Peptydy i hormon wzrostu

GHRP-2

Zaktualizowano · 33 źródła

GHRP-2 (growth hormone-releasing peptide-2, peptyd uwalniający hormon wzrostu), nazywany także pralmoreliną lub KP-102, to mały syntetyczny peptyd, który pobudza przysadkę mózgową do wyrzutu hormonu wzrostu (GH). Działa poprzez aktywację receptora greliny, czyli tego samego celu biologicznego, na który działa „hormon głodu” – grelina. Cyril Bowers ze współpracownikami z Uniwersytetu Tulane opracowali go w ramach serii GHRP zapoczątkowanej przez GHRP-6.

Najważniejszy fakt: GHRP-2 jest zatwierdzony wyłącznie w jednym zastosowaniu. Japonia zatwierdziła pralmorelinę w 2004 roku jako jednorazowy dożylny test diagnostyczny w kierunku niedoboru hormonu wzrostu. Nigdzie nie jest zatwierdzony jako lek terapeutyczny, a w USA nie jest w ogóle zatwierdzonym lekiem. Badania u niskorosłych dzieci nie wykazały, by wielokrotne podawanie poprawiało wzrastanie, a FDA (amerykańska Agencja Żywności i Leków) zalicza postacie do wstrzykiwań i donosowe do substancji stwarzających istotne ryzyko dla bezpieczeństwa przy sporządzaniu leków recepturowych (compounding). Poza medycyną jest sprzedawany w internecie jako „peptyd badawczy”, a Światowa Agencja Antydopingowa (WADA) zakazuje go w każdym czasie.

Ta strona podsumowuje to, co podają badania kliniczne i organy regulacyjne. Służy wyłącznie celom edukacyjnym i nie stanowi porady medycznej.

Właściwość Szczegóły
Klasa leku Syntetyczny heksapeptyd pobudzający wydzielanie hormonu wzrostu; agonista receptora greliny (GHSR)
Inne nazwy Pralmorelina, KP-102, GPA-748; dichlorowodorek pralmoreliny (sól)
Zatwierdzenie Japonia, październik 2004 r., jako środek diagnostyczny (Kaken Pharmaceutical); niezatwierdzony w USA ani w UE
Badane drogi podania Dożylna, podskórna, donosowa, doustna
Dawki stosowane w badaniach 100 µg IV jednorazowo (badanie walidacyjne testu diagnostycznego u dorosłych); 1 µg/kg IV u dzieci; wlew podskórny 1 µg/kg/h u dorosłych
Okres półtrwania ≈0,55 h (≈33 min) po dawce 1 µg/kg IV u 10 dzieci; nie znaleziono opublikowanej wartości dla dorosłych
Główne działanie Duży, krótki wyrzut GH; podnosi także stężenia ACTH/kortyzolu i apetyt
Status FDA Niezatwierdzony; kategoria 2 (istotne ryzyko dla bezpieczeństwa) przy sporządzaniu leków recepturowych, droga do wstrzykiwań i donosowa, od 29 września 2023 r.
Substancja kontrolowana w USA Nie znajduje się w wykazie substancji kontrolowanych DEA (amerykańskiej agencji ds. zwalczania narkotyków)
Status WADA Zabroniony w każdym czasie (S2.2.4, wymieniony jako „GHRP-2 (pralmorelin)”)

Czym jest

GHRP-2 jest sześciokwasowym amidem peptydowym. Zawiera kilka D-aminokwasów (form stanowiących odbicie lustrzane, odpornych na rozkład przez enzymy) oraz jeden nienaturalny aminokwas – podstawioną grupą naftylową D-alaninę. Wolna zasada ma wzór C₄₅H₅₅N₉O₆ i masę cząsteczkową 818,0 g/mol (PubChem CID 6918245). Zatwierdzony produkt japoński ma postać soli dichlorowodorku (KEGG DRUG D02040).

Pierwsze nienaturalne peptydy uwalniające GH odkryto w 1976 roku. GHRP-6, GHRP-1 i GHRP-2 były pierwszymi trzema badanymi u ludzi, a każdy kolejny okazywał się skuteczniejszy od poprzedniego (Bowers, J Pediatr Endocrinol 1993). Receptor, na który działają te peptydy, sklonowano w 1996 roku (Howard et al., Science 1996), a jego naturalny ligand – grelinę – zidentyfikowano w 1999 roku (Kojima et al., Nature 1999). GHRP-2 znajdował się więc w badaniach klinicznych na wiele lat przed tym, zanim ktokolwiek wiedział, jaki naturalny hormon naśladuje (Bowers, Methods Enzymol 2012).

Firma Kaken Pharmaceutical nabyła ogólnoświatowe prawa do związku i udzieliła sublicencji firmie Wyeth na rynek Ameryki Północnej. Amerykański program badań fazy II prowadzony przez Wyeth w niedoborze GH został prawdopodobnie zakończony (Drugs R D 2004).

Jak podnosi stężenie hormonu wzrostu

GHRP-2 pobudza uwalnianie GH na dwóch poziomach (Doi et al., Arzneimittelforschung 2004; Bowers, Methods Enzymol 2012):

  • Przysadka mózgowa. Działa bezpośrednio na komórki wytwarzające GH. W hodowanych komórkach przysadki szczura uwalniał GH samodzielnie.
  • Podwzgórze. Do pełnego działania wymaga obecności własnego hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH) wytwarzanego przez organizm. U szczurów z usuniętą przysadką nie wywoływał żadnego efektu, a u szczurów z uszkodzonym obszarem wytwarzającym GHRH jego działanie było osłabione.

U przytomnych szczurów i psów działanie GHRP-2 było mniej podatne na hamowanie przez somatostatynę (hormon wyłączający uwalnianie GH) niż działanie wstrzykniętego GHRH. Podany razem z GHRH uwalnia znacznie więcej GH niż każdy z tych związków osobno. Synergię tę wykazano u niskorosłych dzieci oraz u osób starszych (Pihoker et al., JCEM 1995; Bowers et al., JCEM 2004).

GHRP-2 nie jest w pełni selektywny względem GH. U szczurów podnosił stężenia ACTH i kortykosteronu, ale nie prolaktyny (Doi et al., Arzneimittelforschung 2004). U ludzi w wyższych dawkach podnosił stężenie kortyzolu i zwiększał uczucie głodu (zobacz poniżej). Selektywność jest główną cechą różniącą pokrewne związki. U świń GHRP-2 i GHRP-6 podnosiły stężenia ACTH i kortyzolu, podczas gdy ipamorelina nie wywoływała takiego efektu nawet w bardzo wysokich dawkach. W tym modelu GHRP-2 był najsilniejszy z całej trójki (Raun et al., Eur J Endocrinol 1998). Heksarelina to kolejny heksapeptyd z tej samej rodziny, natomiast ibutamoren (MK-677) to doustny, niepeptydowy związek działający na ten sam receptor.

Farmakokinetyka

W jedynym szczegółowym badaniu farmakokinetyki u ludzi 10 dzieciom przed okresem dojrzewania podano pojedynczą dawkę 1 µg/kg IV (Pihoker et al., JCEM 1998):

Parametr Wartość (średnia ± SD)
Okres półtrwania w fazie eliminacji 0,55 ± 0,14 h (≈33 min)
Maksymalne stężenie GHRP-2 w osoczu 7,4 ± 3,8 ng/mL
Klirens 0,66 ± 0,32 L/h na kg
Objętość dystrybucji 0,32 ± 0,14 L/kg
Maksymalne stężenie GH 50,7 ± 17,2 ng/mL, po ≈0,42 h (25 min)
Okres półtrwania GH w fazie eliminacji 0,37 ± 0,15 h

Inne drogi podania:

Ponieważ każda dawka wywołuje krótki puls GH, działanie nie utrzymuje się długo. U dzieci z niedoborem GH wstrzyknięcia podnosiły stężenie GH we wczesnej części nocy, ale miały niewielki wpływ w jej dalszej części (Mericq et al., JCEM 1998).

Odpowiedź może również słabnąć przy wielokrotnym podawaniu. U 9 zdrowych młodych mężczyzn otrzymujących codziennie 100 µg podskórnie maksymalne stężenie GH spadło z 83 µg/L w 1. dniu do 51 µg/L w 5. dniu, a stężenie IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostu 1, głównego hormonu pośredniczącego w działaniu GH) nie wzrosło (Nijland et al., Eur J Endocrinol 1998).

Zatwierdzone zastosowanie medyczne: test diagnostyczny w Japonii

Japonia zatwierdziła dichlorowodorek pralmoreliny 22 października 2004 roku jako środek do diagnostyki czynności układu dokrewnego (KEGG DRUG D02040). W Japonii jest on stosowany klinicznie w rozpoznawaniu niedoboru GH (Haruta et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015). Test stanowi alternatywę dla testu tolerancji insuliny – standardowego badania pierwszego wyboru, które u części pacjentów jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie działania niepożądane (Chihara et al., Eur J Endocrinol 2007).

Do badania walidacyjnego włączono 77 zdrowych dorosłych i 58 pacjentów z ciężkim niedoborem GH potwierdzonym testem tolerancji insuliny. Każda osoba otrzymała pojedynczą dawkę 100 µg IV na czczo po przerwie nocnej (Chihara et al., Eur J Endocrinol 2007):

Wynik Zdrowi dorośli Pacjenci z niedoborem GH
Maksymalne stężenie GH po GHRP-2 (średnia ± SD) 84,6 ± 60,9 µg/L 1,36 ± 2,60 µg/L
Czas wystąpienia szczytu W ciągu 60 min u wszystkich badanych W ciągu 60 min u wszystkich badanych
Punkt odcięcia diagnostycznego Maksymalne stężenie GH 15 µg/L (9 µg/L według standardu WHO 98/574) Taki sam

Odpowiedzi były nieznacznie niższe u osób starszych i o większej masie ciała, jednak nie zmieniało to rozpoznania, a powtórzone testy dawały podobne wyniki. W późniejszym porównaniu przeprowadzonym u 71 dorosłych z guzami przysadki test z GHRP-2 wykazał czułość 81,3% i swoistość 94,5% względem testu tolerancji insuliny w rozpoznawaniu ciężkiego niedoboru GH (Kinoshita et al., Endocr J 2013). Ponieważ GHRP-2 pobudza również wydzielanie ACTH, japońscy klinicyści zaproponowali oznaczanie ACTH i kortyzolu podczas tego testu w celu przesiewowego wykrywania wtórnej niedoczynności kory nadnerczy (Suzuki et al., J Endocr Soc 2022).

Co pokazują badania

Poza zastosowaniem w teście diagnostycznym GHRP-2 badano jako potencjalny lek w małych badaniach klinicznych, głównie w dekadach po 1990 i 2000 roku. Żadne badanie nie testowało go pod kątem przyrostu masy mięśniowej, siły ani wydolności sportowej u zdrowych dorosłych.

Niskorosłe dzieci i niedobór GH

Wczesne badania otwarte wyglądały obiecująco, ale jedyne duże badanie kontrolowane placebo dało wynik ujemny:

Badanie Metodyka Dawka Wynik
Pihoker et al., J Endocrinol 1997 15 niskorosłych dzieci, badanie otwarte, 6–24 miesiące Donosowo 5–15 µg/kg dwa do trzech razy na dobę Szybkość wzrastania wzrosła z 3,7 do 6,1 cm/rok po 6 miesiącach; stężenia IGF-1 i IGFBP-3 się nie zmieniły
Mericq et al., JCEM 1998 6 dzieci z niedoborem GH, badanie otwarte, 8 miesięcy Podskórnie 0,3; 1,0, a następnie 3,0 µg/kg/dobę Zależny od dawki wzrost nocnego wydzielania GH; stężenia IGF-1 i IGFBP-3 nie wzrosły; szybsze wzrastanie niż przed leczeniem
Mericq et al., J Pediatr Endocrinol Metab 2003 10 dzieci z niedoborem GH, badanie otwarte, 12 miesięcy Doustnie 900 µg/kg dwa razy na dobę 7 z 10 zgłosiło większy apetyt w pierwszych 6 miesiącach; brak istotnej zmiany wskaźnika BMI
Tanaka et al., Clin Pediatr Endocrinol 2014 126 dzieci z niedoborem GH, podwójnie ślepa próba, kontrolowane placebo, 48 tygodni Donosowo 50–200 µg dwa razy na dobę (dwie dawki zależnie od masy ciała) Brak różnicy we wzrastaniu: zmiana wskaźnika SD wzrostu wyniosła +0,07 (placebo), +0,03 (niska dawka), +0,02 (wysoka dawka); brak zmiany stężenia IGF-1

Autorzy badania kontrolowanego doszli do wniosku, że krótkie pulsy GH wywoływane przez GHRP-2 były zbyt małe, aby pobudzić wzrastanie. Jest to najbardziej rygorystyczny test skuteczności wielokrotnego podawania GHRP-2 u ludzi.

Osoby starsze

U 17 zdrowych starszych mężczyzn i kobiet ciągły wlew podskórny w dawce 1 µg/kg/h przez 30 dni zwiększył wydzielanie GH ponad 3-krotnie w 1. dniu oraz ponad 1,8-krotnie w dniach 14 i 30. Stężenie IGF-1 wzrosło do stabilnego plateau, a stężenia IGFBP-3 i IGFBP-5 również się zwiększyły. Wyniki badań przesiewowych dotyczących bezpieczeństwa pozostały prawidłowe (Bowers et al., JCEM 2004). W badaniu mierzono wyłącznie stężenia hormonów, a nie skład ciała, siłę czy sprawność fizyczną. Ciągły wlew z pompy różni się również zasadniczo od wstrzyknięć wykonywanych raz lub dwa razy na dobę w innych badaniach, których działanie słabło w ciągu kilku dni (Nijland et al., Eur J Endocrinol 1998).

Przedłużający się stan krytyczny

Belgijski zespół badał wlewy GHRP-2 u pacjentów oddziałów intensywnej terapii, u których podczas przedłużającej się ciężkiej choroby dochodzi do zahamowania wydzielania GH oraz hormonów tarczycy i osi rozrodczej:

  • GH i IGF-1. Nocny wlew GHRP-2 (1 µg/kg/h) zwiększył średnie stężenie GH od 4- do 6-krotnie oraz stężenie IGF-1 o 61% w ciągu 24 godzin, bez zmiany stężenia kortyzolu (Van den Berghe et al., JCEM 1997).
  • W połączeniu z TRH. U 14 pacjentów 5 dni podawania GHRP-2 wraz z tyreoliberyną (TRH) zwiększyło stężenie osteokalcyny (markera kościotworzenia) o 19% wobec −6% w grupie placebo oraz obniżyło markery rozpadu białek (Van den Berghe et al., JCEM 1999).
  • Sam GHRP-2 względem skojarzeń. U 33 mężczyzn randomizowanych do grupy otrzymującej placebo, GHRP-2, GHRP-2 z TRH lub GHRP-2 z TRH i GnRH przez 5 dni sam GHRP-2 znormalizował stężenie IGF-1, ale nie zmniejszył rozpadu białek ani nie podniósł stężenia osteokalcyny. Efekt ten dały wyłącznie skojarzenia. W 5. dniu sam GHRP-2 oraz GHRP-2 z TRH podniosły stężenie mleczanów i liczbę krwinek białych we krwi (Van den Berghe et al., Clin Endocrinol 2002).

Były to krótkie, małe badania oceniające markery hormonalne, a nie przeżywalność czy powrót do zdrowia.

Apetyt i spożycie pokarmu

Podobnie jak grelina, GHRP-2 wywołuje uczucie głodu. U 7 szczupłych, zdrowych mężczyzn 270-minutowy wlew podskórny w dawce 1 µg/kg/h zwiększył ilość pokarmu spożytego podczas posiłku w formie bufetu o 35,9% w porównaniu z solą fizjologiczną, a każdy z badanych zjadł więcej (Laferrère et al., JCEM 2005). W kolejnym badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą u 19 szczupłych i otyłych dorosłych wykazano efekt zależny od dawki: +10,2% przy dawce 0,1 µg/kg/h oraz +33,5% przy dawce 1 µg/kg/h. Otyłość nie osłabiała tej odpowiedzi (Laferrère et al., Obesity 2006).

Pojedynczy opis przypadku dotyczył kobiety z wieloletnim ciężkim jadłowstrętem psychicznym (anorexia nervosa), która przybrała na wadze 6,7 kg (z 21,1 do 27,8 kg) w ciągu 14 miesięcy donosowego stosowania GHRP-2 przed posiłkami (Haruta et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015). Pojedynczy niekontrolowany przypadek nie może dowieść, że to lek spowodował przyrost masy ciała.

O opinii, że to „łagodny peptyd, który tylko podnosi GH”. GHRP-2 bywa przedstawiany jako „czysty” sposób na podniesienie hormonu wzrostu w celu budowy mięśni i regeneracji. Dane uzyskane u ludzi tego nie potwierdzają. Nigdy nie badano go pod kątem wpływu na mięśnie ani wydolność u zdrowych dorosłych. Codzienne wstrzyknięcia traciły część działania w ciągu 5 dni i nie podnosiły stężenia IGF-1. W jedynym dużym badaniu kontrolowanym wielokrotnego podawania nie poprawił wzrastania u dzieci z niedoborem GH. Ponadto nie jest selektywny: podnosi również stężenie kortyzolu i apetyt.

Działania niepożądane i ryzyko

Opublikowane badania GHRP-2 u ludzi były małe i krótkotrwałe, dlatego dane o bezpieczeństwie są ograniczone. W większości prac opisywano dobrą tolerancję. Długoterminowe bezpieczeństwo u dorosłych nie zostało zbadane.

Działania hormonalne wykraczające poza GH

Zdarzenia niepożądane w badaniach klinicznych

W 48-tygodniowym badaniu kontrolowanym z udziałem 126 dzieci zdarzenia niepożądane zgłoszono u 60,3% uczestników; były to w większości niezwiązane z lekiem zakażenia, takie jak przeziębienia i zapalenia ucha. Zdarzeniami ocenionymi jako możliwie lub prawdopodobnie związane z GHRP-2 były odgłosy przelewania w jamie brzusznej (borborygmy) u 3 dzieci oraz krwawienie z nosa, niskie ciśnienie tętnicze i podwyższona liczba eozynofilów (rodzaju krwinek białych) u jednego dziecka (Tanaka et al., Clin Pediatr Endocrinol 2014; pełny tekst w bazie PMC). W badaniach u dorosłych oceniających spożycie pokarmu podczas wlewów nie odnotowano działań niepożądanych (Laferrère et al., JCEM 2005; Laferrère et al., Obesity 2006).

Obawy FDA dotyczące bezpieczeństwa

Dnia 29 września 2023 roku FDA umieściła GHRP-2 w postaci do wstrzykiwań i donosowej w kategorii 2 swojego wykazu substancji czynnych luzem dla zakładów outsourcingowych (lista kategorii 2 FDA). Powody podane przez FDA obejmują:

  • ryzyko reakcji immunologicznych (immunogenności) wynikających z agregacji peptydu i zanieczyszczeń;
  • dodatkową trudność w scharakteryzowaniu peptydu, ponieważ zawiera on nienaturalny aminokwas;
  • zgłoszenia ciężkich zdarzeń niepożądanych u osób, które otrzymały GHRP-2, w tym zwiększone zapotrzebowanie na insulinę w celu kontroli glikemii, zgony krytycznie chorych uczestników badań, zakażenia i zapalenie trzustki. FDA zaznacza, że związek przyczynowy nie został ustalony.

Długotrwała ekspozycja na GH i IGF-1

Nie znaleźliśmy długoterminowych danych u ludzi dotyczących ryzyka nowotworów, wpływu na glikemię ani działania na układ krążenia przy wielokrotnym stosowaniu GHRP-2. Ponieważ jego celem jest podnoszenie stężeń GH i IGF-1, znane zagrożenia związane z podwyższonym stężeniem GH są prawdopodobne, ale nie zostały zmierzone dla samego GHRP-2. Zobacz strony hormon wzrostu i ibutamoren, aby dowiedzieć się, co wykazały dłuższe badania nad stymulacją osi GH.

Status prawny i stosowanie poza medycyną

  • USA. GHRP-2 nie jest lekiem zatwierdzonym przez FDA i znajduje się w kategorii 2 FDA dla sporządzania leków recepturowych przez zakłady outsourcingowe (droga do wstrzykiwań i donosowa) (lista kategorii 2 FDA). Nie znajduje się w wykazie substancji kontrolowanych DEA (DEA).
  • Japonia. Zatwierdzony wyłącznie jako środek diagnostyczny od 2004 roku (KEGG DRUG D02040).
  • Sport. WADA wymienia „GHRP-2 (pralmorelin)” wśród peptydów uwalniających GH w sekcji S2.2.4. Jest zabroniony podczas zawodów i poza nimi (Lista zabronionych substancji i metod WADA na 2026 rok). Laboratoria antydopingowe wykrywają GHRP-2 i jego metabolity w moczu (Okano et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2010). W jednym badaniu wykazano, że GHRP-2 może częściowo maskować wynik badania krwi wykrywającego wstrzykiwany rekombinowany GH, ponieważ podnosi również stężenia własnych izoform GH organizmu (Okano et al., Drug Test Anal 2010).

Najważniejsze informacje

  • Heksapeptyd naśladujący grelinę. GHRP-2 aktywuje receptor greliny, wywołując krótki, duży puls GH. Działa najsilniej, gdy obecny jest własny GHRH organizmu, i wykazuje z nim działanie synergistyczne.
  • Zatwierdzony wyłącznie jako test diagnostyczny. Japonia zatwierdziła go w 2004 roku jako środek diagnostyczny; zwalidowany test wykorzystuje pojedynczą dawkę 100 µg IV do rozpoznawania niedoboru GH. Nigdzie nie jest zatwierdzony jako leczenie, a w USA nie jest zatwierdzony w ogóle.
  • Krótkie działanie i słabnąca odpowiedź. Jego okres półtrwania u dzieci wynosił ≈33 minuty. Codzienne wstrzyknięcia u młodych mężczyzn traciły część działania w ciągu 5 dni i nie podnosiły stężenia IGF-1.
  • Wielokrotne stosowanie nie poprawiło wzrastania. W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 126 dzieci 48 tygodni donosowego podawania GHRP-2 nie wpłynęło na wzrost ani stężenie IGF-1. Brak badań dotyczących mięśni lub wydolności u zdrowych dorosłych.
  • Brak selektywności względem GH. Podnosi stężenia kortyzolu i ACTH oraz apetyt. FDA zalicza podawany we wstrzyknięciach i donosowo GHRP-2 do substancji stwarzających istotne ryzyko dla bezpieczeństwa przy sporządzaniu leków recepturowych, a WADA zakazuje go w każdym czasie.

Źródła

  1. Bowers CY. GH releasing peptides–structure and kinetics. J Pediatr Endocrinol. 1993;6(1):21–31. PubMed.
  2. Bowers CY. History to the discovery of ghrelin. Methods Enzymol. 2012;514:3–32. PubMed.
  3. Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996;273(5277):974–977. PubMed.
  4. Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656–660. PubMed.
  5. Pralmorelin: GHRP 2, GPA 748, growth hormone-releasing peptide 2, KP-102 D, KP-102 LN, KP-102D, KP-102LN. Drugs R D. 2004;5(4):236–239. PubMed.
  6. Doi N, Hirotani C, Ukai K, et al. Pharmacological characteristics of KP-102 (GHRP-2), a potent growth hormone-releasing peptide. Arzneimittelforschung. 2004;54(12):857–867. PubMed.
  7. Pihoker C, Kearns GL, French D, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of growth hormone-releasing peptide-2: a phase I study in children. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(4):1168–1172. PubMed.
  8. Pihoker C, Middleton R, Reynolds GA, et al. Diagnostic studies with intravenous and intranasal growth hormone-releasing peptide-2 in children of short stature. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(10):2987–2992. PubMed.
  9. Pihoker C, Badger TM, Reynolds GA, et al. Treatment effects of intranasal growth hormone releasing peptide-2 in children with short stature. J Endocrinol. 1997;155(1):79–86. PubMed.
  10. Mericq V, Cassorla F, Salazar T, et al. Effects of eight months treatment with graded doses of a growth hormone (GH)-releasing peptide in GH-deficient children. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(7):2355–2360. PubMed.
  11. Mericq V, Cassorla F, Bowers CY, et al. Changes in appetite and body weight in response to long-term oral administration of the ghrelin agonist GHRP-2 in growth hormone deficient children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003;16(7):981–985. PubMed.
  12. Tanaka T, Hasegawa Y, Yokoya S, et al. Increased secretion of endogenous GH after treatment with an intranasal GH-releasing peptide-2 spray does not promote growth in short children with GH deficiency. Clin Pediatr Endocrinol. 2014;23(4):107–114. PubMed; PMC.
  13. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552–561. PubMed.
  14. Johansen PB, Hansen KT, Andersen JV, et al. Pharmacokinetic evaluation of ipamorelin and other peptidyl growth hormone secretagogues with emphasis on nasal absorption. Xenobiotica. 1998;28(11):1083–1092. PubMed.
  15. Nijland EA, Strasburger CJ, Popp-Snijders C, et al. A five day treatment with daily subcutaneous injections of growth hormone-releasing peptide-2 causes response attenuation and does not stimulate insulin-like growth factor-I secretion in healthy young men. Eur J Endocrinol. 1998;139(4):395–401. PubMed.
  16. Bowers CY, Granda R, Mohan S, et al. Sustained elevation of pulsatile growth hormone (GH) secretion and insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-binding protein-3 (IGFBP-3), and IGFBP-5 concentrations during 30-day continuous subcutaneous infusion of GH-releasing peptide-2 in older men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2290–2300. PubMed.
  17. Chihara K, Shimatsu A, Hizuka N, et al. A simple diagnostic test using GH-releasing peptide-2 in adult GH deficiency. Eur J Endocrinol. 2007;157(1):19–27. PubMed.
  18. Kinoshita Y, Tominaga A, Usui S, et al. The arginine and GHRP-2 tests as alternatives to the insulin tolerance test for the diagnosis of adult GH deficiency in Japanese patients: a comparison. Endocr J. 2013;60(1):97–105. PubMed.
  19. Suzuki S, Ruike Y, Ishiwata K, et al. Clinical usefulness of the growth hormone-releasing peptide-2 test for hypothalamic-pituitary disorder. J Endocr Soc. 2022;6(8):bvac088. PubMed.
  20. Van den Berghe G, de Zegher F, Veldhuis JD, et al. The somatotropic axis in critical illness: effect of continuous growth hormone (GH)-releasing hormone and GH-releasing peptide-2 infusion. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(2):590–599. PubMed.
  21. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Reactivation of pituitary hormone release and metabolic improvement by infusion of growth hormone-releasing peptide and thyrotropin-releasing hormone in patients with protracted critical illness. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(4):1311–1323. PubMed.
  22. Van den Berghe G, Baxter RC, Weekers F, et al. The combined administration of GH-releasing peptide-2 (GHRP-2), TRH and GnRH to men with prolonged critical illness evokes superior endocrine and metabolic effects compared to treatment with GHRP-2 alone. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;56(5):655–669. PubMed.
  23. Laferrère B, Abraham C, Russell CD, et al. Growth hormone releasing peptide-2 (GHRP-2), like ghrelin, increases food intake in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(2):611–614. PubMed.
  24. Laferrère B, Hart AB, Bowers CY. Obese subjects respond to the stimulatory effect of the ghrelin agonist growth hormone-releasing peptide-2 on food intake. Obesity (Silver Spring). 2006;14(6):1056–1063. PubMed.
  25. Haruta I, Fuku Y, Kinoshita K, et al. One-year intranasal application of growth hormone releasing peptide-2 improves body weight and hypoglycemia in a severely emaciated anorexia nervosa patient. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2015;6(3):237–241. PubMed.
  26. Okano M, Sato M, Ikekita A, et al. Determination of growth hormone secretagogue pralmorelin (GHRP-2) and its metabolite in human urine by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2010;24(14):2046–2056. PubMed.
  27. Okano M, Nishitani Y, Sato M, et al. Influence of intravenous administration of growth hormone releasing peptide-2 (GHRP-2) on detection of growth hormone doping: growth hormone isoform profiles in Japanese male subjects. Drug Test Anal. 2010;2(11-12):548–556. PubMed.
  28. Semenistaya E, Zvereva I, Thomas A, et al. Determination of growth hormone releasing peptides metabolites in human urine after nasal administration of GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin, and Ipamorelin. Drug Test Anal. 2015;7(10):919–925. PubMed.
  29. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks (Category 2). Stan aktualny na dzień 22 kwietnia 2026 r. FDA.
  30. Drug Enforcement Administration, Diversion Control Division. Controlled substances, alphabetical order. DEA.
  31. World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, obowiązuje od 1 stycznia 2026 r. Lista zabronionych substancji i metod WADA na 2026 rok.
  32. National Center for Biotechnology Information. Pralmorelin, PubChem CID 6918245. PubChem.
  33. Kanehisa Laboratories. KEGG DRUG D02040: pralmorelin dihydrochloride (GHRP), zatwierdzenie nowego leku w Japonii 22 października 2004 r. KEGG.