Il fluossimesterone, meglio conosciuto con il nome commerciale di Upjohn Halotestin, è uno steroide anabolizzante androgeno (AAS) orale. Chimicamente è il metiltestosterone con due modifiche aggiuntive: un atomo di fluoro sul carbonio 9 e un gruppo ossidrilico sul carbonio 11. L’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) ha approvato Halotestin nel 1956 per gli uomini con basso testosterone, per il ritardo puberale e per il trattamento palliativo del tumore al seno avanzato nelle donne.

Il fluossimesterone non è più venduto negli Stati Uniti. Pfizer/Pharmacia ha chiesto all’FDA di ritirare l’autorizzazione di Halotestin nel 2009, l’ultima approvazione di un generico (Upsher-Smith) è stata ritirata nel 2022 e ogni voce relativa al fluossimesterone in Drugs@FDA risulta contrassegnata come ritirata dal commercio. Rimane una sostanza controllata di tabella III (Schedule III) ed è vietato nello sport in ogni momento.

Questa pagina riassume quanto riportato dalla precedente scheda tecnica dell’FDA, dagli studi clinici e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe farmacologica	Steroide anabolizzante androgeno 17α-metilato (derivato 9α-fluoro, 11β-idrossi del metiltestosterone)
Marchi	Halotestin (Upjohn, NDA 010611, approvato il 15 ottobre 1956); Ora-Testryl (Squibb); Android-F; generici
Via di somministrazione	Compressa orale
Precedenti dosaggi	2 mg, 5 mg e 10 mg
Precedente dose da scheda tecnica	Uomini: 5–20 mg/giorno. Tumore al seno: 10–40 mg/giorno in dosi frazionate
Emivita	≈9,2 h (scheda tecnica); media armonica di 2,0 h in uno studio su 6 persone
Stato negli USA	Tutti i prodotti ritirati dal commercio; approvazione di Halotestin ritirata nel giugno 2009; tabella III (Schedule III)
Stato WADA	Proibito in ogni momento (S1.1 steroide anabolizzante androgeno, sostanza non specificata)

Che cos’è

La scheda tecnica riporta come nome chimico 9-fluoro-11β,17β-dihydroxy-17-methylandrost-4-en-3-one: formula C₂₀H₂₉FO₃, peso molecolare 336,45 g/mol (scheda tecnica di Halotestin; PubChem). È una polvere bianca o quasi bianca, inodore, praticamente insolubile in acqua.

Ogni modifica strutturale ha un ruolo noto o ipotizzato:

Modifica rispetto al testosterone	Cosa fa
Gruppo 17α-metile (condiviso con il metiltestosterone)	Rallenta la degradazione nel fegato in modo che il farmaco sia attivo per bocca. Questo gruppo è legato alla tossicità epatica dell’intera classe degli steroidi orali.
Gruppi 9α-fluoro e 11β-idrossi	Rendono la molecola simile al cortisolo intorno all’anello C. Negli studi enzimatici il fluossimesterone si lega all’11β-HSD2, un enzima che inattiva il cortisolo, in modo simile al cortisolo stesso (vedi Effetti collaterali).

Come altri androgeni, il fluossimesterone agisce attraverso il recettore degli androgeni. La scheda tecnica osserva che questa classe provoca ritenzione di azoto, sodio e acqua, stimola la produzione di globuli rossi e sopprime il testosterone endogeno attraverso un feedback sull’ipofisi.

Sui rapporti anabolizzante:androgeno. I siti web citano spesso rapporti fissi di potenza per il fluossimesterone. L’unica fonte primaria che abbiamo trovato è un articolo del 1963 basato su saggi biologici animali (Arnold et al., J Endocrinol 1963), ai cui dati non abbiamo potuto accedere, motivo per cui non ripetiamo quelle cifre. I rapporti misurati negli animali, inoltre, non predicono gli effetti nell’uomo. Non abbiamo trovato alcuno studio controllato sull’uomo relativo all’effetto del fluossimesterone sulla massa muscolare o sulla forza in persone sane.

Farmacocinetica

I dati farmacocinetici sull’uomo sono scarsi. Le due fonti disponibili discordano sull’emivita:

Fonte	Disegno	Emivita	Altri riscontri
Scheda tecnica di Halotestin	Non descritto	≈9,2 h	La scheda tecnica consiglia dosi giornaliere frazionate «a causa della sua breve durata d’azione»
Capponi et al., J Pharm Sci 1985	6 volontari, singola compressa da 10 mg, crossover orale vs buccale	2,0 h (media armonica)	Picco 40–150 ng/mL a 1–2 h; esposizione orale ≈76–80% rispetto a quella buccale

Nelle persone, il fluossimesterone viene metabolizzato principalmente mediante 6β-idrossilazione, riduzione dell’anello A e ossidazione del gruppo 11-idrossile (Kammerer et al., J Steroid Biochem 1990). Dopo una singola dose da 10 mg, il farmaco immodificato non era più rilevabile nelle urine dopo 1 giorno, ma due metaboliti restavano rilevabili per almeno 5 giorni. L’enzima umano 11β-HSD2 lo converte in 11-ossofluossimesterone (Fürstenberger et al., Toxicol Sci 2012).

Precedente uso medico

L’ultima scheda tecnica di Halotestin (Pharmacia & Upjohn, 2002) elencava queste indicazioni:

Uomini: terapia sostitutiva per l’ipogonadismo primario (insufficienza testicolare) e l’ipogonadismo ipogonadotropo (insufficienza ipofisaria o ipotalamica), congenito o acquisito;
Ragazzi: ritardo puberale, una volta chiaramente accertato e non legato a un semplice tratto familiare;
Donne: trattamento palliativo del tumore al seno ricorrente responsivo agli androgeni in donne da 1 a 5 anni dopo la menopausa, o con un tumore dimostrato ormono-dipendente.

Indicazione	Dose giornaliera da scheda tecnica
Ipogonadismo maschile	5–20 mg, in dose unica o suddivisi in 3–4 dosi
Ritardo puberale	Basso dosaggio, titolato con radiografie dell’età ossea, limitato a 4–6 mesi
Tumore al seno inoperabile	10–40 mg, in dosi frazionate; almeno 1 mese per una risposta soggettiva e 2–3 mesi per una risposta oggettiva

La scheda tecnica afferma inoltre che il farmaco «non si è dimostrato sicuro ed efficace per il miglioramento delle prestazioni atletiche».

Stato regolatorio

Approvazione FDA. Halotestin (NDA 010611) è stato approvato il 15 ottobre 1956 e successivamente elencato come ritirato dal commercio (Drugs@FDA).
Ritiro del 2009. L’FDA ha ritirato l’approvazione della domanda di registrazione di Halotestin, con effetto dal 18 giugno 2009, dopo che il titolare aveva comunicato che il prodotto non era più commercializzato (74 FR 23407). Si è trattato di un ritiro commerciale, non di un provvedimento legato alla sicurezza.
Ritiro del 2022. La compressa di fluossimesterone da 10 mg di Upsher-Smith (ANDA 088342) è stata ritirata a partire dal 25 maggio 2022 per lo stesso motivo (87 FR 24320). Tutte le altre voci di farmaci generici e di marca presenti in Drugs@FDA risultano elencate come ritirate dal commercio.
Sostanza controllata. Il fluossimesterone è indicato nell’elenco statunitense degli steroidi anabolizzanti di tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
Sport. È elencato espressamente nella sezione S1.1 steroidi anabolizzanti androgeni, proibito in competizione e fuori competizione (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026).

Cosa mostra la ricerca

La maggior parte dei dati controllati sull’uomo proviene dall’oncologia. Non abbiamo trovato studi controllati sul fluossimesterone per la massa muscolare, la forza o le prestazioni atletiche.

Tumore al seno metastatico

Il fluossimesterone veniva utilizzato come terapia ormonale aggiuntiva nelle donne in postmenopausa con tumore al seno avanzato, da solo o con tamoxifene.

Studio	Disegno e n	Bracci	Risultato principale
Westerberg, Cancer Treat Rep 1980	Crossover randomizzato in aperto, 79 donne, prima linea	Tamoxifene vs fluossimesterone per primo	Remissione 30% vs 19%; tempo più lungo al cambio di trattamento (p = 0,003) e migliore sopravvivenza (p = 0,05) iniziando con tamoxifene
Tormey et al., Ann Intern Med 1983	Randomizzato, 108 donne, per lo più pretrattate	Tamoxifene vs tamoxifene + fluossimesterone 7 mg/m² due volte al giorno	Remissione 15% vs 38% (p = 0,016); tempo al fallimento del trattamento 64 vs 180 giorni (p = 0,01); sopravvivenza mediana 330 vs 380 giorni
Ingle et al., Cancer 1991	Randomizzato, 238 donne	Tamoxifene 10 mg due volte al giorno ± fluossimesterone 10 mg due volte al giorno	Risposta 42% vs 54% (p = 0,07); tempo mediano alla progressione 6,5 vs 11,6 mesi (p = 0,03); sopravvivenza simile
Rose et al., Breast Cancer Res Treat 2000	Randomizzato, 279 donne idonee oltre i 65 anni	Tamoxifene vs tamoxifene + fluossimesterone (terzo braccio: tamoxifene + aminoglutetimide e idrocortisone)	Nessuna differenza significativa nella risposta (p = 0,30), nel tempo al fallimento del trattamento (9,2 vs 9,2 mesi) o nella sopravvivenza (22,0 vs 21,1 mesi)

Il quadro è coerente: l’aggiunta di fluossimesterone ha talvolta aumentato i tassi di risposta o ritardato la progressione, ma non ha prolungato chiaramente la sopravvivenza, e tutti gli studi di combinazione hanno segnalato più effetti collaterali androgenici. Nello studio di Ingle, un’analisi di sottogruppo su 97 donne di 65 anni o più con un livello di recettori per gli estrogeni di 10 fmol o superiore suggeriva miglioramenti nella risposta, nel tempo alla progressione e nella sopravvivenza, ma lo studio danese condotto su donne oltre i 65 anni non ha confermato alcun beneficio.

Una successiva serie retrospettiva ha esaminato 103 donne il cui tumore al seno metastatico positivo per il recettore degli estrogeni era progredito nonostante i moderni farmaci ormonali (Kono et al., Breast Cancer Res Treat 2016). Delle 70 che non hanno interrotto precocemente il trattamento:

il 3% ha avuto una risposta completa e il 10% una risposta parziale;
il 30% ha avuto una malattia stabile per almeno 6 mesi (tasso di beneficio clinico del 43%);
la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 3,9 mesi (IC 95% 3,2–5,3).

Trentatré donne hanno interrotto prima della progressione, 14 delle quali a causa di tossicità o eventi avversi. Si è trattato di uno studio non controllato.

Tumore al seno in stadio iniziale (adiuvante)

Lo studio NCCTG 89-30-52 ha randomizzato 541 donne in postmenopausa con tumore al seno operato, positivo per il recettore degli estrogeni, a tamoxifene 20 mg/giorno per 5 anni, con o senza fluossimesterone 10 mg due volte al giorno per il primo anno (Ingle et al., Breast Cancer Res Treat 2006). Dopo un follow-up mediano di 11,4 anni:

Esito	Hazard ratio, tamoxifene + fluossimesterone vs tamoxifene (IC 95%)
Recidiva o morte	0,84 (0,64–1,10)
Morte	0,89 (0,67–1,18)

Nessuna delle due differenze è risultata significativa, e le donne che avevano ricevuto fluossimesterone hanno presentato maggiore virilizzazione.

Perdita di appetito correlata al cancro

Uno studio randomizzato ha confrontato megestrolo acetato 800 mg/giorno, desametasone 0,75 mg quattro volte al giorno e fluossimesterone 10 mg due volte al giorno in pazienti con anoressia/cachessia neoplastica (Loprinzi et al., J Clin Oncol 1999). Il fluossimesterone ha prodotto un miglioramento dell’appetito significativamente inferiore rispetto agli altri due farmaci e non ha mostrato alcun vantaggio in termini di tossicità. Gli autori lo hanno definito «una scelta inferiore» per questo impiego.

Anemia

In un piccolo studio randomizzato, 29 pazienti con anemia da mielofibrosi o disturbi midollari correlati hanno ricevuto fluossimesterone 30 mg/giorno più trasfusioni, oppure solo trasfusioni (Brubaker et al., Arch Intern Med 1982). Tra i 24 valutabili:

4 su 14 (29%) con fluossimesterone hanno avuto una buona risposta dell’emoglobina, tutti affetti da mielofibrosi;
nessuno su 10 con le sole trasfusioni ha avuto una buona risposta;
la sopravvivenza non è risultata diversa tra i bracci.

Bassa statura e ritardo puberale nei ragazzi

Uno studio prospettico non randomizzato ha trattato 82 ragazzi di bassa statura con 2,5 mg/giorno di fluossimesterone per 6–60 mesi (Strickland, Pediatrics 1993). La velocità di crescita è aumentata di 1,7–2,5 volte durante il trattamento e l’altezza adulta finale ha superato le previsioni pre-trattamento di circa 6 cm. L’autore non ha riportato effetti androgenici avversi a questa bassa dose. Tale dose è la metà della dose sostitutiva più bassa prevista per gli adulti nella scheda tecnica, e la scheda tecnica richiede comunque radiografie dell’età ossea ogni 6 mesi poiché gli androgeni possono saldare precocemente le cartilagini di accrescimento.

Effetti collaterali e rischi

Fegato

La scheda tecnica avverte che l’uso prolungato ad alte dosi di androgeni 17α-alchilati è stato associato a:

peliosi epatica (cisti piene di sangue nel fegato);
adenomi epatici e carcinoma epatocellulare;
epatite colestatica e ittero, che la scheda tecnica descrive come reversibili alla sospensione.

Una serie anatomopatologica ha descritto 12 pazienti con peliosi epatica dopo terapia ad alte dosi con ossimetolone o fluossimesterone; l’insufficienza epatica è stata la causa principale di morte in tre di loro (Nadell and Kosek, Arch Pathol Lab Med 1977). La scheda tecnica raccomanda test periodici di funzionalità epatica. Vedi anche Anadrol (ossimetolone), l’altro farmaco di quella serie.

Soppressione testicolare

Nove uomini sani hanno assunto 10, 20 o 30 mg/giorno di fluossimesterone per 12 settimane (Jones et al., JCEM 1977). Il loro testosterone è sceso entro 24 ore ed è rimasto profondamente soppresso per tutto il periodo. In particolare, LH e FSH non sono cambiati in modo significativo, e la conta spermatica è risultata a tratti inferiore ma non costantemente soppressa. Gli autori hanno ipotizzato un effetto diretto sui testicoli. La scheda tecnica aggiunge che con l’uso prolungato o ad alte dosi può verificarsi oligospermia (bassa conta spermatica).

Metabolismo del cortisolo e pressione arteriosa (dati di laboratorio)

Negli studi su enzimi e linee cellulari umane, il fluossimesterone si è dimostrato un potente inibitore dell’enzima umano 11β-HSD2, con un’inibizione semimassimale a 60–100 nM nei lisati cellulari e a 160 nM nelle cellule intatte (Fürstenberger et al., Toxicol Sci 2012). Questo enzima normalmente inattiva il cortisolo. Gli autori hanno ipotizzato che il suo blocco possa consentire al cortisolo di attivare il recettore dei mineralcorticoidi, portando a squilibri elettrolitici e contribuendo a ipertensione arteriosa e malattie cardiovascolari.

Si tratta di un riscontro in vitro. Gli autori hanno inoltre mostrato che le versioni dell’enzima nel ratto e nel topo sono molto meno colpite, pertanto gli studi sui roditori non possono verificare questo effetto. Non è stato studiato se causi ipertensione nelle persone a dosi cliniche. La scheda tecnica elenca separatamente la ritenzione di sodio, cloruro, acqua e potassio, e avverte che l’edema può essere grave nelle persone con malattie cardiache, renali o epatiche.

Effetti androgenici e altri effetti

La scheda tecnica elenca:

Donne: amenorrea e altre alterazioni mestruali; virilizzazione, inclusi abbassamento del tono della voce e ingrossamento del clitoride, che di solito non sono reversibili. Gli studi sul tumore al seno hanno costantemente riportato maggiori effetti mascolinizzanti quando veniva aggiunto il fluossimesterone.
Uomini: ginecomastia ed erezioni troppo frequenti o prolungate (priapismo), che la scheda tecnica definisce segno di dosaggio eccessivo.
Cute e peli: acne, pelle grassa, irsutismo e calvizie di tipo maschile.
Sangue: policitemia (eccesso di globuli rossi) e soppressione dei fattori della coagulazione II, V, VII e X.
Lipidi e calcio: il colesterolo sierico può aumentare; può verificarsi ipercalcemia nei pazienti immobilizzati e nelle donne con tumore al seno.
Sistema nervoso: aumento o calo della libido, cefalea, ansia e depressione.

Le compresse contenevano tartrazina (FD&C Yellow No. 5), che può causare reazioni di tipo allergico, più spesso nelle persone sensibili all’aspirina.

Interazioni

Warfarin e altri anticoagulanti orali: gli androgeni ne aumentano l’effetto, e potrebbe essere necessario ridurre la dose dell’anticoagulante.
Farmaci per il diabete: gli androgeni possono ridurre la glicemia e il fabbisogno di insulina.
Test tiroidei: gli androgeni riducono la globulina legante la tiroxina, per cui il T4 totale diminuisce mentre l’ormone tiroideo libero rimane invariato.

Chi non deve usarlo

La scheda tecnica controindicava il fluossimesterone in:

uomini con tumore della mammella o con tumore della prostata accertato o sospetto;
donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza (Categoria di gravidanza X, poiché gli androgeni possono virilizzare un feto di sesso femminile);
persone con gravi malattie cardiache, epatiche o renali;
chiunque presenti ipersensibilità nota al farmaco.

Non era raccomandato durante l’allattamento.

Rilevabilità nello sport

Poiché il farmaco di origine viene eliminato rapidamente ma i metaboliti persistono, i test antidoping cercano i metaboliti. Nello studio dell’UCLA del 1990, i metaboliti sono rimasti rilevabili per almeno 5 giorni dopo una singola dose da 10 mg (Kammerer et al., J Steroid Biochem 1990).

Punti chiave

Un metiltestosterone modificato. Il fluossimesterone aggiunge i gruppi 9α-fluoro e 11β-idrossi allo scheletro del metiltestosterone. Il gruppo 17α-metile lo rende attivo per via orale e lo lega ai rischi epatici tipici della classe.
Ritirato dal mercato statunitense. L’approvazione di Halotestin è stata ritirata nel 2009 e quella dell’ultimo generico nel 2022, in entrambi i casi perché i prodotti non erano più commercializzati. Rimane comunque in tabella III (Schedule III) e proibito dalla WADA.
Breve durata d’azione. La scheda tecnica indica un’emivita di circa 9 ore e un piccolo studio ha misurato circa 2 ore. Per questo motivo la scheda tecnica consigliava dosi giornaliere frazionate nel tumore al seno.
Beneficio oncologico modesto. Aggiunto al tamoxifene, ha talvolta aumentato i tassi di risposta nel tumore al seno metastatico ma non ha migliorato chiaramente la sopravvivenza, ed è risultato inefficace come terapia adiuvante e come stimolante dell’appetito.
Nessuna prova sulle prestazioni fisiche. Non abbiamo trovato studi controllati sull’uomo sul fluossimesterone per la massa muscolare o la forza; la sua reputazione di steroide «di forza» non è supportata da dati provenienti da studi clinici.
Rischi noti. Peliosi epatica e tumori epatici con l’uso ad alte dosi, profonda soppressione del testosterone, virilizzazione nelle donne e, negli studi di laboratorio, blocco dell’enzima che inattiva il cortisolo.

Fonti

Pharmacia and Upjohn Company. Halotestin (fluoxymesterone tablets, USP) prescribing information. May 2002. DailyMed.
Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 010611, Halotestin (fluoxymesterone). FDA.
National Center for Biotechnology Information. Fluoxymesterone, PubChem CID 6446. PubChem.
Food and Drug Administration. Novartis Pharmaceuticals Corp. et al.; withdrawal of approval of 92 new drug applications and 49 abbreviated new drug applications. Federal Register. May 19, 2009;74:23407 (FR Doc E9-11628). govinfo.
Food and Drug Administration. Baxter Healthcare Corporation, et al.; withdrawal of approval of 14 abbreviated new drug applications. Federal Register. April 25, 2022;87:24320 (FR Doc 2022-08744). govinfo.
Drug Enforcement Administration. Schedule III, 21 CFR 1308.13. eCFR.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA.
Capponi VJ, Cox SR, Harrington EL, et al. Liquid chromatographic assay for fluoxymesterone in human serum with application to a preliminary bioavailability study. J Pharm Sci. 1985;74(3):308–311. PubMed.
Kammerer RC, Merdink JL, Jagels M, et al. Testing for fluoxymesterone (Halotestin) administration to man: identification of urinary metabolites by gas chromatography-mass spectrometry. J Steroid Biochem. 1990;36(6):659–666. PubMed.
Fürstenberger C, Vuorinen A, Da Cunha T, et al. The anabolic androgenic steroid fluoxymesterone inhibits 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 2-dependent glucocorticoid inactivation. Toxicol Sci. 2012;126(2):353–361. PubMed.
Westerberg H. Tamoxifen and fluoxymesterone in advanced breast cancer: a controlled clinical trial. Cancer Treat Rep. 1980;64(1):117–121. PubMed.
Tormey DC, Lippman ME, Edwards BK, Cassidy JG. Evaluation of tamoxifen doses with and without fluoxymesterone in advanced breast cancer. Ann Intern Med. 1983;98(2):139–144. PubMed.
Ingle JN, Twito DI, Schaid DJ, et al. Combination hormonal therapy with tamoxifen plus fluoxymesterone versus tamoxifen alone in postmenopausal women with metastatic breast cancer. An updated analysis. Cancer. 1991;67(4):886–891. PubMed.
Rose C, Kamby C, Mouridsen HT, et al. Combined endocrine treatment of elderly postmenopausal patients with metastatic breast cancer. A randomized trial of tamoxifen vs. tamoxifen + aminoglutethimide and hydrocortisone and tamoxifen + fluoxymesterone in women above 65 years of age. Breast Cancer Res Treat. 2000;61(2):103–110. PubMed.
Kono M, Fujii T, Lyons GR, et al. Impact of androgen receptor expression in fluoxymesterone-treated estrogen receptor-positive metastatic breast cancer refractory to contemporary hormonal therapy. Breast Cancer Res Treat. 2016;160(1):101–109. PubMed.
Ingle JN, Suman VJ, Mailliard JA, et al. Randomized trial of tamoxifen alone or combined with fluoxymesterone as adjuvant therapy in postmenopausal women with resected estrogen receptor positive breast cancer. North Central Cancer Treatment Group Trial 89-30-52. Breast Cancer Res Treat. 2006;98(2):217–222. PubMed.
Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, et al. Randomized comparison of megestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxymesterone for the treatment of cancer anorexia/cachexia. J Clin Oncol. 1999;17(10):3299–3306. PubMed.
Brubaker LH, Brière J, Laszlo J, et al. Treatment of anemia in myeloproliferative disorders: a randomized study of fluoxymesterone v transfusions only. Arch Intern Med. 1982;142(8):1533–1537. PubMed.
Strickland AL. Long-term results of treatment with low-dose fluoxymesterone in constitutional delay of growth and puberty and in genetic short stature. Pediatrics. 1993;91(4):716–720. PubMed.
Nadell J, Kosek J. Peliosis hepatis. Twelve cases associated with oral androgen therapy. Arch Pathol Lab Med. 1977;101(8):405–410. PubMed.
Jones TM, Fang VS, Landau RL, Rosenfield RL. The effects of fluoxymesterone administration on testicular function. J Clin Endocrinol Metab. 1977;44(1):121–129. PubMed.
Arnold A, Potts GO, Beyler AL. The ratio of anabolic to androgenic activity of 7:17-dimethyltestosterone, oxymesterone, mestanolone and fluoxymesterone. J Endocrinol. 1963;28:87–92. PubMed.

Halotestin (fluossimesterone)