Upjohn의 상품명인 Halotestin으로 가장 잘 알려진 플루옥시메스테론은 경구용 아나볼릭 안드로겐 스테로이드 (AAS)입니다. 화학적으로는 메틸테스토스테론에 두 가지 추가 변형(탄소 9번 위치의 불소 원자와 탄소 11번 위치의 하이드록실기)을 가한 구조입니다. FDA (미국 식품의약국)는 1956년에 테스토스테론 수치가 낮은 남성, 사춘기 지연, 그리고 여성의 진행성 유방암 완화 치료를 위해 Halotestin을 승인했습니다.
플루옥시메스테론은 더 이상 미국에서 판매되지 않습니다. Pfizer/Pharmacia는 2009년에 FDA에 Halotestin 허가 취하를 요청했으며, 마지막 제네릭 허가 제품(Upsher-Smith)도 2022년에 취하되어 현재 Drugs@FDA에 등재된 모든 플루옥시메스테론 제품은 판매 중단(discontinued)으로 표시되어 있습니다. 그러나 여전히 스케줄 III (Schedule III) 통제물질로 분류되어 있으며 스포츠에서는 상시 금지됩니다.
이 페이지는 과거의 의약품 허가사항 (FDA 라벨), 임상시험 및 규제 기관의 보고 내용을 요약한 것입니다. 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.
| 항목 | 상세 정보 |
|---|---|
| 약물 계열 | 17α-메틸화 아나볼릭 안드로겐 스테로이드 (메틸테스토스테론의 9α-플루오로, 11β-하이드록시 유도체) |
| 상품명 | Halotestin (Upjohn, NDA 010611, 1956년 10월 15일 승인); Ora-Testryl (Squibb); Android-F; 제네릭 제품 |
| 투여 경로 | 경구용 정제 |
| 과거 함량 | 2 mg, 5 mg 및 10 mg |
| 과거 허가 용량 | 남성: 5–20 mg/일. 유방암: 분할 투여로 10–40 mg/일 |
| 반감기 | ≈9.2시간 (라벨 기준); 6명 대상 연구에서 조화 평균 2.0시간 |
| 미국 내 지위 | 전 제품 판매 중단; 2009년 6월 Halotestin 승인 취하; 스케줄 III (Schedule III) |
| WADA 지위 | 상시 금지 (S1.1 아나볼릭 안드로겐 스테로이드, 비특정 물질) |
개요
허가사항에 기재된 화학명은 9-fluoro-11β,17β-dihydroxy-17-methylandrost-4-en-3-one이며, 분자식은 C₂₀H₂₉FO₃, 분자량은 336.45 g/mol입니다 (Halotestin label; PubChem). 물에 거의 녹지 않는 백색 또는 미백색의 무취 분말입니다.
각 구조적 변화에는 알려지거나 제기된 역할이 있습니다:
| 테스토스테론 대비 구조 변화 | 작용 및 역할 |
|---|---|
| 17α-메틸기 (메틸테스토스테론과 공유) | 간에서의 분해를 늦춰 경구 복용 시에도 약효가 나타나게 합니다. 이 작용기는 경구용 스테로이드 계열 전체의 간독성과 연관되어 있습니다. |
| 9α-플루오로기 및 11β-하이드록시기 | C-고리 주변의 분자 구조를 코르티솔과 유사하게 만듭니다. 효소 연구에서 플루옥시메스테론은 코르티솔을 비활성화하는 효소인 11β-HSD2에 코르티솔 자체와 유사한 방식으로 결합합니다(부작용 및 위험성 참조). |
다른 안드로겐과 마찬가지로 플루옥시메스테론은 안드로겐 수용체를 통해 작용합니다. 허가사항에는 이 계열의 약물이 질소, 나트륨 및 수분 저류를 유발하고 적혈구 생성을 촉진하며 뇌하수체에 대한 음성 피드백을 통해 체내 자체 테스토스테론 생성을 억제한다고 명시되어 있습니다.
단백동화:안드로겐 비율에 대하여. 여러 웹사이트에서 플루옥시메스테론의 고정된 역가 비율을 인용하곤 합니다. 본 조사에서 확인된 유일한 일차 출처는 1963년 동물 생물검정 논문(Arnold et al., J Endocrinol 1963)으로, 원문 데이터를 확인할 수 없었기에 해당 수치를 재인용하지 않습니다. 또한 동물에서의 비율은 인체에서의 효과를 예측해 주지 않습니다. 건강한 사람에서 플루옥시메스테론이 근육량이나 근력에 미치는 영향을 평가한 대조군 인체 연구는 확인되지 않았습니다.
약동학
인체 약동학 데이터는 매우 부족합니다. 반감기에 대해서는 두 출처의 수치가 일치하지 않습니다:
| 출처 | 연구 설계 | 반감기 | 기타 결과 |
|---|---|---|---|
| Halotestin 라벨 | 기술되지 않음 | ≈9.2시간 | 라벨에서는 “짧은 작용 시간 때문에” 일일 용량을 나누어 복용할 것을 권장함 |
| Capponi et al., J Pharm Sci 1985 | 자원자 6명, 10 mg 단일 정제, 경구 대 볼점막(buccal) 교차 연구 | 2.0시간 (조화 평균) | 1–2시간에 최고 농도 40–150 ng/mL 도달; 경구 노출량은 볼점막 투여의 ≈76–80% |
사람에서 플루옥시메스테론은 주로 6β-하이드록실화, A-고리의 환원 및 11-하이드록실기의 산화에 의해 대사됩니다 (Kammerer et al., J Steroid Biochem 1990). 10 mg 단일 투여 후, 원약물은 1일 후 소변에서 검출되지 않았으나 두 가지 대사산물은 최소 5일 동안 계속 검출되었습니다. 인간 11β-HSD2 효소는 이를 11-옥소플루옥시메스테론으로 전환합니다 (Fürstenberger et al., Toxicol Sci 2012).
과거의 의학적 용도
마지막 Halotestin 허가사항(Pharmacia & Upjohn, 2002)에는 다음과 같은 적응증이 기재되어 있었습니다:
- 남성: 선천성 또는 후천성 일차성 성선기능저하증(고환 기능 부전) 및 성선자극호르몬 저하성 성선기능저하증(뇌하수체 또는 시상하부 기능 부전)에 대한 대체 요법;
- 남아: 단순한 가족성 체질이 아닌 것으로 명확히 확인된 사춘기 지연;
- 여성: 폐경 후 1–5년이 지난 여성 또는 종양이 호르몬 의존성으로 확인된 여성에서의 안드로겐 반응성 재발 유방암 완화 치료.
| 적응증 | 허가된 일일 용량 |
|---|---|
| 남성 성선기능저하증 | 5–20 mg, 단일 복용 또는 3–4회로 분할 복용 |
| 사춘기 지연 | 저용량, 골연령 X선 검사를 통해 용량 조절, 4–6개월로 제한 |
| 수술 불가능한 유방암 | 10–40 mg, 분할 복용; 주관적 반응 확인에 최소 1개월, 객관적 반응 확인에 2–3개월 소요 |
또한 허가사항에는 이 약물이 “운동 수행 능력 향상을 위해 안전하고 효과적이라는 것이 입증되지 않았다”고 명시되어 있습니다.
규제 현황
- FDA 승인. Halotestin (NDA 010611)은 1956년 10월 15일에 승인되었으며 이후 판매 중단으로 등재되었습니다 (Drugs@FDA).
- 2009년 승인 취하. 품목 허가권자가 제품이 더 이상 시판되지 않는다고 보고함에 따라, FDA는 2009년 6월 18일 자로 Halotestin 신청에 대한 승인을 취하했습니다 (74 FR 23407). 이는 안전성 조치가 아닌 경영상의 취하였습니다.
- 2022년 승인 취하. Upsher-Smith의 플루옥시메스테론 10 mg 정제(ANDA 088342) 역시 동일한 이유로 2022년 5월 25일 자로 취하되었습니다 (87 FR 24320). Drugs@FDA의 다른 제네릭 및 브랜드 품목들도 모두 판매 중단으로 등재되어 있습니다.
- 통제물질. 플루옥시메스테론은 미국의 아나볼릭 스테로이드 스케줄 III (Schedule III) 목록에 명시되어 있습니다 (21 CFR 1308.13).
- 스포츠. 세계반도핑기구 (WADA) 금지목록 (Prohibited List)의 S1.1 아나볼릭 안드로겐 스테로이드 항목에 이름이 직접 등재되어 있으며 경기 기간 중 및 경기 기간 외 모두 금지됩니다 (WADA 2026 Prohibited List).
연구 결과
대조군 인체 데이터의 대부분은 종양학 분야에서 나온 것입니다. 근육, 근력 또는 운동 수행 능력 향상을 목적으로 플루옥시메스테론을 시험한 대조군 임상시험은 확인되지 않았습니다.
전이성 유방암
플루옥시메스테론은 진행성 유방암이 있는 폐경 후 여성에서 단독으로 또는 타목시펜과 병용하여 부가적인 호르몬 요법으로 사용되었습니다.
| 임상시험 | 연구 설계 및 인원(n) | 투여군 | 주요 결과 |
|---|---|---|---|
| Westerberg, Cancer Treat Rep 1980 | 공개 무작위 배정 교차 연구, 여성 79명, 일차 치료 | 타목시펜 대 플루옥시메스테론 선행 투여 | 관해율 30% 대 19%; 타목시펜 선행 투여 시 치료 변경까지의 기간 연장 (p = 0.003) 및 생존율 개선 (p = 0.05) |
| Tormey et al., Ann Intern Med 1983 | 무작위 배정, 여성 108명, 대부분 이전 치료 이력 있음 | 타목시펜 대 타목시펜 + 플루옥시메스테론 하루 두 번 7 mg/m² | 관해율 15% 대 38% (p = 0.016); 치료 실패까지의 기간 64일 대 180일 (p = 0.01); 중앙 생존 기간 330일 대 380일 |
| Ingle et al., Cancer 1991 | 무작위 배정, 여성 238명 | 타목시펜 하루 두 번 10 mg ± 플루옥시메스테론 하루 두 번 10 mg | 반응률 42% 대 54% (p = 0.07); 질병 진행까지의 중앙 기간 6.5개월 대 11.6개월 (p = 0.03); 생존율은 유사함 |
| Rose et al., Breast Cancer Res Treat 2000 | 무작위 배정, 65세 이상 적격 여성 279명 | 타목시펜 대 타목시펜 + 플루옥시메스테론 (세 번째 군: 타목시펜 + 아미노글루테티미드 및 하이드로코르티손) | 반응률 (p = 0.30), 치료 실패까지의 기간 (9.2개월 대 9.2개월) 또는 생존 기간 (22.0개월 대 21.1개월)에서 유의미한 차이 없음 |
결과 양상은 일관적입니다. 플루옥시메스테론을 추가하면 때때로 반응률이 높아지거나 질병 진행이 지연되었으나 생존 기간을 뚜렷하게 연장하지는 못했으며, 모든 병용 임상시험에서 안드로겐성 부작용이 더 많이 보고되었습니다. Ingle 등의 임상시험에서는 에스트로겐 수용체 수치가 10 fmol 이상인 65세 이상 여성 97명을 대상으로 한 하위집단 분석에서 반응률, 진행까지의 기간 및 생존율이 더 나은 것으로 나타났으나, 65세 이상 여성을 대상으로 한 덴마크 임상시험에서는 이러한 이점이 확인되지 않았습니다.
이후 수행된 한 후향적 사례 연구에서는 현대적 호르몬 치료제 사용 중에도 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암이 진행된 여성 103명을 조사했습니다 (Kono et al., Breast Cancer Res Treat 2016). 조기에 중단하지 않은 70명 중:
- 3%에서 완전 반응, 10%에서 부분 반응이 나타났습니다.
- 30%에서 최소 6개월 동안 질병 안정 상태가 유지되었습니다 (임상적 이득률 43%).
- 중앙 무진행 생존 기간은 3.9개월이었습니다 (95% CI 3.2–5.3).
서른세 명의 여성이 질병 진행 전에 투여를 중단했으며, 그중 14명은 독성이나 이상반응 때문이었습니다. 이는 대조군이 없는 연구였습니다.
조기 유방암 (보조 요법)
NCCTG 89-30-52 임상시험은 절제술을 받은 에스트로겐 수용체 양성 유방암 폐경 후 여성 541명을 무작위 배정하여 5년 동안 타목시펜 20 mg/일을 단독 투여하거나 첫해 동안 플루옥시메스테론을 하루 두 번 10 mg씩 추가 투여했습니다 (Ingle et al., Breast Cancer Res Treat 2006). 중앙값 11.4년의 추적 관찰 후 결과는 다음과 같습니다:
| 결과 지표 | 위험비(Hazard ratio), 타목시펜 + 플루옥시메스테론 대 타목시펜 단독 (95% CI) |
|---|---|
| 재발 또는 사망 | 0.84 (0.64–1.10) |
| 사망 | 0.89 (0.67–1.18) |
두 차이 모두 통계적으로 유의미하지 않았으며, 플루옥시메스테론을 투여받은 여성에서 남성화 현상이 더 많이 발생했습니다.
암 관련 식욕 부진
한 무작위 배정 임상시험에서는 암 관련 식욕부진/악액질 환자를 대상으로 메게스트롤 아세테이트 800 mg/일, 덱사메타손 하루 네 번 0.75 mg, 그리고 플루옥시메스테론 하루 두 번 10 mg을 비교했습니다 (Loprinzi et al., J Clin Oncol 1999). 플루옥시메스테론은 다른 두 약물에 비해 식욕 개선 효과가 유의미하게 적었으며 독성 측면의 이점도 없었습니다. 저자들은 이 용도에 있어 플루옥시메스테론을 “열등한 선택지”라고 평가했습니다.
빈혈
소규모 무작위 배정 연구에서 골수섬유증 또는 관련 골수 질환으로 인한 빈혈 환자 29명에게 플루옥시메스테론 30 mg/일과 수혈을 병행하거나 수혈만 단독으로 시행했습니다 (Brubaker et al., Arch Intern Med 1982). 평가 가능한 24명 중:
- 플루옥시메스테론 투여군 14명 중 4명(29%)에서 우수한 헤모글로빈 반응이 나타났으며, 이들은 모두 골수섬유증 환자였습니다.
- 수혈 단독군 10명 중에서는 한 명도 좋은 반응을 보이지 않았습니다.
- 생존율은 두 군 간에 차이가 없었습니다.
남아의 저신장 및 사춘기 지연
전향적 비무작위 연구에서 저신장 남아 82명에게 6–60개월 동안 플루옥시메스테론 2.5 mg/일을 투여했습니다 (Strickland, Pediatrics 1993). 치료 기간 동안 성장 속도가 1.7–2.5배 증가했으며, 최종 성인 키는 치료 전 예측치를 약 6 cm 초과했습니다. 저자는 이 저용량에서 안드로겐성 이상반응이 없었다고 보고했습니다. 이 용량은 라벨에 기재된 성인 최소 대체 용량의 절반 수준이지만, 안드로겐이 성장판을 조기에 닫히게 할 수 있으므로 라벨에서는 여전히 6개월마다 골연령 X선 검사를 시행할 것을 요구합니다.
부작용 및 위험성
간
허가사항은 17α-알킬화 안드로겐의 장기간 고용량 사용이 다음 질환들과 관련이 있다고 경고합니다:
- 간 자반병 (peliosis hepatis, 간 내부에 혈액으로 찬 낭종이 생기는 질환);
- 간 선종 및 간세포암종;
- 담즙정체성 간염 및 황달 (라벨에서는 투여 중단 시 가역적인 것으로 기술함).
한 병리학 사례군 연구에서는 고용량 옥시메톨론 또는 플루옥시메스테론 치료 후 간 자반병이 발생한 환자 12명을 보고했으며, 그중 세 명에서 간부전이 주요 사망 원인이었습니다 (Nadell and Kosek, Arch Pathol Lab Med 1977). 허가사항은 주기적인 간 기능 검사를 권장합니다. 해당 사례군의 또 다른 약물인 Anadrol (옥시메톨론) 페이지도 참조하십시오.
고환 기능 억제
아홉 명의 건강한 남성이 12주 동안 플루옥시메스테론 10, 20 또는 30 mg/일을 복용했습니다 (Jones et al., JCEM 1977). 이들의 테스토스테론 수치는 24시간 이내에 떨어졌으며 시험 기간 내내 심각하게 억제된 상태로 유지되었습니다. 주목할 점은 LH와 FSH는 유의미하게 변하지 않았고, 정자 수는 때때로 낮아졌으나 일관되게 억제되지는 않았다는 것입니다. 저자들은 약물이 고환에 직접적인 영향을 미쳤을 가능성을 제기했습니다. 허가사항은 장기간 또는 고용량 사용 시 희소정자증(정자 수 감소)이 발생할 수 있다고 덧붙이고 있습니다.
코르티솔 대사 및 혈압 (실험실 데이터)
효소 및 인간 세포주 연구에서 플루옥시메스테론은 인간 11β-HSD2의 강력한 억제제로 작용했으며, 반수 최대 억제 농도는 세포 용해물에서 60–100 nM, 온전한 세포에서 160 nM이었습니다 (Fürstenberger et al., Toxicol Sci 2012). 이 효소는 정상적으로 코르티솔을 비활성화합니다. 저자들은 이 효소가 차단되면 코르티솔이 미네랄로코르티코이드 수용체를 활성화하게 되어 전해질 장애를 유발하고 고혈압 및 심혈관 질환에 기여할 수 있다고 설명했습니다.
이는 시험관 내(in-vitro) 연구 결과입니다. 또한 저자들은 쥐와 마우스의 해당 효소는 영향을 훨씬 덜 받기 때문에 설치류 연구로는 이를 검증할 수 없음을 보여주었습니다. 임상 용량에서 사람에게 고혈압을 유발하는지 여부는 연구되지 않았습니다. 이와 별도로 허가사항에는 나트륨, 염소, 수분 및 칼륨 저류가 기재되어 있으며, 심장, 신장 또는 간 질환이 있는 환자에서 부종이 심각할 수 있다고 경고합니다.
안드로겐성 및 기타 영향
허가사항에 기재된 부작용은 다음과 같습니다:
- 여성: 무월경 및 기타 월경 변화; 목소리 굵어짐 및 음핵 비대를 포함한 남성화(대개 비가역적임). 유방암 임상시험에서는 플루옥시메스테론 추가 시 남성화 부작용이 더 많이 발생했다고 일관되게 보고했습니다.
- 남성: 여성형 유방증 (여유증), 그리고 너무 빈번하거나 지속적인 발기(지속발기증, 라벨에서는 이를 과량 투여의 징후로 설명함).
- 피부 및 모발: 여드름, 지성 피부, 다모증 및 남성형 탈모.
- 혈액: 적혈구증가증(적혈구 과다) 및 혈액응고인자 II, V, VII, X의 억제.
- 지질 및 칼슘: 혈청 콜레스테롤이 증가할 수 있음; 거동이 제한된 환자와 유방암 여성에서 고칼슘혈증이 발생할 수 있음.
- 신경계: 성욕 증가 또는 감소, 두통, 불안 및 우울증.
정제에는 타르트라진(FD&C Yellow No. 5)이 함유되어 있었는데, 이는 아스피린 과민증이 있는 사람에서 더 흔하게 알레르기 유형의 반응을 일으킬 수 있습니다.
상호작용
- 와파린 및 기타 경구용 항응고제: 안드로겐이 항응고 효과를 증가시키므로 항응고제 용량을 줄여야 할 수 있습니다.
- 당뇨병 치료제: 안드로겐이 혈당과 인슐린 요구량을 낮출 수 있습니다.
- 갑상선 검사: 안드로겐이 티록신 결합 글로불린을 낮추므로 유리 갑상선 호르몬은 변하지 않는 반면 총 T4 수치는 감소합니다.
사용 금기 대상
허가사항에서 플루옥시메스테론 사용을 금기시한 대상은 다음과 같습니다:
- 유방암이 있거나 전립선암이 확진 또는 의심되는 남성;
- 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 여성 (안드로겐이 여성 태아를 남성화할 수 있으므로 임부 투여 금기 등급 X에 해당);
- 중증 심장, 간 또는 신장 질환 환자;
- 해당 약물에 과민증이 있는 것으로 알려진 사람.
수유 중 사용 또한 권장되지 않았습니다.
스포츠에서의 검출
원약물은 빠르게 소실되지만 대사산물은 잔류하기 때문에 반도핑 검사는 대사산물을 표적으로 삼습니다. 1990년 UCLA 연구에서 10 mg 단일 투여 후 대사산물이 최소 5일 동안 검출 가능한 상태로 남아 있었습니다 (Kammerer et al., J Steroid Biochem 1990).
핵심 요약
- 변형된 메틸테스토스테론. 플루옥시메스테론은 메틸테스토스테론 골격에 9α-플루오로기와 11β-하이드록시기를 추가한 물질입니다. 17α-메틸기 덕분에 경구 복용이 가능하지만 동시에 이 계열 특유의 간 위험성과도 직결됩니다.
- 미국 시장에서 철수됨. 더 이상 시판되지 않는다는 이유로 2009년에 Halotestin 승인이 취하되었고 2022년에 마지막 제네릭도 취하되었습니다. 여전히 스케줄 III 통제물질이며 WADA 금지 약물입니다.
- 짧은 작용 시간. 라벨에는 반감기가 약 9시간으로 기재되어 있고 소규모 연구 한 건에서는 약 2시간으로 측정되었습니다. 이러한 이유로 라벨에서는 유방암 치료 시 일일 용량을 나누어 복용하도록 권장했습니다.
- 제한적인 항암 이점. 타목시펜에 추가했을 때 전이성 유방암에서 때때로 반응률을 높였으나 생존율을 뚜렷하게 개선하지는 못했으며, 보조 요법 및 식욕 촉진제로서는 실패했습니다.
- 운동 수행 능력 향상 근거 없음. 근육이나 근력 향상을 목적으로 플루옥시메스테론을 시험한 대조군 인체 임상시험은 확인되지 않았으며, “근력 강화” 스테로이드라는 세간의 평판은 임상시험 데이터로 뒷받침되지 않습니다.
- 알려진 위험성. 고용량 사용 시 간 자반병 및 간 종양, 심각한 테스토스테론 억제, 여성의 남성화, 그리고 실험실 연구에서 확인된 코르티솔 비활성화 효소 차단 등이 있습니다.
출처
- Pharmacia and Upjohn Company. Halotestin (fluoxymesterone tablets, USP) prescribing information. May 2002. DailyMed.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 010611, Halotestin (fluoxymesterone). FDA.
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