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Humanina

Atualizado em · 28 fontes · Política editorial

A humanina é um pequeno peptídeo de 24 aminoácidos codificado no DNA mitocondrial, dentro do gene do RNA ribossômico 16S mitocondrial (MT-RNR2). Um grupo japonês a descobriu em 2001 ao procurar genes que mantinham vivas células nervosas expostas a toxinas relacionadas à doença de Alzheimer (Hashimoto et al., PNAS 2001). Ela foi o primeiro peptídeo derivado da mitocôndria (MDP) conhecido, a família que mais tarde passou a incluir o MOTS-c (Lee et al., Trends Endocrinol Metab 2013).

Em células e animais, a humanina e seus análogos de laboratório, mais potentes, protegem muitos tecidos contra o estresse e a morte celular, e melhoram a sensibilidade à insulina em roedores. O fato mais importante é que nenhum estudo administrou humanina ou qualquer um de seus análogos a pessoas. Os estudos em humanos apenas medem os níveis de humanina do próprio organismo, que caem com a idade em alguns estudos e aumentam com o exercício. A humanina não é um medicamento aprovado em lugar nenhum.

Esta página resume o que relatam os estudos laboratoriais, em animais e observacionais em humanos publicados. Ela tem fins exclusivamente educativos e não constitui aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe Peptídeo derivado da mitocôndria (MDP); peptídeo citoprotetor (protetor das células) endógeno
Estrutura 24 aminoácidos; C₁₁₉H₂₀₄N₃₄O₃₂S₂, 2.687,2 g/mol (PubChem)
Origem Fase de leitura aberta de 75 pares de bases dentro do gene mitocondrial do rRNA 16S (MT-RNR2)
Principal análogo de laboratório HNG (S14G-humanina), com a troca de um único aminoácido; descrito como ≈1.000 vezes mais potente
Doses estudadas Apenas em animais, principalmente com o análogo HNG, por exemplo, 4 mg/kg por injeção intraperitoneal duas vezes por semana em camundongos envelhecidos. Nenhum dado de dosagem em humanos
Meia-vida Nenhum dado em humanos. HNG em camundongos: ≈30 minutos após a injeção; em ratos: mais de 4 h
Parceiros de ligação conhecidos Receptor FPRL1 (FPR2); um complexo receptor CNTFR/WSX-1/gp130; Bax e IGFBP-3 dentro ou fora das células
Situação nos EUA Não aprovado pela FDA (agência reguladora dos EUA); nenhum estudo registrado o administra a pessoas; não é substância controlada
Situação na WADA Não é citado nominalmente na lista de 2026; substâncias não aprovadas se enquadram na S0, proibidas em todos os momentos

O que é

A humanina foi encontrada por uma triagem de “resgate”. Os pesquisadores introduziram uma biblioteca de genes do cérebro (o córtex occipital) de uma pessoa com doença de Alzheimer em células nervosas programadas para morrer por causa de um gene mutante de Alzheimer e, depois, recuperaram os genes das células que sobreviveram (Hashimoto et al., PNAS 2001). O clone protetor codificava um peptídeo curto que as células secretavam no meio de cultura e que agia a partir do lado de fora da célula.

O gene fica em um trecho de 75 pares de bases do gene mitocondrial do rRNA 16S. As mitocôndrias leem o código genético de forma um pouco diferente do restante da célula, de modo que o mesmo trecho pode gerar peptídeos ligeiramente diferentes conforme o local onde é traduzido. Ambas as versões eram biologicamente ativas, e onde a humanina é de fato produzida na célula ainda não está esclarecido (Lee et al., 2013). Sequências semelhantes também existem no genoma nuclear como cópias de DNA mitocondrial, o que complica o quadro (Guo et al., Nature 2003; Lee et al., 2013).

O PubChem lista a humanina como um peptídeo de 24 resíduos com a fórmula C₁₁₉H₂₀₄N₃₄O₃₂S₂ e peso molecular de 2.687,2 g/mol (PubChem CID 16131438). Outros seis peptídeos codificados na mesma região, chamados de pequenos peptídeos semelhantes à humanina (SHLP1–6), foram descritos em 2016 (Cobb et al., Aging 2016).

Análogos

A maioria dos estudos em animais usa versões modificadas em vez da humanina nativa. Cada uma é nomeada de acordo com a posição que foi alterada:

Análogo Alteração Efeito relatado
HNG (S14G-humanina) Serina na posição 14 substituída por glicina Protegeu totalmente células nervosas em cultura a 10 nM, enquanto a humanina nativa precisou de 1–10 μM (Hashimoto et al., PNAS 2001); descrito como ≈1.000 vezes mais potente (Muzumdar et al., PLoS One 2009)
F6A-humanina Fenilalanina na posição 6 substituída por alanina Não se liga mais à IGFBP-3 (Ikonen et al., PNAS 2003)
HNGF6A As duas alterações combinadas Potente e não se liga à IGFBP-3; usado em estudos de insulina em ratos (Muzumdar et al., 2009)

Trocar a mesma serina por alanina em vez de glicina eliminou a atividade, e uma cisteína na posição 8 também se mostrou essencial (Hashimoto et al., J Neurosci 2001).

Como se acredita que ela age

A humanina parece agir tanto fora quanto dentro das células. Esses achados vêm de cultura de células e de proteínas isoladas:

  • Receptores da superfície celular. A humanina ativa o receptor de peptídeos formilados FPRL1 (FPR2 em camundongos), o mesmo receptor usado pelo beta-amiloide, e pode bloquear o acesso do beta-amiloide a ele (Ying et al., J Immunol 2004). Ela também se liga a um complexo de receptores de citocinas formado por CNTFR, WSX-1 e gp130, que ativa a sinalização de STAT3 nas células nervosas (Hashimoto et al., Mol Biol Cell 2009).
  • Bloqueio de uma proteína de morte celular. Dentro das células, a humanina se liga à Bax, uma proteína que desencadeia a morte celular programada (apoptose), e impede que ela se desloque para as mitocôndrias e libere citocromo c (Guo et al., Nature 2003).
  • IGFBP-3. A humanina se liga com alta afinidade à proteína 3 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina, em um sítio que não compete com a ligação do IGF-1, e bloqueou a morte celular induzida pela IGFBP-3 em alguns tipos de células, mas não em outros (Ikonen et al., PNAS 2003).

Relação com o hormônio do crescimento e o IGF-1

Os níveis de humanina se movem no sentido oposto ao do eixo do hormônio do crescimento (GH) e do IGF-1 (Lee et al., Aging Cell 2014):

  • Em camundongos, 20 dias de injeções de GH ou IGF-1 reduziram a humanina plasmática em ≈30%. Camundongos geneticamente modificados para produzir GH em excesso tinham 70% menos humanina.
  • Em 11 crianças com deficiência de GH, a humanina teve forte correlação inversa com o IGF-1 (r = −0,69). Quatro semanas de tratamento clínico com GH a 50 μg/kg/dia reduziram a humanina plasmática em ≈20%.
  • Pessoas com deficiência do receptor de GH (síndrome de Laron), que têm IGF-1 muito baixo, tinham 80% mais humanina do que parentes pareados (6 por grupo).

São estudos pequenos, e não se sabe o que a mudança na humanina significa para a saúde. Páginas relacionadas da biblioteca: HGH e IGF-1.

Farmacocinética

Nenhum estudo farmacocinético da humanina ou de seus análogos em pessoas foi publicado.

O único estudo dedicado mediu o HNG em roedores após uma única injeção intraperitoneal, usando ELISA (Chin et al., Endocrinology 2013):

Espécie e dose Achado
Camundongos normais, HNG 2 mg/kg Eliminação rápida; meia-vida ≈30 minutos (menos de 1 h)
Camundongos que receberam HNGF6A, ou camundongos sem IGFBP-3 Meia-vida mais longa do que em camundongos normais que receberam HNG, o que mostra que a ligação à IGFBP-3 afeta a eliminação
Ratos, HNG 5 mg/kg Meia-vida de mais de 4 h; níveis mais altos no plasma, mais baixos no fígado, indetectáveis no cérebro e no coração

Os autores observaram que os ratos receberam uma dose maior e que o motivo da diferença entre as espécies não estava claro. Como a humanina nativa, o HNG e o HNGF6A se comportam de forma diferente, nenhum desses números pode ser aplicado a pessoas.

Situação regulatória

  • Aprovação. A humanina e seus análogos não são aprovados como medicamentos pela FDA nem por nenhum outro órgão regulador.
  • Estudos. Uma busca no ClinicalTrials.gov encontrou apenas estudos observacionais que medem os níveis de humanina (por exemplo, após cirurgia cardíaca ou em lesão renal) e estudos de exercício ou anestesia que usam a humanina como marcador laboratorial. Nenhum deles administra humanina aos participantes (ClinicalTrials.gov).
  • Revisão da FDA sobre manipulação. A humanina não aparece na lista da FDA de insumos a granel que podem apresentar riscos significativos de segurança na manipulação (compounding), atualizada em 22 de abril de 2026 (FDA). Essa ausência não é uma aprovação; significa que a FDA não publicou uma avaliação.
  • Substâncias controladas. A humanina não é citada na Lista III (Schedule III) dos EUA, que abrange os esteroides anabolizantes (21 CFR 1308.13).
  • Esporte. A Lista Proibida 2026 da Agência Mundial Antidopagem (WADA) não cita a humanina. Sua classe S0 proíbe em todos os momentos qualquer substância farmacológica não abrangida em outra parte da lista “sem aprovação atual por qualquer autoridade sanitária reguladora governamental para uso terapêutico em humanos”, como medicamentos em desenvolvimento pré-clínico (WADA 2026 Prohibited List). Por ser um peptídeo não aprovado, a humanina e seus análogos parecem se enquadrar nessa redação. Já o MOTS-c é citado expressamente na S4.4.1.

O que a pesquisa mostra

Células nervosas e cérebro (cultura de células e animais)

A humanina foi descoberta por seu efeito contra a toxicidade relacionada ao Alzheimer. Em células nervosas em cultura, ela bloqueou a morte celular causada por muitos genes mutantes de Alzheimer e pelo beta-amiloide, mas não a causada por agressões não relacionadas, como o glutamato ou um fragmento de príon (Hashimoto et al., J Neurosci 2001).

Em animais:

  • Modelo de AVC. Em camundongos com uma artéria cerebral bloqueada, 0,1 μg de HNG injetado no cérebro 30 minutos antes reduziu o volume do infarto (tecido danificado) de 56,2% para 26,1%. O HNG aplicado no abdome também reduziu o tamanho do infarto (Xu et al., Stroke 2006).
  • Envelhecimento cognitivo. Camundongos fêmeas que receberam HNG 4 mg/kg por injeção intraperitoneal duas vezes por semana a partir dos 18 meses de idade tiveram melhor desempenho em alguns testes de equilíbrio e memória do que camundongos não tratados (Yen et al., Sci Rep 2018).

Nenhum desses efeitos foi testado em pessoas.

Sensibilidade à insulina (ratos)

O principal estudo metabólico usou testes de clamp, o método de referência para medir a sensibilidade à insulina, em ratos (Muzumdar et al., PLoS One 2009):

Modelo Tratamento Principal achado
Ratos normais Humanina infundida no cérebro Maior taxa de infusão de glicose, menor produção hepática de glicose e maior captação de glicose pelo músculo; o efeito dependia do STAT3 hipotalâmico
Ratos normais O análogo HNGF6A infundido na veia, 0,05 mg/kg/h Reproduziu os mesmos efeitos; bloquear o STAT3 hipotalâmico eliminou totalmente o efeito sobre o fígado
Ratos Zucker diabéticos obesos (Zucker diabetic fatty, um modelo de diabetes) Dose intravenosa única de 100 μg de HNGF6A (n = 5) vs. soro fisiológico (n = 4) A glicemia caiu quase 50% a partir de uma média de 293 mg/dL, começando em ≈90 minutos e durando até 4 h

O mesmo artigo relatou que a humanina não teve efeito direto sobre a produção de glicose em células hepáticas isoladas, motivo pelo qual os autores concluíram que o efeito sobre o fígado é mediado pelo cérebro. Uma versão da humanina incapaz de se parear consigo mesma não teve nenhum efeito metabólico.

Peptídeos relacionados da mesma região mitocondrial se comportam de modo semelhante em roedores: o SHLP2 infundido no cérebro também agiu como sensibilizador à insulina, e seus níveis no sangue caíram com a idade (Cobb et al., Aging 2016).

Coração e vasos sanguíneos (animais e observação)

Em camundongos fêmeas que receberam HNG, um análogo da humanina, por injeção intraperitoneal durante 14 meses a partir dos 18 meses de idade, o coração apresentou menos acúmulo de colágeno (fibrose) e menos células em processo de morte do que o de camundongos idosos não tratados (Qin et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2018).

Em pessoas, os dados são correlacionais. Entre 40 pacientes submetidos a angiografia coronária, aqueles com função endotelial coronária ruim tinham humanina plasmática mais baixa do que aqueles com função normal (1,3 ± 1,1 vs. 2,2 ± 1,5 ng/mL, p = 0,03) (Widmer et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013). Uma associação como essa não mostra que aumentar a humanina protege as artérias.

Exercício e humanina em pessoas

Os estudos de exercício em humanos medem a humanina do próprio organismo, não um peptídeo injetado:

Estudo Desenho Achado
Woodhead et al., J Appl Physiol 2020 10 homens jovens não treinados, uma sessão de treino intervalado de alta intensidade e depois 6 sessões ao longo de 2 semanas A humanina aumentou no músculo e no plasma logo após uma sessão. Duas semanas de treino mostraram tendência a humanina plasmática de repouso mais baixa (p = 0,063)
Gidlund et al., Physiol Rep 2016 55 homens com regulação da glicose alterada, randomizados para treino de força, caminhada nórdica ou controle por 12 semanas A proteína humanina no músculo aumentou 35% com o treino de força; a humanina sérica não mudou em nenhum grupo

Envelhecimento e longevidade

Os dados mais diretos sobre longevidade vêm de vermes e camundongos (Yen et al., Aging 2020):

  • Vermes. A superexpressão de humanina aumentou a expectativa de vida média de 17,7 para 19,0 dias. O ganho desapareceu em vermes sem daf-16, o gene FOXO, portanto depende dessa via.
  • Camundongos. HNG a 4 mg/kg duas vezes por semana, iniciado aos 18 meses e mantido por 14 meses, não produziu diferença significativa na expectativa de vida. Os camundongos tratados tinham, sim, menos gordura visceral, mais massa magra e IGF-1 circulante mais baixo aos 28 meses, em grupos de 5 por medição.
  • Entre espécies. A humanina caiu com a idade em camundongos e macacos rhesus, mas se manteve estável por duas décadas em ratos-toupeira-pelados, um roedor de vida longa.
  • Famílias de centenários. Filhos de centenários (n = 18) tinham humanina circulante mais alta do que controles da mesma idade (n = 19).

Os dados sobre os níveis em humanos são conflitantes. Vários estudos relatam queda com a idade (Muzumdar et al., 2009; Lee et al., 2013), mas outro estudo encontrou correlação positiva da humanina plasmática com a idade em indivíduos saudáveis, com níveis mais baixos na doença de Alzheimer e nenhuma diferença no diabetes tipo 2 (Conte et al., Geroscience 2021). As medições usam diferentes ensaios ELISA, o que limita a comparação entre estudos.

Variantes genéticas

Duas variantes naturais na fase de leitura da humanina foram associadas a desfechos em pessoas:

  • Uma variante mitocondrial (rs2854128) foi associada a humanina circulante mais baixa e, em mais de 10.000 participantes do estudo norte-americano Health and Retirement Study, a uma “idade cognitiva” calculada mais alta (beta 0,195; IC de 95% 0,056–0,333; p = 0,006) (Yen et al., Sci Rep 2018).
  • Uma variante rara chamada P3S, mais frequente entre centenários asquenazes portadores do alelo de risco para Alzheimer APOE4, ligou-se à APOE4 e reduziu o acúmulo de amiloide mais do que a humanina normal em um modelo em camundongos (Miller et al., Aging Cell 2024).

Associações com uma variante natural não dizem nada sobre a segurança ou o efeito de injetar o peptídeo.

Efeitos colaterais e riscos

Nenhum dado de segurança em humanos

Nenhum estudo publicado administrou humanina ou um análogo a uma pessoa, portanto seus efeitos colaterais, a faixa de doses tolerada, as reações imunológicas e os efeitos de longo prazo em pessoas são desconhecidos. O material vendido como “peptídeo de pesquisa” não é fabricado segundo padrões farmacêuticos, então identidade, pureza e esterilidade não são verificadas.

A biologia tumoral vai nos dois sentidos

A humanina bloqueia a apoptose, o programa controlado de morte celular que também elimina células danificadas e cancerosas, por isso seu efeito no câncer é incerto e pode ser prejudicial.

  • Em camundongos com câncer de mama triplo-negativo, a humanina sistêmica reduziu a morte das células tumorais, atenuou o efeito da quimioterapia e acelerou o crescimento tumoral e o surgimento de metástases pulmonares. Os autores escreveram que é preciso cautela ao considerar a humanina para doenças degenerativas (Moreno Ayala et al., Sci Rep 2020).
  • Outro estudo em camundongos apontou na direção oposta: o HNG protegeu as células produtoras de espermatozoides e os glóbulos brancos da quimioterapia com ciclofosfamida, mantendo, e até reforçando, a supressão de metástases de melanoma pelo medicamento (Lue et al., Endocrinology 2015).

Uma revisão de 2019 sobre a humanina como alvo terapêutico concluiu que essa controvérsia sobre progressão do câncer e quimiorresistência precisa ser resolvida antes de qualquer translação clínica (Zuccato et al., Expert Opin Ther Targets 2019).

Efeitos sobre o eixo GH/IGF-1

Em camundongos, o HNG reduziu o IGF-1 plasmático com ou sem quimioterapia (Lue et al., 2015), e o HNG de longo prazo reduziu o IGF-1 circulante em camundongos envelhecidos (Yen et al., 2020). IGF-1 mais baixo está associado a vida mais longa em roedores, mas não é um objetivo óbvio para quem busca ganho muscular, e o sentido dessa interação em pessoas não foi testado.

Antidoping

Embora a humanina não seja citada na lista da WADA, a classe S0 proíbe em todos os momentos substâncias sem aprovação regulatória para uso terapêutico em humanos (WADA 2026 Prohibited List). Atletas de esporte com controle antidoping devem presumir que um peptídeo não aprovado desse tipo está abrangido.

Pontos principais

  • O primeiro peptídeo derivado da mitocôndria. A humanina tem 24 aminoácidos, é codificada no gene mitocondrial do rRNA 16S e foi descoberta em 2001 em uma triagem de genes que protegem células nervosas. O MOTS-c veio da mesma família.
  • Nenhum estudo em humanos de qualquer tipo. Todos os resultados de tratamento vêm de células, vermes, camundongos ou ratos, geralmente com o análogo de laboratório HNG em vez da humanina nativa.
  • Efeitos amplos em animais, mas sem longevidade comprovada. O HNG reduziu o dano por AVC e a fibrose cardíaca em camundongos e melhorou a sensibilidade à insulina em ratos, mas o tratamento duas vezes por semana a partir da meia-idade não prolongou significativamente a vida dos camundongos.
  • Os estudos em humanos só medem níveis naturais. O exercício aumenta a humanina muscular, e níveis baixos acompanham a doença de Alzheimer e a função endotelial coronária ruim, mas os estudos divergem sobre se os níveis caem com a idade.
  • Uma preocupação real com câncer. Como a humanina bloqueia a apoptose, ela acelerou o crescimento tumoral e as metástases em um modelo de câncer de mama em camundongos, e autores de revisões consideram essa questão não resolvida.
  • Sem aprovação, sem perfil de segurança. Não é um medicamento aprovado e não foi avaliada pela FDA para manipulação; como substância não aprovada, enquadra-se na classe S0 da WADA.

Fontes

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