADA 2026 Prohibited List). 반도핑 연구소들은 소변에서 GHRP-2와 그 대사체를 검출합니다(Okano et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2010). 한 연구에서는 GHRP-2가 체내 고유의 GH 동형(isoform)들도 함께 높이기 때문에 주사된 재조합 GH에 대한 혈액 도핑 검사를 부분적으로 은폐할 수 있다는 사실을 발견했습니다(Okano et al., Drug Test Anal 2010).

핵심 요약

  • 그렐린을 모방하는 헥사펩타이드. GHRP-2는 그렐린 수용체를 활성화하여 짧고 큰 GH 맥동성 분비를 유도합니다. 체내 고유의 GHRH가 존재할 때 가장 잘 작동하며 GHRH와 시너지 작용을 일으킵니다.
  • 진단 검사 시약으로만 승인됨. 일본에서 2004년 진단 시약으로 승인되었으며, 검증된 검사는 GH 결핍증을 진단하기 위해 100 µg 단회 정맥 주사 용량을 사용합니다. 치료제로 승인된 곳은 어디에도 없으며 미국에서는 아예 승인되지 않았습니다.
  • 짧은 작용 시간과 둔화되는 반응. 소아에서 반감기는 ≈33분이었습니다. 젊은 남성에게 매일 주사했을 때 5일 이내에 효과의 일부가 소실되었으며 IGF-1은 상승하지 않았습니다.
  • 반복 사용이 성장을 개선하지 못함. 소아 126명을 대상으로 한 위약 대조 임상시험에서 48주간의 비강 내 GHRP-2 투여는 신장이나 IGF-1에 아무런 영향을 미치지 못했습니다. 건강한 성인의 근육이나 운동 수행 능력에 대한 임상시험은 없습니다.
  • GH에 선택적이지 않음. 코르티솔, ACTH 및 식욕을 함께 높입니다. FDA는 주사 및 비강용 GHRP-2를 중대한 조제 안전성 위험 물질로 분류하고 있으며, WADA는 이를 상시 금지합니다.

출처

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