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Halotestin (fluoximesterona)

Atualizado em · 22 fontes · Política editorial

A fluoximesterona, mais conhecida pelo nome comercial da Upjohn, Halotestin, é um esteroide anabolizante androgênico (EAA) oral. Quimicamente, é a metiltestosterona com duas alterações extras: um átomo de flúor no carbono 9 e um grupo hidroxila no carbono 11. A FDA (agência reguladora dos EUA) aprovou o Halotestin em 1956 para homens com testosterona baixa, para puberdade atrasada e para o tratamento paliativo do câncer de mama avançado em mulheres.

A fluoximesterona não é mais vendida nos EUA. A Pfizer/Pharmacia pediu à FDA em 2009 que retirasse o registro do Halotestin, a última aprovação de genérico (Upsher-Smith) foi retirada em 2022, e todos os registros de fluoximesterona no Drugs@FDA constam como descontinuados. Ela continua sendo uma substância controlada da Lista III (Schedule III) e é proibida no esporte em qualquer momento.

Esta página resume o que a antiga bula da FDA, estudos clínicos e órgãos reguladores relatam. Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe do fármaco Esteroide anabolizante androgênico 17α-metilado (derivado 9α-fluoro, 11β-hidroxi da metiltestosterona)
Marcas Halotestin (Upjohn, NDA 010611, aprovado em 15 de outubro de 1956); Ora-Testryl (Squibb); Android-F; genéricos
Via Comprimido oral
Concentrações anteriores 2 mg, 5 mg e 10 mg
Dose anterior em bula Homens: 5–20 mg/dia. Câncer de mama: 10–40 mg/dia em doses fracionadas
Meia-vida ≈9,2 h (bula); 2,0 h como média harmônica em um estudo com 6 pessoas
Situação nos EUA Todos os produtos descontinuados; aprovação do Halotestin retirada em junho de 2009; Lista III
Situação na WADA Proibida em qualquer momento (S1.1 esteroides anabolizantes androgênicos, substância não especificada)

O que é

A bula informa o nome químico 9-fluoro-11β,17β-dihydroxy-17-methylandrost-4-en-3-one: fórmula C₂₀H₂₉FO₃, peso molecular 336,45 g/mol (bula do Halotestin; PubChem). É um pó branco ou quase branco, inodoro e praticamente insolúvel em água.

Cada alteração estrutural tem uma função conhecida ou proposta:

Alteração em relação à testosterona O que faz
Grupo 17α-metil (compartilhado com a metiltestosterona) Retarda a degradação no fígado, de modo que o fármaco funciona por via oral. Esse grupo está associado à toxicidade hepática de toda a classe de esteroides orais.
Grupos 9α-fluoro e 11β-hidroxi Fazem a molécula se parecer com o cortisol na região do anel C. Em estudos enzimáticos, a fluoximesterona se liga à 11β-HSD2, uma enzima que inativa o cortisol, de forma semelhante ao próprio cortisol (veja Efeitos colaterais).

Como outros andrógenos, a fluoximesterona age pelo receptor de andrógeno. A bula observa que a classe causa retenção de nitrogênio, sódio e água, estimula a produção de glóbulos vermelhos e suprime a testosterona do próprio corpo por meio de feedback sobre a hipófise.

Sobre as razões anabólica:androgênica. Sites costumam citar razões de potência fixas para a fluoximesterona. A única fonte primária que encontramos é um artigo de 1963 com um bioensaio em animais (Arnold et al., J Endocrinol 1963), a cujos dados não conseguimos ter acesso, por isso não repetimos os números. Além disso, razões obtidas em animais não preveem efeitos em humanos. Não encontramos nenhum estudo controlado em humanos sobre o efeito da fluoximesterona na massa muscular ou na força em pessoas saudáveis.

Farmacocinética

Os dados farmacocinéticos em humanos são escassos. As duas fontes divergem quanto à meia-vida:

Fonte Desenho Meia-vida Outros achados
Bula do Halotestin Não descrito ≈9,2 h A bula recomenda fracionar a dose diária “por causa de sua ação curta”
Capponi et al., J Pharm Sci 1985 6 voluntários, um único comprimido de 10 mg, cruzado oral vs. bucal 2,0 h (média harmônica) Pico de 40–150 ng/mL em 1–2 h; exposição oral ≈76–80% da bucal

Em pessoas, a fluoximesterona é metabolizada principalmente por 6β-hidroxilação, redução do anel A e oxidação do grupo 11-hidroxila (Kammerer et al., J Steroid Biochem 1990). Após uma dose única de 10 mg, o fármaco original não era mais detectável na urina depois de 1 dia, mas dois metabólitos ainda eram detectáveis por pelo menos 5 dias. A 11β-HSD2 humana a converte em 11-oxofluoximesterona (Fürstenberger et al., Toxicol Sci 2012).

Uso médico anterior

A última bula do Halotestin (Pharmacia & Upjohn, 2002) listava estas indicações:

  • Homens: terapia de reposição no hipogonadismo primário (falência testicular) e no hipogonadismo hipogonadotrófico (falência hipofisária ou hipotalâmica), congênito ou adquirido;
  • Meninos: puberdade atrasada, desde que claramente estabelecida e não apenas uma característica familiar;
  • Mulheres: tratamento paliativo do câncer de mama recorrente responsivo a andrógenos em mulheres de 1–5 anos após a menopausa, ou com tumor comprovadamente dependente de hormônios.
Indicação Dose diária em bula
Hipogonadismo masculino 5–20 mg, em dose única ou dividida em 3–4 doses
Puberdade atrasada Dose baixa, ajustada com radiografias de idade óssea, limitada a 4–6 meses
Câncer de mama inoperável 10–40 mg, em doses fracionadas; pelo menos 1 mês para resposta subjetiva e 2–3 meses para resposta objetiva

A bula também afirma que o fármaco “não demonstrou ser seguro e eficaz para a melhora do desempenho atlético”.

Situação regulatória

  • Aprovação da FDA. O Halotestin (NDA 010611) foi aprovado em 15 de outubro de 1956 e depois listado como descontinuado (Drugs@FDA).
  • Retirada de 2009. A FDA retirou a aprovação do registro do Halotestin, com efeito a partir de 18 de junho de 2009, depois que o detentor informou que o produto não era mais comercializado (74 FR 23407). Foi uma retirada por motivos comerciais, não uma medida de segurança.
  • Retirada de 2022. O comprimido de fluoximesterona 10 mg da Upsher-Smith (ANDA 088342) foi retirado a partir de 25 de maio de 2022, pelo mesmo motivo (87 FR 24320). Os demais registros de genéricos e de marca no Drugs@FDA constam todos como descontinuados.
  • Substância controlada. A fluoximesterona é citada nominalmente na lista de esteroides anabolizantes da Lista III dos EUA (21 CFR 1308.13).
  • Esporte. Ela é citada nominalmente em S1.1 esteroides anabolizantes androgênicos, proibida dentro e fora de competição (Lista Proibida 2026 da WADA).

O que a pesquisa mostra

A maior parte dos dados controlados em humanos vem da oncologia. Não encontramos estudos controlados de fluoximesterona para músculo, força ou desempenho atlético.

Câncer de mama metastático

A fluoximesterona foi usada como terapia hormonal aditiva em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado, isoladamente ou com tamoxifeno.

Estudo Desenho e n Braços Resultado principal
Westerberg, Cancer Treat Rep 1980 Cruzado randomizado aberto, 79 mulheres, primeira linha Tamoxifeno primeiro vs. fluoximesterona primeiro Remissão 30% vs. 19%; maior tempo até a troca de tratamento (p = 0,003) e melhor sobrevida (p = 0,05) com tamoxifeno primeiro
Tormey et al., Ann Intern Med 1983 Randomizado, 108 mulheres, a maioria já tratada Tamoxifeno vs. tamoxifeno + fluoximesterona 7 mg/m² duas vezes ao dia Remissão 15% vs. 38% (p = 0,016); tempo até a falha do tratamento 64 vs. 180 dias (p = 0,01); sobrevida mediana 330 vs. 380 dias
Ingle et al., Cancer 1991 Randomizado, 238 mulheres Tamoxifeno 10 mg duas vezes ao dia ± fluoximesterona 10 mg duas vezes ao dia Resposta 42% vs. 54% (p = 0,07); tempo mediano até a progressão 6,5 vs. 11,6 meses (p = 0,03); sobrevida semelhante
Rose et al., Breast Cancer Res Treat 2000 Randomizado, 279 mulheres elegíveis acima de 65 anos Tamoxifeno vs. tamoxifeno + fluoximesterona (terceiro braço: tamoxifeno + aminoglutetimida e hidrocortisona) Nenhuma diferença significativa na resposta (p = 0,30), no tempo até a falha do tratamento (9,2 vs. 9,2 meses) ou na sobrevida (22,0 vs. 21,1 meses)

O padrão é consistente: acrescentar fluoximesterona às vezes aumentou as taxas de resposta ou retardou a progressão, mas não prolongou claramente a sobrevida, e todos os estudos de combinação relataram mais efeitos colaterais androgênicos. No estudo de Ingle, uma análise de subgrupo de 97 mulheres com 65 anos ou mais e nível de receptor de estrogênio de 10 fmol ou mais sugeriu melhor resposta, maior tempo até a progressão e melhor sobrevida, mas o estudo dinamarquês em mulheres acima de 65 anos não confirmou benefício.

Uma série retrospectiva posterior analisou 103 mulheres cujo câncer de mama metastático com receptor de estrogênio positivo havia progredido com fármacos hormonais modernos (Kono et al., Breast Cancer Res Treat 2016). Das 70 que não interromperam precocemente:

  • 3% tiveram resposta completa e 10% resposta parcial;
  • 30% tiveram doença estável por pelo menos 6 meses (taxa de benefício clínico de 43%);
  • a sobrevida livre de progressão mediana foi de 3,9 meses (IC de 95% 3,2–5,3).

Trinta e três mulheres interromperam antes da progressão, 14 delas por toxicidade ou eventos adversos. Este foi um estudo não controlado.

Câncer de mama inicial (adjuvante)

O estudo NCCTG 89-30-52 randomizou 541 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama ressecado e com receptor de estrogênio positivo para tamoxifeno 20 mg/dia por 5 anos, com ou sem fluoximesterona 10 mg duas vezes ao dia no primeiro ano (Ingle et al., Breast Cancer Res Treat 2006). Após um acompanhamento mediano de 11,4 anos:

Desfecho Razão de risco (hazard ratio), tamoxifeno + fluoximesterona vs. tamoxifeno (IC de 95%)
Recidiva ou morte 0,84 (0,64–1,10)
Morte 0,89 (0,67–1,18)

Nenhuma das diferenças foi significativa, e as mulheres que receberam fluoximesterona tiveram mais virilização.

Perda de apetite relacionada ao câncer

Um estudo randomizado comparou acetato de megestrol 800 mg/dia, dexametasona 0,75 mg quatro vezes ao dia e fluoximesterona 10 mg duas vezes ao dia em pacientes com anorexia/caquexia por câncer (Loprinzi et al., J Clin Oncol 1999). A fluoximesterona produziu melhora do apetite significativamente menor do que os outros dois fármacos e não teve vantagem em toxicidade. Os autores a chamaram de “uma escolha inferior” para esse uso.

Anemia

Em um pequeno estudo randomizado, 29 pacientes com anemia por mielofibrose ou distúrbios relacionados da medula óssea receberam fluoximesterona 30 mg/dia mais transfusões, ou apenas transfusões (Brubaker et al., Arch Intern Med 1982). Entre os 24 que puderam ser avaliados:

  • 4 de 14 (29%) com fluoximesterona tiveram boa resposta da hemoglobina, todos com mielofibrose;
  • nenhum dos 10 que receberam apenas transfusões teve boa resposta;
  • a sobrevida não diferiu entre os braços.

Baixa estatura e puberdade atrasada em meninos

Um estudo prospectivo, não randomizado, tratou 82 meninos de baixa estatura com 2,5 mg/dia de fluoximesterona por 6–60 meses (Strickland, Pediatrics 1993). A velocidade de crescimento aumentou de 1,7 a 2,5 vezes durante o tratamento, e a altura adulta final superou as previsões anteriores ao tratamento em cerca de 6 cm. O autor não relatou efeitos androgênicos adversos com essa dose baixa. Essa dose é metade da menor dose de reposição para adultos da bula, e ainda assim a bula exige radiografias de idade óssea a cada 6 meses, porque os andrógenos podem fechar precocemente as placas de crescimento.

Efeitos colaterais e riscos

Fígado

A bula alerta que o uso prolongado e em doses altas de andrógenos 17α-alquilados foi associado a:

  • peliose hepática (cistos cheios de sangue no fígado);
  • adenomas hepáticos e carcinoma hepatocelular;
  • hepatite colestática e icterícia, que a bula descreve como reversíveis com a suspensão.

Uma série patológica descreveu 12 pacientes com peliose hepática após terapia em doses altas com oximetolona ou fluoximesterona; a insuficiência hepática foi a principal causa de morte em três deles (Nadell e Kosek, Arch Pathol Lab Med 1977). A bula recomenda exames periódicos de função hepática. Veja também Anadrol (oximetolona), o outro fármaco dessa série.

Supressão testicular

Nove homens saudáveis tomaram 10, 20 ou 30 mg/dia de fluoximesterona por 12 semanas (Jones et al., JCEM 1977). A testosterona deles caiu em 24 horas e permaneceu profundamente suprimida durante todo o período. Chama atenção que o LH e o FSH não mudaram significativamente, e as contagens de espermatozoides foram menores em alguns momentos, mas não suprimidas de forma consistente. Os autores propuseram um efeito direto sobre os testículos. A bula acrescenta que pode ocorrer oligospermia (baixa contagem de espermatozoides) com o uso prolongado ou em doses altas.

Metabolismo do cortisol e pressão arterial (dados de laboratório)

Em estudos enzimáticos e com linhagens celulares humanas, a fluoximesterona foi um potente inibidor da 11β-HSD2 humana, com inibição semimáxima em 60–100 nM em lisados celulares e em 160 nM em células intactas (Fürstenberger et al., Toxicol Sci 2012). Essa enzima normalmente inativa o cortisol. Os autores propuseram que bloqueá-la poderia permitir que o cortisol ativasse o receptor de mineralocorticoide, levando a distúrbios eletrolíticos e contribuindo para a pressão alta e as doenças cardiovasculares.

Este é um achado in vitro. Os autores também mostraram que as versões da enzima de rato e camundongo são muito menos afetadas, então estudos em roedores não conseguem testar isso. Não foi estudado se ela causa hipertensão em pessoas em doses clínicas. A bula lista separadamente a retenção de sódio, cloreto, água e potássio, e alerta que o edema pode ser grave em pessoas com doença cardíaca, renal ou hepática.

Efeitos androgênicos e outros

A bula lista:

  • Mulheres: amenorreia e outras alterações menstruais; virilização, incluindo engrossamento da voz e aumento do clitóris, geralmente irreversível. Os estudos de câncer de mama relataram de forma consistente mais efeitos masculinizantes quando a fluoximesterona foi acrescentada.
  • Homens: ginecomastia e ereções frequentes demais ou prolongadas (priapismo), que a bula considera sinal de dosagem excessiva.
  • Pele e cabelo: acne, pele oleosa, hirsutismo e queda de cabelo de padrão masculino.
  • Sangue: policitemia (excesso de glóbulos vermelhos) e supressão dos fatores de coagulação II, V, VII e X.
  • Lipídios e cálcio: o colesterol sérico pode aumentar; pode ocorrer hipercalcemia em pacientes imobilizados e em mulheres com câncer de mama.
  • Sistema nervoso: aumento ou diminuição da libido, dor de cabeça, ansiedade e depressão.

Os comprimidos continham tartrazina (FD&C Yellow No. 5), que pode causar reações do tipo alérgico, com mais frequência em pessoas sensíveis à aspirina.

Interações

  • Varfarina e outros anticoagulantes orais: os andrógenos aumentam o efeito deles, e pode ser necessário reduzir a dose do anticoagulante.
  • Medicamentos para diabetes: os andrógenos podem reduzir a glicose no sangue e a necessidade de insulina.
  • Exames de tireoide: os andrógenos reduzem a globulina ligadora de tiroxina, de modo que o T4 total cai enquanto o hormônio tireoidiano livre fica inalterado.

Quem não deve usar

A bula contraindicava a fluoximesterona em:

  • homens com câncer de mama ou com câncer de próstata conhecido ou suspeito;
  • mulheres grávidas ou que possam estar grávidas (categoria X na gravidez, porque os andrógenos podem virilizar um feto do sexo feminino);
  • pessoas com doença cardíaca, hepática ou renal grave;
  • qualquer pessoa com hipersensibilidade conhecida ao fármaco.

Não era recomendada durante a amamentação.

Detecção no esporte

Como o fármaco original é eliminado rapidamente, mas os metabólitos persistem, os testes antidoping têm como alvo os metabólitos. No estudo da UCLA de 1990, os metabólitos continuaram detectáveis por pelo menos 5 dias após uma única dose de 10 mg (Kammerer et al., J Steroid Biochem 1990).

Pontos principais

  • Uma metiltestosterona modificada. A fluoximesterona acrescenta grupos 9α-fluoro e 11β-hidroxi ao esqueleto da metiltestosterona. O grupo 17α-metil a torna ativa por via oral e a liga aos riscos hepáticos da classe.
  • Fora do mercado dos EUA. A aprovação do Halotestin foi retirada em 2009 e a do último genérico em 2022, ambas porque os produtos não eram mais comercializados. Ela continua na Lista III e proibida pela WADA.
  • De ação curta. A bula informa uma meia-vida de cerca de 9 horas, e um pequeno estudo mediu cerca de 2 horas. Por esse motivo, a bula recomendava fracionar a dose diária no câncer de mama.
  • Benefício modesto no câncer. Acrescentada ao tamoxifeno, às vezes aumentou as taxas de resposta no câncer de mama metastático, mas não melhorou claramente a sobrevida, e falhou como terapia adjuvante e como estimulante do apetite.
  • Sem evidência de melhora de desempenho. Não encontramos estudos controlados em humanos de fluoximesterona para músculo ou força; sua fama de esteroide “de força” não é sustentada por dados de estudos.
  • Riscos conhecidos. Peliose hepática e tumores hepáticos com uso em doses altas, supressão profunda da testosterona, virilização em mulheres e, em estudos de laboratório, bloqueio da enzima que inativa o cortisol.

Fontes

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