SARM

GSK2881078

Mis à jour le · 11 sources · Politique éditoriale

Le GSK2881078 est un modulateur sélectif des récepteurs aux androgènes (SARM) non stéroïdien expérimental, développé par GlaxoSmithKline (GSK). Il a été conçu pour développer la masse musculaire chez les personnes atteintes de faiblesse musculaire liée à une maladie chronique ou aiguë, tout en épargnant des tissus comme la prostate. Il se prend par voie orale.

Il a atteint la phase 2a : un essai de 13 semaines chez des personnes atteintes de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), terminé en 2019. Le GSK2881078 n’a jamais été autorisé comme médicament nulle part. C’est l’un des rares SARM disposant de données humaines contrôlées sur la masse maigre, mais ces données proviennent de trois petites études totalisant environ 300 personnes. Sa caractéristique la plus inhabituelle est une demi-vie d’environ une semaine, bien plus longue que celle des autres SARM testés chez l’humain.

Cette page résume ce que rapportent les essais cliniques publiés et la recherche antidopage. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété Détail
Classe médicamenteuse SARM non stéroïdien (dérivé de l’indole)
Développeur GlaxoSmithKline ; code expérimental uniquement, pas de nom commercial
Voie Orale
Doses étudiées chez l’humain 0,05–0,75 mg/jour (première étude chez l’humain) ; 1 mg/jour (femmes) et 2 mg/jour (hommes) dans l’essai sur la BPCO
Demi-vie Environ 103–127 h après une dose unique (moyennes géométriques), décrite comme environ 7,5 jours
Stade de développement Essais de phase 1 et de phase 2a terminés (le dernier en novembre 2019) ; jamais autorisé
Statut aux États-Unis Non autorisé par la FDA (agence américaine du médicament) ; non mentionné dans la liste de l’annexe III (Schedule III) de la DEA (agence américaine de lutte contre la drogue)
Statut AMA Interdit en permanence au titre de S1.2 (SARM)

Qu’est-ce que c’est

Le GSK2881078 est une petite molécule de synthèse, pas un stéroïde. Son nom chimique est 1-[(2R)-1-methylsulfonylpropan-2-yl]-4-(trifluoromethyl)indole-5-carbonitrile, formule C₁₄H₁₃F₃N₂O₂S, masse moléculaire 330,33 g/mol (PubChem). Les chimistes du contrôle antidopage le classent parmi les SARM à base d’indole (Stacchini et al., J Pharm Biomed Anal 2021).

Comme les autres SARM, il se lie au récepteur des androgènes, le même récepteur sur lequel agit la testostérone. L’objectif de la classe des SARM est d’activer fortement le récepteur dans le muscle et l’os, et faiblement dans les tissus reproducteurs. Selon la première étude de GSK chez l’humain (Clark et al., Br J Clin Pharmacol 2017) :

  • il est plus de 100 fois plus sélectif pour le récepteur des androgènes que pour les récepteurs des glucocorticoïdes, des minéralocorticoïdes et de la progestérone ;
  • chez des rats castrés, 0,3 mg/kg/jour pendant 28 jours a ramené le poids du muscle releveur de l’anus à la normale, mais n’a que légèrement augmenté le poids de la prostate (données internes de l’entreprise, non publiées intégralement).

En culture cellulaire, le GSK2881078 a activé le récepteur des androgènes à de faibles concentrations nanomolaires dans un test rapporteur sur cellules de cancer de la prostate, et beaucoup plus faiblement dans un test sur levure (Zierau et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2019). Ces résultats de laboratoire et chez l’animal ne montrent pas que le médicament est sélectif selon les tissus chez l’humain.

La bibliothèque comporte des pages distinctes sur d’autres SARM disposant de données d’essais chez l’humain, dont l’ostarine (énobosarm) et le ligandrol (LGD-4033).

Pharmacocinétique

La première étude chez l’humain a administré des doses uniques et répétées à des hommes jeunes en bonne santé et à des femmes ménopausées (Clark et al. 2017). Résultats après dose unique :

Dose unique n Concentration maximale (Cmax, moyenne géométrique) Demi-vie (moyenne géométrique) Délai jusqu’au pic (médiane)
0,05 mg 7 1,1 ng/mL 116 h 1,0 h
0,1 mg 5 (2 pour la demi-vie) 1,7 ng/mL 103 h 1,0 h
0,2 mg 7 (6 pour la demi-vie) 3,5 ng/mL 127 h 1,0 h

Autres résultats de la même étude :

  • Absorption rapide, élimination lente. Le pic était atteint 1–2 heures après une dose, mais la demi-vie terminale était estimée par les auteurs à environ 7,5 jours. Ils ont noté qu’elle est bien plus longue que celle de l’énobosarm (environ 22 h) ou du LGD-4033 (24–36 h).
  • Doses de charge. En raison de la longue demi-vie, les cohortes à doses répétées ont pris le médicament deux fois par jour pendant 3 jours, puis une fois par jour, afin d’atteindre plus vite une exposition stable. Les essais ultérieurs de GSK ont utilisé le même schéma.
  • Alimentation. La prise avec un repas n’a pas modifié l’exposition totale (ASC) mais a abaissé la concentration maximale de 21 %.
  • Excrétion. Moins de 2 % d’une dose a été éliminé sous forme inchangée dans l’urine.
  • L’exposition augmentait proportionnellement à la dose dans l’intervalle testé.

Dans l’essai de 13 semaines sur la BPCO, les concentrations résiduelles ont continué d’augmenter jusqu’au jour 28 et ont atteint l’état d’équilibre vers le jour 56 (Mohan et al., Thorax 2023). Une étude de phase 1b a également testé un inhibiteur puissant du CYP3A4 et a rapporté que l’effet sur les concentrations de GSK2881078 était peu susceptible d’être cliniquement significatif (Neil et al., JCEM 2018).

Stade de développement

ClinicalTrials.gov répertorie trois études sur le GSK2881078, toutes terminées (ClinicalTrials.gov) :

Étude Phase Population Participants inclus Terminée
NCT02045940 1 Hommes en bonne santé et femmes ménopausées 99 Mars 2015
NCT02567773 1 Hommes âgés en bonne santé et femmes ménopausées ; cohorte d’interaction avec le CYP3A4 108 Décembre 2016
NCT03359473 2a Hommes et femmes ménopausées atteints de BPCO avec faiblesse musculaire 97 Novembre 2019

Aucun essai ultérieur n’est enregistré, et le composé n’a été autorisé dans aucun pays. Il n’existe aucune indication autorisée ni aucune dose figurant dans une notice.

Ce que montre la recherche

Adultes âgés en bonne santé (phase 1b)

Cette étude randomisée, contrôlée contre placebo, à doses croissantes, a inclus des hommes âgés en bonne santé et des femmes ménopausées (Neil et al., JCEM 2018). Les doses étaient d’abord prises deux fois par jour pendant 3 jours, puis une fois par jour pendant jusqu’à 53 jours supplémentaires, la masse maigre étant mesurée par DXA et par IRM de la cuisse. Les auteurs ont rapporté que :

  • chaque niveau de dose a produit un gain de masse maigre supérieur à celui du placebo ;
  • le gain augmentait avec la dose ;
  • les femmes répondaient à des doses plus faibles que les hommes ;
  • il n’y a eu aucun événement indésirable grave, mais l’alanine aminotransférase (ALAT, une enzyme hépatique) a augmenté de façon transitoire.

Nous n’avons pas eu accès à l’article complet ; nous ne rapportons donc pas ses chiffres de masse maigre. Une revue systématique de 2023 ayant compilé l’essai indique des doses allant jusqu’à 4 mg/jour chez les hommes pendant 56 jours et 62 personnes exposées au médicament (Vignali et al., J Xenobiot 2023).

BPCO avec faiblesse musculaire (phase 2a)

C’était le seul essai chez des patients. Il a randomisé 97 personnes atteintes de BPCO modérée à sévère et d’une mauvaise fonction des jambes (47 femmes ménopausées et 50 hommes) entre le GSK2881078 et un placebo, une fois par jour pendant 13 semaines (Mohan et al., Thorax 2023). Les femmes prenaient 1 mg et les hommes 2 mg. Tous suivaient également un programme d’exercices à domicile avec renforcement musculaire. Le critère principal était la force des jambes (une répétition maximale, 1RM) au jour 90.

Différences entre le GSK2881078 et le placebo au jour 90 (intervalles de confiance à 90 %, tels que rapportés) :

Critère Femmes (1 mg) Hommes (2 mg)
Force des jambes, kg +8,0 kg (IC à 90 % −2,5 à 18,4) +11,8 kg (IC à 90 % −0,5 à 24,0)
Force des jambes, variation en % +5,2 % (IC à 90 % −4,7 à 15,0) +7,0 % (IC à 90 % 0,5 à 13,6)
Masse maigre totale +2,1 kg (IC à 90 % 1,3 à 3,0) +2,1 kg (IC à 90 % 1,0 à 3,3)
Score de la batterie courte de performance physique (SPPB) +0,2 (IC à 90 % −0,4 à 0,9) +0,1 (IC à 90 % −0,5 à 0,6)

Ce que cela montre :

  • La masse maigre a nettement augmenté chez les deux sexes, d’environ 2 kg de plus qu’avec l’exercice seul.
  • Les gains de force étaient faibles et incertains. Seule la variation en pourcentage chez les hommes excluait zéro, et l’essai utilisait des intervalles à 90 % plutôt que les intervalles habituels à 95 %.
  • La fonction ne s’est pas améliorée. Il n’y a eu aucune différence notable pour les scores de performance physique, la vitesse de marche, les tests de marche navette, le nombre de pas quotidiens ou les résultats rapportés par les patients.
  • Aucun lien entre muscle et force. Les gains individuels de masse maigre ne suivaient pas les gains de force des jambes.

Six semaines après l’arrêt (jour 132), la masse maigre moyenne restait légèrement supérieure à la valeur initiale dans les groupes traités : +1,2 kg chez les femmes et +0,8 kg chez les hommes, contre −0,9 kg et −0,6 kg sous placebo (moyennes non ajustées).

Effets indésirables et risques

Aucun essai n’a testé le GSK2881078 au-delà de 13 semaines ; la sécurité à long terme est donc inconnue. Dans l’ensemble des études publiées, les principaux effets liés au médicament étaient une baisse du cholestérol HDL, des élévations des enzymes hépatiques et une suppression des protéines de liaison et de la testostérone totale.

Enzymes hépatiques

  • Première étude chez l’humain. Une femme a présenté une éruption médicamenteuse avec une ALAT à 2,9 fois la limite supérieure de la normale et a été retirée de l’étude ; une autre femme avait une ALAT à 2,3 fois la normale (Clark et al. 2017).
  • Étude chez les adultes âgés. Selon la revue systématique de 2023, l’ALAT a augmenté chez 62,9 % des personnes sous traitement contre 13,3 % sous placebo. Les élévations étaient les plus fréquentes à 4 mg, deux personnes ont atteint 5–10 fois la normale, et les valeurs sont revenues à leur niveau initial (Vignali et al. 2023).
  • Essai sur la BPCO. Deux personnes sous traitement (un homme, une femme) ont présenté une ALAT d’environ 7 fois la normale et ont été retirées de l’essai aux jours 67 et 28. Aucune des deux n’avait de symptômes, leur bilirubine était normale, et elles se sont rétablies après l’arrêt (Mohan et al. 2023).

La même revue a recensé 15 cas publiés de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse chez des personnes utilisant des SARM en dehors des essais. Elle a noté que ces utilisateurs prenaient généralement 4–10 fois les doses des essais, souvent avec d’autres substances (Vignali et al. 2023). Aucun de ces cas ne mentionnait le GSK2881078.

Cholestérol

Le cholestérol HDL (le « bon » cholestérol) a diminué en fonction de la dose. Après 14 jours dans la première étude chez l’humain, par rapport au placebo (Clark et al. 2017) :

Groupe Variation du HDL vs placebo
Hommes, 0,08 mg/jour −0,165 mmol/L (≈ −6 mg/dL)
Hommes, 0,24 mg/jour −0,265 mmol/L (≈ −10 mg/dL)
Hommes, 0,48 mg/jour −0,357 mmol/L (≈ −14 mg/dL)
Femmes, 0,35 mg/jour −0,518 mmol/L (≈ −20 mg/dL), IC à 95 % −0,703 à −0,334

L’ApoA1, les triglycérides et les VLDL ont également diminué ; le LDL et le cholestérol total n’ont pas changé dans cette étude. Dans l’essai sur la BPCO, le HDL a diminué chez les deux sexes, le LDL a augmenté surtout chez les femmes, et ces deux modifications se sont inversées après l’arrêt.

Hormones

« Sélectif » ne signifiait pas dépourvu d’effets hormonaux. Chez les hommes recevant 0,08–0,75 mg/jour pendant 14 jours (Clark et al. 2017) :

  • La testostérone totale a diminué de 5,6–7,2 nmol/L de plus que sous placebo (≈ 160–210 ng/dL), sans relation dose-effet nette. Aux deux doses les plus élevées, elle est restée basse pendant 14 jours après la dernière dose et revenait vers sa valeur initiale au jour 42.
  • La SHBG (globuline liant les hormones sexuelles, la protéine qui transporte la testostérone dans le sang) a diminué en fonction de la dose, jusqu’à 19,6 nmol/L, et ne s’était pas complètement rétablie au jour 42 à la plupart des doses.
  • La DHT et la FSH ont également diminué. La LH et la testostérone libre calculée n’ont pas changé.

Les auteurs y voient un effet sur la production hépatique des protéines de liaison plutôt qu’une suppression des signaux que le cerveau envoie aux testicules. Cette étude n’a duré que 14 jours, à des doses bien inférieures à celles utilisées ensuite. Chez les femmes ménopausées, la SHBG a diminué jusqu’à 39 nmol/L à 0,35 mg/jour, sans autre modification hormonale notable. La globuline liant la thyroxine a également diminué chez les deux sexes.

Autres événements

  • Créatine kinase. Dans la première étude chez l’humain, deux hommes ont présenté une créatine kinase très élevée (17 841 et 4 590 UI/L) avec des douleurs musculaires après un exercice intense, 14 et 28 jours après leur dernière dose. Les valeurs se sont normalisées en 3 semaines, et les investigateurs ont jugé ces événements non liés au médicament (Clark et al. 2017). Une revue ultérieure les a décrits comme des rhabdomyolyses (destruction musculaire) et a jugé le lien avec le médicament incertain (Vignali et al. 2023).
  • Essai sur la BPCO. Des retraits pour événements indésirables sont survenus chez 2 femmes sur 24 et 4 hommes sur 25 sous traitement, contre 0 femme sur 23 et 5 hommes sur 24 sous placebo. Aucun événement indésirable grave n’a été jugé lié au médicament. Une femme sous traitement a développé de l’acné ; l’hématocrite et le PSA moyen n’ont pas changé de manière notable (Mohan et al. 2023).
  • Virilisation chez les femmes. Aucun essai chez les femmes n’a duré plus de 13 semaines ; on ignore donc si le médicament provoque des effets masculinisants durables.

Statut légal et détection dans le sport

Le GSK2881078 ne dispose d’aucune autorisation médicale dans aucun pays. Il n’est pas mentionné dans la liste américaine de l’annexe III (Schedule III) des stéroïdes anabolisants (21 CFR 1308.13). Tout produit vendu sous ce nom provient de l’extérieur du circuit pharmaceutique réglementé.

La Liste des interdictions 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage) interdit les SARM en permanence, en compétition et hors compétition, au titre de S1.2 « Autres agents anabolisants » (Liste des interdictions 2026 de l’AMA). Le GSK2881078 n’y est pas nommé, mais la liste couvre la classe « y compris, sans s’y limiter » ses exemples.

En raison de sa longue demi-vie, le médicament reste détectable longtemps. Après une dose orale unique de 760 μg, les concentrations urinaires ont culminé à environ 920 pg/mL au bout de 8 heures et ne sont redescendues à la limite de détection (2 pg/mL) qu’au jour 42. Après une dose unique de 1,5 mg, le médicament intact a également été retrouvé dans les cheveux correspondant à la période de pousse concernée (Rading et al., Drug Test Anal 2021). Des laboratoires antidopage ont publié des méthodes de dépistage incluant le GSK2881078 et ses métabolites (Stacchini et al. 2021).

Points clés

  • Un médicament expérimental, jamais autorisé. GSK l’a testé dans trois études, la dernière étant un essai de phase 2a sur la BPCO terminé en 2019 ; aucun essai ultérieur n’est enregistré.
  • Demi-vie très longue. Environ 4–5 jours après des doses uniques, ce que GSK a décrit comme environ 7,5 jours, bien plus que les autres SARM testés. Les essais utilisaient une phase de charge de 3 jours à deux prises par jour.
  • De la masse maigre, mais aucun bénéfice fonctionnel démontré. Dans la BPCO, 1–2 mg/jour ont ajouté environ 2,1 kg de masse maigre en 13 semaines. Les gains de force étaient faibles et incertains, et la fonction physique ne s’est pas améliorée.
  • Les femmes étaient plus sensibles. Elles présentaient des modifications plus importantes des lipides et de la SHBG à des doses plus faibles, et les essais ultérieurs ont donné aux femmes la moitié de la dose des hommes.
  • Les effets secondaires de la classe sont apparus à faibles doses. Le HDL a diminué, l’ALAT a augmenté (jusqu’à environ 7 fois la normale dans l’essai sur la BPCO) et la testostérone totale a diminué chez les hommes en 14 jours.
  • Interdit dans le sport et détectable pendant des semaines. L’AMA interdit tous les SARM en permanence et, après une dose unique de 760 μg, les concentrations urinaires ont mis 6 semaines à redescendre à la limite de détection.

Sources

  1. Clark RV, Walker AC, Andrews S, Turnbull P, Wald JA, Magee MH. Safety, pharmacokinetics and pharmacological effects of the selective androgen receptor modulator, GSK2881078, in healthy men and postmenopausal women. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(10):2179–2194. PubMed.
  2. Neil D, Clark RV, Magee M, Billiard J, Chan A, Xue Z, Russell A. GSK2881078, a SARM, produces dose-dependent increases in lean mass in healthy older men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(9):3215–3224. PubMed.
  3. Mohan D, Rossiter H, Watz H, et al. Selective androgen receptor modulation for muscle weakness in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised control trial. Thorax. 2023;78(3):258–266. PubMed.
  4. Vignali JD, Pak KC, Beverley HR, et al. Systematic review of safety of selective androgen receptor modulators in healthy adults: implications for recreational users. J Xenobiot. 2023;13(2):218–236. PubMed.
  5. Zierau O, Kolodziejczyk A, Vollmer G, et al. Comparison of the three SARMs RAD-140, GLPG0492 and GSK-2881078 in two different in vitro bioassays, and in an in silico androgen receptor binding assay. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;189:81–86. PubMed.
  6. Rading A, Anielski P, Thieme D, Keiler AM. Detection of the selective androgen receptor modulator GSK2881078 and metabolites in urine and hair after single oral administration. Drug Test Anal. 2021;13(1):217–222. PubMed.
  7. Stacchini C, Botrè F, Comunità F, et al. Simultaneous detection of different chemical classes of selective androgen receptor modulators in urine by liquid chromatography-mass spectrometry-based techniques. J Pharm Biomed Anal. 2021;195:113849. PubMed.
  8. National Center for Biotechnology Information. GSK2881078, PubChem CID 86709174. PubChem.
  9. ClinicalTrials.gov. Studies of GSK2881078: NCT02045940, NCT02567773, NCT03359473. ClinicalTrials.gov; NCT02045940; NCT02567773; NCT03359473.
  10. World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA 2026 Prohibited List.
  11. Code of Federal Regulations. Title 21, Section 1308.13: Schedule III. 21 CFR 1308.13.