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Umanina

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L’umanina (in inglese humanin) è un piccolo peptide di 24 aminoacidi codificato nel DNA mitocondriale, all’interno del gene per l’RNA ribosomiale mitocondriale 16S (MT-RNR2). Un gruppo giapponese l’ha scoperto nel 2001 mentre eseguiva uno screening alla ricerca di geni che mantenessero in vita le cellule nervose esposte a tossine correlate alla malattia di Alzheimer (Hashimoto et al., PNAS 2001). È stato il primo peptide derivato dai mitocondri (MDP) conosciuto, la famiglia che in seguito ha incluso il MOTS-c (Lee et al., Trends Endocrinol Metab 2013).

Nelle cellule e negli animali, l’umanina e i suoi analoghi sintetici più potenti proteggono molti tessuti dallo stress e dalla morte cellulare e migliorano la sensibilità all’insulina nei roditori. Il fatto più importante in assoluto è che nessuno studio clinico ha somministrato l’umanina o alcuno dei suoi analoghi all’uomo. Gli studi sull’uomo misurano soltanto i livelli endogeni di umanina dell’organismo, che diminuiscono con l’età in alcuni studi e aumentano con l’esercizio fisico. L’umanina non è un farmaco approvato in nessun Paese.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi pubblicati di laboratorio, sugli animali e osservazionali sull’uomo. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Peptide derivato dai mitocondri (MDP); peptide endogeno citoprotettivo (che protegge le cellule)
Struttura 24 aminoacidi; C₁₁₉H₂₀₄N₃₄O₃₂S₂, 2.687,2 g/mol (PubChem)
Origine Cornice di lettura aperta di 75 coppie di basi all’interno del gene dell’rRNA mitocondriale 16S (MT-RNR2)
Principale analogo di laboratorio HNG (S14G-umanina), sostituzione di un aminoacido; descritto come ≈1.000 volte più potente
Dosi studiate Solo negli animali, per lo più l’analogo HNG, ad es. 4 mg/kg per iniezione intraperitoneale due volte a settimana in topi anziani. Nessun dato sul dosaggio nell’uomo
Emivita Nessun dato nell’uomo. HNG nei topi: ≈30 minuti dopo l’iniezione; nei ratti: oltre 4 h
Partner di legame noti Recettore FPRL1 (FPR2); un complesso recettoriale CNTFR/WSX-1/gp130; Bax e IGFBP-3 all’interno o all’esterno delle cellule
Stato negli Stati Uniti Non approvata dall’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci); nessuno studio registrato che la somministri all’uomo; non è una sostanza controllata
Stato WADA Non nominata nella lista 2026; le sostanze non approvate rientrano nella classe S0, proibite in ogni momento

Che cos’è

L’umanina è stata scoperta tramite uno screening di «salvataggio» (rescue screening). I ricercatori hanno inserito una libreria di geni provenienti dal cervello di una persona affetta dalla malattia di Alzheimer (la corteccia occipitale) in cellule nervose programmate per morire a causa di un gene mutante dell’Alzheimer, e hanno poi recuperato i geni dalle cellule sopravvissute (Hashimoto et al., PNAS 2001). Il clone protettivo codificava un breve peptide che le cellule secernevano nel terreno di coltura e che agiva dall’esterno della cellula.

Il gene si trova in un tratto di 75 coppie di basi del gene dell’rRNA mitocondriale 16S. I mitocondri leggono il codice genetico in modo leggermente diverso rispetto al resto della cellula, perciò lo stesso tratto può dare origine a peptidi leggermente diversi a seconda di dove viene tradotto. Entrambe le versioni sono risultate biologicamente attive, e il luogo della cellula in cui l’umanina viene effettivamente prodotta non è ancora stato chiarito (Lee et al., 2013). Sequenze simili esistono anche nel genoma nucleare come copie del DNA mitocondriale, il che complica il quadro (Guo et al., Nature 2003; Lee et al., 2013).

PubChem elenca l’umanina come un peptide di 24 residui con formula C₁₁₉H₂₀₄N₃₄O₃₂S₂ e peso molecolare di 2.687,2 g/mol (PubChem CID 16131438). Altri sei peptidi codificati nella stessa regione, chiamati piccoli peptidi simili all’umanina (SHLP1–6), sono stati descritti nel 2016 (Cobb et al., Aging 2016).

Analoghi

La maggior parte degli studi sugli animali utilizza versioni modificate anziché l’umanina nativa. Ciascuna prende il nome dalla posizione che è stata modificata:

Analogo Modifica Effetto riportato
HNG (S14G-umanina) Serina in posizione 14 sostituita da glicina Ha protetto completamente le cellule nervose in coltura a 10 nM, laddove l’umanina nativa richiedeva 1–10 μM (Hashimoto et al., PNAS 2001); descritto come ≈1.000 volte più potente (Muzumdar et al., PLoS One 2009)
F6A-umanina Fenilalanina in posizione 6 sostituita da alanina Non lega più l’IGFBP-3 (Ikonen et al., PNAS 2003)
HNGF6A Entrambe le modifiche combinate Potente e non lega l’IGFBP-3; utilizzato negli studi sull’insulina nel ratto (Muzumdar et al., 2009)

La sostituzione della stessa serina con alanina anziché glicina aboliva l’attività, ed era essenziale anche una cisteina in posizione 8 (Hashimoto et al., J Neurosci 2001).

Come si ritiene che agisca

L’umanina sembra agire sia all’esterno sia all’interno delle cellule. Questi risultati provengono da colture cellulari e proteine isolate:

  • Recettori di superficie cellulare. L’umanina attiva il recettore dei peptidi formilati FPRL1 (FPR2 nei topi), lo stesso recettore utilizzato dalla beta-amiloide, e potrebbe bloccare l’accesso della beta-amiloide a tale recettore (Ying et al., J Immunol 2004). Si lega inoltre a un complesso recettoriale per citochine composto da CNTFR, WSX-1 e gp130, che attiva la via di segnalazione STAT3 nelle cellule nervose (Hashimoto et al., Mol Biol Cell 2009).
  • Blocco di una proteina della morte cellulare. All’interno delle cellule, l’umanina si lega a Bax, una proteina che innesca la morte cellulare programmata (apoptosi), e le impedisce di spostarsi verso i mitocondri e di rilasciare il citocromo c (Guo et al., Nature 2003).
  • IGFBP-3. L’umanina si lega con elevata affinità alla proteina 3 legante il fattore di crescita insulino-simile, in un sito che non compete con il legame dell’IGF-1, e ha bloccato la morte cellulare indotta da IGFBP-3 in alcuni tipi cellulari ma non in altri (Ikonen et al., PNAS 2003).

Legame con l’ormone della crescita e l’IGF-1

I livelli di umanina variano in direzione opposta rispetto all’asse dell’ormone della crescita (GH) e dell’IGF-1 (Lee et al., Aging Cell 2014):

  • Nei topi, 20 giorni di iniezioni di GH o di IGF-1 hanno ridotto l’umanina plasmatica di ≈30%. I topi geneticamente modificati per produrre un eccesso di GH avevano il 70% in meno di umanina.
  • In 11 bambini con deficit di GH, l’umanina era fortemente e inversamente correlata all’IGF-1 (r = −0,69). Quattro settimane di trattamento clinico con GH a 50 μg/kg/giorno hanno ridotto l’umanina plasmatica di ≈20%.
  • Le persone con deficit del recettore del GH (sindrome di Laron), che hanno livelli molto bassi di IGF-1, presentavano l’80% in più di umanina rispetto a familiari appaiati (6 per gruppo).

Si tratta di piccoli studi e non è noto quale sia il significato di questa variazione dell’umanina per la salute. Pagine correlate della libreria: HGH e IGF-1.

Farmacocinetica

Non è stato pubblicato alcuno studio farmacocinetico sull’umanina o sui suoi analoghi nell’uomo.

L’unico studio dedicato ha misurato l’HNG nei roditori dopo una singola iniezione intraperitoneale, utilizzando un test ELISA (Chin et al., Endocrinology 2013):

Specie e dose Risultato
Topi normali, HNG 2 mg/kg Eliminazione rapida; emivita ≈30 minuti (meno di 1 h)
Topi trattati con HNGF6A, o topi privi di IGFBP-3 Emivita più lunga rispetto ai topi normali trattati con HNG, a dimostrazione che il legame all’IGFBP-3 influenza l’eliminazione
Ratti, HNG 5 mg/kg Emivita superiore a 4 h; livelli più elevati nel plasma, più bassi nel fegato, non rilevabili nel cervello e nel cuore

Gli autori hanno osservato che i ratti avevano ricevuto una dose più elevata e che il motivo della differenza tra le specie non era chiaro. Poiché l’umanina nativa, l’HNG e l’HNGF6A si comportano in modo diverso, nessuno di questi valori può essere applicato all’uomo.

Stato regolatorio

  • Approvazione. L’umanina e i suoi analoghi non sono approvati come farmaci dall’FDA né da nessun’altra autorità regolatoria.
  • Studi clinici. Una ricerca su ClinicalTrials.gov ha individuato soltanto studi osservazionali che misurano i livelli di umanina (ad esempio dopo un intervento cardiochirurgico o in caso di danno renale) e studi sull’esercizio fisico o sull’anestesia che utilizzano l’umanina come marcatore di laboratorio. Nessuno somministra umanina ai partecipanti (ClinicalTrials.gov).
  • Revisione dell’FDA sulle preparazioni galeniche. L’umanina non compare nella lista dell’FDA delle sostanze farmacologiche sfuse che possono presentare rischi significativi per la sicurezza nelle preparazioni galeniche (compounding), aggiornata al 22 aprile 2026 (FDA). Tale assenza non costituisce un’approvazione; significa che l’FDA non ha pubblicato una revisione.
  • Sostanze controllate. L’umanina non è nominata nella lista statunitense della Tabella III (Schedule III) che copre gli steroidi anabolizzanti (21 CFR 1308.13).
  • Sport. La Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026 non nomina l’umanina. La sua classe S0 vieta in ogni momento qualsiasi sostanza farmacologica non coperta altrove nella lista «priva di approvazione corrente da parte di qualsiasi autorità sanitaria regolatoria governativa per l’uso terapeutico umano», come i farmaci in fase di sviluppo preclinico (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026). In quanto peptide non approvato, l’umanina e i suoi analoghi sembrano rientrare in tale formulazione. Al contrario, il MOTS-c è nominato esplicitamente alla voce S4.4.1.

Cosa mostra la ricerca

Cellule nervose e cervello (colture cellulari e animali)

L’umanina è stata scoperta per il suo effetto contro la tossicità correlata all’Alzheimer. Nelle cellule nervose in coltura, ha bloccato la morte cellulare causata da molti geni mutanti dell’Alzheimer e dalla beta-amiloide, ma non da insulti non correlati come il glutammato o un frammento prionico (Hashimoto et al., J Neurosci 2001).

Negli animali:

  • Modello di ictus. In topi con un’arteria cerebrale occlusa, 0,1 μg di HNG iniettati nel cervello 30 minuti prima hanno ridotto il volume dell’infarto (tessuto danneggiato) dal 56,2% al 26,1%. Anche l’HNG somministrato nell’addome ha ridotto le dimensioni dell’infarto (Xu et al., Stroke 2006).
  • Invecchiamento cognitivo. Topi femmina trattati con HNG a 4 mg/kg tramite iniezione intraperitoneale due volte a settimana a partire da 18 mesi di età hanno ottenuto risultati migliori in alcuni test di equilibrio e memoria rispetto ai topi non trattati (Yen et al., Sci Rep 2018).

Nessuno di questi effetti è stato testato nell’uomo.

Sensibilità all’insulina (ratti)

Il principale studio metabolico ha utilizzato i test di clamp, il metodo di riferimento per misurare la sensibilità all’insulina, nei ratti (Muzumdar et al., PLoS One 2009):

Modello Trattamento Risultato principale
Ratti normali Umanina infusa nel cervello Maggiore velocità di infusione del glucosio, minore produzione epatica di glucosio e maggiore captazione muscolare di glucosio; l’effetto richiedeva STAT3 ipotalamico
Ratti normali L’analogo HNGF6A infuso in vena, 0,05 mg/kg/h Ha riprodotto gli stessi effetti; il blocco di STAT3 ipotalamico ha eliminato completamente l’effetto epatico
Ratti diabetici obesi Zucker (un modello di diabete) Singola dose endovenosa di 100 μg di HNGF6A (n = 5) vs soluzione fisiologica (n = 4) La glicemia è scesa di quasi il 50% rispetto a una media di 293 mg/dL, a partire da ≈90 minuti e fino a 4 h

Lo stesso articolo ha riportato che l’umanina non aveva alcun effetto diretto sulla produzione di glucosio in cellule epatiche isolate, motivo per cui gli autori hanno concluso che l’effetto epatico passa attraverso il cervello. Una versione dell’umanina incapace di dimerizzare con se stessa non ha avuto alcun effetto metabolico.

Peptidi correlati provenienti dalla stessa regione mitocondriale si comportano in modo simile nei roditori: anche SHLP2 infuso nel cervello ha agito come sensibilizzante all’insulina, e i suoi livelli ematici sono diminuiti con l’età (Cobb et al., Aging 2016).

Cuore e vasi sanguigni (animali e studi osservazionali)

In topi femmina trattati con HNG, un analogo dell’umanina, tramite iniezione intraperitoneale per 14 mesi a partire da 18 mesi di età, il cuore ha mostrato un minore accumulo di collagene (fibrosi) e un minor numero di cellule morenti rispetto ai topi anziani non trattati (Qin et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2018).

Nell’uomo, i dati sono correlazionali. Tra 40 pazienti sottoposti a coronarografia, quelli con una scarsa funzione endoteliale coronarica presentavano livelli plasmatici di umanina più bassi rispetto a quelli con funzione normale (1,3 ± 1,1 vs 2,2 ± 1,5 ng/mL, p = 0,03) (Widmer et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013). Un’associazione di questo tipo non dimostra che aumentare l’umanina protegga le arterie.

Esercizio fisico e umanina nell’uomo

Gli studi sull’esercizio fisico nell’uomo misurano l’umanina endogena dell’organismo, non un peptide iniettato:

Studio Disegno Risultato
Woodhead et al., J Appl Physiol 2020 10 giovani uomini non allenati, una sessione a intervalli ad alta intensità, poi 6 sessioni in 2 settimane L’umanina è aumentata nel muscolo e nel plasma subito dopo una sessione. Due settimane di allenamento hanno mostrato una tendenza verso livelli plasmatici di umanina a riposo più bassi (p = 0,063)
Gidlund et al., Physiol Rep 2016 55 uomini con alterata regolazione della glicemia randomizzati ad allenamento contro resistenza, nordic walking o controllo per 12 settimane La proteina umanina muscolare è aumentata del 35% con l’allenamento contro resistenza; l’umanina sierica non è cambiata in nessun gruppo

Invecchiamento e longevità

I dati più diretti sulla longevità provengono da vermi e topi (Yen et al., Aging 2020):

  • Vermi. La sovraespressione di umanina ha aumentato la durata media della vita da 17,7 a 19,0 giorni. Il guadagno è scomparso nei vermi privi di daf-16, il gene FOXO, quindi dipende da quella via.
  • Topi. La somministrazione bisettimanale di HNG a 4 mg/kg iniziata a 18 mesi e proseguita per 14 mesi non ha prodotto alcuna differenza significativa nella durata della vita. I topi trattati presentavano tuttavia meno grasso viscerale, più massa magra e livelli circolanti di IGF-1 più bassi a 28 mesi, in gruppi di 5 per misurazione.
  • Tra le specie. L’umanina è diminuita con l’età nei topi e nei macachi rhesus, ma è rimasta stabile per due decenni nelle talpe senza pelo (Heterocephalus glaber), un roditore longevo.
  • Famiglie di centenari. I figli di centenari (n = 18) presentavano livelli circolanti di umanina più elevati rispetto ai controlli di pari età (n = 19).

I dati sui livelli nell’uomo sono contrastanti. Diversi studi riportano un declino con l’età (Muzumdar et al., 2009; Lee et al., 2013), ma un altro studio ha riscontrato che l’umanina plasmatica era positivamente correlata all’età nei soggetti sani, con livelli più bassi nella malattia di Alzheimer e nessuna differenza nel diabete di tipo 2 (Conte et al., Geroscience 2021). Le misurazioni si basano su diversi test ELISA, il che limita il confronto tra gli studi.

Varianti genetiche

Due varianti naturali nella cornice di lettura dell’umanina sono state collegate a esiti nell’uomo:

  • Una variante mitocondriale (rs2854128) è stata associata a livelli circolanti più bassi di umanina e, in oltre 10.000 partecipanti allo studio statunitense Health and Retirement Study, a una «età cognitiva» calcolata più elevata (beta 0,195; IC 95% 0,056–0,333; p = 0,006) (Yen et al., Sci Rep 2018).
  • Una variante rara chiamata P3S, più frequente tra i centenari ashkenaziti portatori dell’allele di rischio per l’Alzheimer APOE4, si legava ad APOE4 e riduceva l’accumulo di amiloide più dell’umanina normale in un modello murino (Miller et al., Aging Cell 2024).

Le associazioni con una variante naturale non dicono nulla sulla sicurezza o sull’effetto dell’iniezione del peptide.

Effetti collaterali e rischi

Nessun dato sulla sicurezza nell’uomo

Nessuno studio pubblicato ha somministrato umanina o un suo analogo a una persona, pertanto i suoi effetti collaterali, l’intervallo di dosi tollerato, le reazioni immunitarie e gli effetti a lungo termine nell’uomo sono sconosciuti. Il materiale venduto come «peptide di ricerca» non è prodotto secondo gli standard farmaceutici, quindi identità, purezza e sterilità non sono verificate.

La biologia tumorale è un’arma a doppio taglio

L’umanina blocca l’apoptosi, il programma di morte cellulare controllata che elimina anche le cellule danneggiate e tumorali, pertanto il suo effetto nel cancro è incerto e può essere dannoso.

  • In topi portatori di carcinoma mammario triplo negativo, l’umanina sistemica ha ridotto la morte delle cellule tumorali, ha attenuato l’effetto della chemioterapia e ha accelerato la crescita tumorale e lo sviluppo di metastasi polmonari. Gli autori hanno scritto che è necessaria cautela quando si prende in considerazione l’umanina per le malattie degenerative (Moreno Ayala et al., Sci Rep 2020).
  • Un altro studio sui topi ha indicato la direzione opposta: l’HNG ha protetto le cellule produttrici di spermatozoi e i globuli bianchi dalla chemioterapia con ciclofosfamide, mantenendo e persino potenziando la soppressione delle metastasi di melanoma da parte del farmaco (Lue et al., Endocrinology 2015).

Una revisione del 2019 sull’umanina come bersaglio farmacologico ha concluso che questa controversia sulla progressione tumorale e sulla chemioresistenza deve essere risolta prima di qualsiasi traslazione clinica (Zuccato et al., Expert Opin Ther Targets 2019).

Effetti sull’asse GH/IGF-1

Nei topi, l’HNG ha ridotto l’IGF-1 plasmatico con o senza chemioterapia (Lue et al., 2015), e l’HNG a lungo termine ha ridotto l’IGF-1 circolante nei topi anziani (Yen et al., 2020). Livelli più bassi di IGF-1 sono associati a una vita più lunga nei roditori, ma non rappresentano un obiettivo ovvio per chi cerca la crescita muscolare, e la direzione di questa interazione nell’uomo non è stata testata.

Antidoping

Sebbene l’umanina non sia nominata nella lista WADA, la classe S0 vieta in ogni momento le sostanze prive di approvazione regolatoria per l’uso terapeutico umano (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026). Gli atleti che praticano sport soggetti a controlli antidoping dovrebbero dare per scontato che un peptide non approvato di questo tipo sia coperto dal divieto.

Punti chiave

  • Il primo peptide derivato dai mitocondri. L’umanina è composta da 24 aminoacidi codificati nel gene dell’rRNA mitocondriale 16S, scoperta nel 2001 in uno screening di geni che proteggono le cellule nervose. Il MOTS-c proviene dalla stessa famiglia.
  • Nessuno studio clinico sull’uomo di alcun tipo. Ogni risultato terapeutico proviene da cellule, vermi, topi o ratti, di solito con l’analogo di laboratorio HNG anziché con l’umanina nativa.
  • Gli effetti negli animali sono ampi ma non dimostrati sulla longevità. L’HNG ha ridotto il danno da ictus e la fibrosi cardiaca nei topi e ha migliorato la sensibilità all’insulina nei ratti, ma il trattamento bisettimanale a partire dalla mezza età non ha prolungato in modo significativo la durata della vita dei topi.
  • Gli studi sull’uomo misurano solo i livelli naturali. L’esercizio fisico aumenta l’umanina muscolare, e livelli bassi si accompagnano alla malattia di Alzheimer e a una scarsa funzione endoteliale coronarica, ma gli studi sono discordanti sul fatto che i livelli diminuiscano con l’età.
  • Una reale preoccupazione sul piano oncologico. Poiché l’umanina blocca l’apoptosi, ha accelerato la crescita tumorale e le metastasi in un modello murino di carcinoma mammario, e gli autori delle revisioni definiscono questo punto irrisolto.
  • Nessuna approvazione, nessun profilo di sicurezza. Non è un farmaco approvato e non è stata valutata dall’FDA per le preparazioni galeniche; in quanto sostanza non approvata rientra nella classe S0 della WADA.

Fonti

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