Ketokonazol to lek przeciwgrzybiczy z grupy pochodnych imidazolu. Występuje w dwóch zupełnie różnych postaciach: tabletek doustnych (200 mg), które wchłaniają się do organizmu, oraz preparatów miejscowych (krem 2%, szampon 2% na receptę i szampon 1% bez recepty), które działają na skórę oraz owłosioną skórę głowy i nie ulegają mierzalnemu wchłanianiu ogólnoustrojowemu.
Postać doustna blokuje ponadto enzymy wykorzystywane przez organizm do wytwarzania testosteronu i kortyzolu. Właśnie dlatego u pierwszych pacjentów wywoływała ginekomastię, dlatego lekarze stosowali ją poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) w zespole Cushinga i raku gruczołu krokowego oraz dlatego pojawia się w dyskusjach dotyczących kulturystyki i wypadania włosów. W 2013 r. FDA (amerykańska Agencja Żywności i Leków) ograniczyła stosowanie doustnego ketokonazolu do rzadkich układowych zakażeń grzybiczych ze względu na przypadki śmiertelnego uszkodzenia wątroby, a w tym samym roku Unia Europejska zawiesiła jego stosowanie jako leku przeciwgrzybiczego. Charakterystyka tabletek zawiera ostrzeżenie w ramce (boxed warning) dotyczące toksyczności wątrobowej oraz wydłużenia odstępu QT wywołanego interakcjami lekowymi.
Ta strona podsumowuje informacje z charakterystyk produktów FDA i EMA, komunikatów organów regulacyjnych oraz badań klinicznych. Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.
| Właściwość | Szczegóły |
|---|---|
| Grupa farmakoterapeutyczna | Lek przeciwgrzybiczy z grupy imidazoli; inhibitor enzymów cytochromu P450 uczestniczących w syntezie steroidów |
| Postacie (USA) | Tabletki doustne 200 mg (generyczne; oryginalne tabletki Nizoral wycofano ze sprzedaży); krem 2% i szampon 2% (na receptę); szampon 1% (bez recepty, Nizoral Anti-Dandruff) |
| Wskazania dla postaci doustnej (USA) | Blastomykoza, kokcydioidomykoza, histoplazmoza, chromomykoza i parakokcydioidomykoza – wyłącznie w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji innych leków przeciwgrzybiczych |
| Dawkowanie doustne według etykiety | 200 mg raz na dobę, zwiększane do 400 mg raz na dobę przy niewystarczającej odpowiedzi |
| Okres półtrwania (etykieta postaci doustnej) | Dwufazowy: około 2 h w ciągu pierwszych 10 h, następnie około 8 h |
| Działanie hormonalne (etykieta) | Obniża stężenie testosteronu (upośledzone przy 800 mg/dobę, zniesione przy 1600 mg/dobę); zmniejsza wydzielanie kortykosteroidów nadnerczowych przy dawkach od 400 mg/dobę |
| Ostrzeżenie w ramce (postać doustna) | Toksyczność wątrobowa (hepatotoksyczność), w tym zgony i przeszczepienia wątroby; wydłużenie odstępu QT wskutek interakcji lekowych |
| Wchłanianie miejscowe | Niewykrywalny w osoczu po wielomiesięcznym stosowaniu szamponu (etykieta) |
| Status w UE | Doustne stosowanie przeciwgrzybicze zawieszone w 2013 r.; tabletki Ketoconazole HRA dopuszczone w 2014 r. w zespole Cushinga |
| Status WADA | Niewymieniony na Liście zabronionych substancji i metod 2026 |
Czym jest
Ketokonazol to syntetyczna pochodna imidazolu o wzorze sumarycznym C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄ i masie cząsteczkowej 531,44 (etykieta tabletek ketokonazolu). Lek jest mieszaniną racemiczną dwóch form będących swoimi odbiciami lustrzanymi (enancjomerów). Jeden z nich – enancjomer 2S,4R – jest sprzedawany osobno jako lewoketokonazol (Recorlev) do leczenia zespołu Cushinga (Creemers et al., JCEM 2021). W USA ketokonazol został po raz pierwszy zatwierdzony w 1981 r. (etykieta Recorlev).
Jak niszczy grzyby
Ketokonazol blokuje 14α-demetylazę lanosterolu – enzym cytochromu P450, którego grzyby potrzebują do wytwarzania ergosterolu, głównego sterolu ich błon komórkowych. Bez ergosterolu błona komórkowa ulega osłabieniu (etykieta tabletek). Uważa się, że na owłosionej skórze głowy szampon działa poprzez redukcję drożdżaków z rodzaju Malassezia, które wiąże się z łupieżem i łojotokowym zapaleniem skóry (etykieta szamponu 2%).
Jak blokuje testosteron i kortyzol
Enzymy P450 tego samego typu wytwarzają również ludzkie hormony steroidowe. Ketokonazol hamuje kilka z nich:
| Etap enzymatyczny | Prawidłowa funkcja | Dowody |
|---|---|---|
| Odszczepienie łańcucha bocznego (przemiana cholesterolu w pregnenolon) | Pierwszy etap syntezy wszystkich hormonów steroidowych | Zablokowany w mitochondriach nadnerczy in vitro (Loose et al., J Clin Invest 1983) |
| 11β-hydroksylaza | Ostatni etap prowadzący do głównego glikokortykosteroidu | Zablokowana w izolowanych komórkach nadnerczy in vitro (Loose et al.) |
| 17α-hydroksylaza i 17,20-liaza (desmolaza) | Etapy prowadzące do powstania androgenów, takich jak testosteron | Zablokowane w preparatach jąder szczura (Sikka et al., Endocrinology 1985) |
U ludzi działanie to zauważono po raz pierwszy, gdy u dwóch pacjentów rozwinęła się ginekomastia (powiększenie gruczołów piersiowych u mężczyzn). U zdrowych ochotników płci męskiej pojedyncza dawka 200, 400 lub 600 mg powodowała wyraźny spadek stężenia testosteronu w surowicy, z powrotem w kierunku wartości wyjściowych po 8–24 godzinach w miarę obniżania się stężenia leku (Pont et al., Arch Intern Med 1982). Autorzy odnotowali zjawisko „ucieczki” spod blokady w warunkach in vivo, co może wyjaśniać, dlaczego przy standardowych dawkach przeciwgrzybiczych hormonalne działania niepożądane występowały rzadko.
Charakterystyka tabletek podaje, że wytwarzanie testosteronu ulega upośledzeniu przy dawce 800 mg/dobę i całkowitemu zahamowaniu przy 1600 mg/dobę, wraca do normy po odstawieniu leku, a niskie stężenie testosteronu może objawiać się ginekomastią, impotencją oraz oligospermią (niską liczbą plemników). Wydzielanie kortykosteroidów nadnerczowych spada przy dawkach 400 mg/dobę i wyższych – według etykiety właściwości tej nie wykazują inne leki azolowe.
Farmakokinetyka
Tabletki doustne
Na podstawie charakterystyki tabletek ketokonazolu (DailyMed):
| Parametr | Wartość |
|---|---|
| Stężenie maksymalne po przyjęciu 200 mg z posiłkiem | Około 3,5 mcg/mL, po 1–2 h |
| Konieczność kwaśnego środowiska w żołądku | Tak; słaba zasada rozpuszczająca się wyłącznie w kwasie. Po podaniu omeprazolu biodostępność spadła do 17% (65% przy popiciu niedietetyczną colą) |
| Wiązanie z białkami | Około 99%, głównie z albuminą |
| Płyn mózgowo-rdzeniowy | Docierają do niego jedynie znikome ilości |
| Metabolizm | Głównie przez CYP3A4, do nieaktywnych metabolitów |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | Około 2 h w pierwszych 10 h, następnie około 8 h |
| Wydalanie | Około 57% z kałem (z żółcią); około 13% z moczem, w tym 2–4% w postaci niezmienionej |
Krótki okres półtrwania jest spójny z danymi hormonalnymi: w badaniu z udziałem ochotników z 1982 r. stężenie testosteronu spadało po każdej dawce i wracało do normy wraz ze spadkiem stężenia leku (Pont et al. 1982).
Preparaty miejscowe
W badaniach opisanych w charakterystykach produktów ketokonazol stosowany miejscowo nie osiąga mierzalnych stężeń we krwi:
- Szampon 2%: niewykrywalny w osoczu u 39 pacjentów myjących głowę 4–10 razy w tygodniu przez 6 miesięcy ani u 33 pacjentów myjących głowę 2–3 razy w tygodniu przez 3–26 miesięcy (etykieta szamponu 2%).
- Krem 2%: po jednorazowym nałożeniu na klatkę piersiową, plecy i ramiona ochotników niewykrywalny we krwi przy progu oznaczalności 5 ng/mL w ciągu 72 godzin (etykieta kremu 2%).
Z tego względu działania hormonalne i wątrobowe tabletek nie przenoszą się na stosowanie miejscowe. W charakterystyce kremu zaznaczono, że zapalenia wątroby oraz – występującego przy wysokich dawkach – obniżenia stężenia testosteronu i odpowiedzi kortyzolowej „nie zaobserwowano w przypadku ketokonazolu stosowanego miejscowo”.
Zatwierdzone zastosowanie medyczne
Tabletki doustne (lek przeciwgrzybiczy)
Od lipca 2013 r. amerykańska charakterystyka produktu ogranicza wskazania tabletek ketokonazolu do pięciu układowych zakażeń grzybiczych (blastomykozy, kokcydioidomykozy, histoplazmozy, chromomykozy i parakokcydioidomykozy), i to wyłącznie u pacjentów, u których inne leczenie okazało się nieskuteczne lub nie jest tolerowane. Tabletki nie są wskazane w grzybicy paznokci, zakażeniach dermatofitowych skóry ani zakażeniach drożdżakami Candida; nie należy ich również stosować w grzybiczym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, ponieważ słabo przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego (etykieta tabletek).
Zalecana dawka u dorosłych wynosi 200 mg raz na dobę, zwiększana do 400 mg raz na dobę w razie niewystarczającej odpowiedzi, zazwyczaj przez 6 miesięcy w przypadku zakażenia układowego. Etykieta zastrzega, że nie należy przekraczać zakresu 200–400 mg na dobę ze względu na wpływ na nadnercza.
Preparaty miejscowe
| Preparat | Zatwierdzone wskazanie | Zalecany sposób użycia (etykieta) |
|---|---|---|
| Krem 2% (na receptę) | Grzybica skóry gładkiej (tinea corporis), pachwin (tinea cruris) i stóp (tinea pedis); łupież pstry (tinea versicolor); kandydoza skóry; łojotokowe zapalenie skóry | Raz na dobę przez 2 tygodnie (6 tygodni w grzybicy stóp); dwa razy na dobę przez 4 tygodnie w łojotokowym zapaleniu skóry (etykieta kremu) |
| Szampon 2% (na receptę) | Łupież pstry (tinea/pityriasis versicolor) | Jednorazowa aplikacja, pozostawienie na skórze na 5 minut (etykieta szamponu) |
| Szampon 1% (bez recepty) | Złuszczanie, łuszczenie i świąd związane z łupieżem | Co 3–4 dni przez maksymalnie 8 tygodni, następnie w razie potrzeby, u osób w wieku 12 lat i starszych (etykieta Nizoral Anti-Dandruff) |
Wypadanie włosów nie jest zatwierdzonym wskazaniem dla żadnego preparatu ketokonazolu.
Zespół Cushinga
Zespół Cushinga to choroba charakteryzująca się przewlekle podwyższonym stężeniem kortyzolu. Ponieważ ketokonazol blokuje syntezę kortyzolu, od dawna stosuje się go poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) w celu opanowania hiperkortyzolemii. Amerykańska etykieta tabletek informuje, że stosowanie w zespole Cushinga oraz zaawansowanym raku gruczołu krokowego nie jest zatwierdzone przez FDA, a bezpieczeństwo i skuteczność w tych wskazaniach nie zostały ustalone.
W Unii Europejskiej zawieszenie z 2013 r. pozostawiło krajowym organom regulacyjnym możliwość udostępniania doustnego ketokonazolu pacjentom z zespołem Cushinga w kontrolowanych warunkach (procedura arbitrażowa EMA). W listopadzie 2014 r. w UE dopuszczono do obrotu tabletki Ketoconazole HRA 200 mg w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u dorosłych i młodzieży powyżej 12. roku życia (EMA, Ketoconazole HRA).
W USA pojedynczy enancjomer – lewoketokonazol (Recorlev) – został zatwierdzony 30 grudnia 2021 r. do leczenia endogennej hiperkortyzolemii u dorosłych z zespołem Cushinga, u których leczenie operacyjne nie wchodzi w grę lub nie przyniosło wyleczenia (Drugs@FDA, NDA 214133). Dawkuje się go od 150 mg dwa razy na dobę do maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę; lek posiada własne ostrzeżenie w ramce dotyczące hepatotoksyczności i wydłużenia odstępu QT (etykieta Recorlev).
Status regulacyjny
| Data | Organ regulacyjny | Działanie |
|---|---|---|
| 25 lipca 2013 r. | EMA (CHMP) | Zalecenie zawieszenia wszystkich pozwoleń na dopuszczenie do obrotu doustnego ketokonazolu w UE, z wnioskiem, że w zakażeniach grzybiczych ryzyko uszkodzenia wątroby przewyższa korzyści (procedura arbitrażowa EMA) |
| 26 lipca 2013 r. | FDA | Ograniczenie stosowania tabletek Nizoral do grzybic endemicznych, gdy brak alternatyw lub nie są one tolerowane; usunięcie wskazań dotyczących skóry i paznokci; zmiana ostrzeżenia w ramce; dodanie przeciwwskazania w chorobach wątroby oraz ostrzeżenia o niewydolności nadnerczy (komunikat bezpieczeństwa FDA) |
| 11 października 2013 r. | Komisja Europejska | Prawnie wiążąca w całej UE decyzja o zawieszeniu |
| Listopad 2014 r. | Komisja Europejska | Dopuszczenie preparatu Ketoconazole HRA w zespole Cushinga |
| 30 grudnia 2021 r. | FDA | Zatwierdzenie leku Recorlev (lewoketokonazolu) w zespole Cushinga |
Oba organy regulacyjne zaznaczyły, że ograniczenia te nie dotyczą postaci miejscowych (kremów, szamponów, żeli). FDA oświadczyła, że postacie te „nie wiązały się z uszkodzeniem wątroby, zaburzeniami czynności nadnerczy ani interakcjami lekowymi”, a EMA odnotowała, że z produktów tych do organizmu wchłaniają się jedynie minimalne ilości substancji. Oryginalne tabletki Nizoral (NDA 018533) widnieją w USA jako wycofane ze sprzedaży. Generyczne tabletki 200 mg pozostają dostępne na receptę (Drugs@FDA).
Ketokonazol nie jest w USA substancją kontrolowaną. Nie figuruje na Liście zabronionych substancji i metod WADA 2026.
Co pokazują badania
Choroba Cushinga (doustny ketokonazol)
Największym badaniem jest francuski przegląd retrospektywny obejmujący 200 pacjentów leczonych wyłącznie ketokonazolem z powodu choroby Cushinga (zespołu Cushinga wywołanego guzem przysadki) (Castinetti et al., JCEM 2014):
| Punkt końcowy | Wynik |
|---|---|
| Prawidłowe stężenie wolnego kortyzolu w moczu podczas ostatniej wizyty kontrolnej | 49,3% pacjentów |
| Obniżenie o co najmniej 50% (bez pełnej normalizacji) | 25,6% |
| Brak zmian | 25,4% |
| Mediana dawki końcowej | 600 mg/dobę |
| Przerwanie leczenia z powodu złej tolerancji | 41 pacjentów (20,5%) |
| Łagodny wzrost aktywności enzymów wątrobowych (poniżej 5× górnej granicy normy) | 13,5% |
| Znaczny wzrost aktywności enzymów wątrobowych (powyżej 5× górnej granicy normy) | 2,5% |
| Śmiertelne zapalenie wątroby | Nie zaobserwowano |
Jako badanie retrospektywne bez grupy kontrolnej praca ta nie pozwala na precyzyjne określenie skuteczności, pokazuje jednak, że dawki obniżające stężenie kortyzolu stosowane w chorobie Cushinga znacznie przekraczają zakres dawek przeciwgrzybiczych.
Badania kliniczne lewoketokonazolu
Rejestrację leku Recorlev oparto na dwóch badaniach fazy 3:
| Badanie | Schemat badania | Główny wynik |
|---|---|---|
| SONICS (Fleseriu et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2019) | Otwarte, jednoramienne, n = 94; 150–600 mg dwa razy na dobę | U 31% pacjentów średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu było prawidłowe na koniec 6-miesięcznej fazy podtrzymującej bez zwiększania dawki. Aktywność ALT przekroczyła 3× górną granicę normy u 11%; u 2 pacjentów odstęp QTcF przekroczył 500 ms |
| LOGICS (Pivonello et al., Pituitary 2022) | Randomizowane badanie z odstawieniem leku, n = 44 randomizowanych | Utrata kontroli kortyzolu nastąpiła u 95,5% pacjentów przestawionych na placebo wobec 40,9% kontynuujących przyjmowanie leku (różnica −54,5%, 95% CI od −75,7 do −27,4) |
Charakterystyka produktu Recorlev informuje o polekowym uszkodzeniu wątroby (aktywność ALT lub AST powyżej 3× górnej granicy normy) u 13% pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych tego leku (etykieta Recorlev).
Rak gruczołu krokowego (historyczne stosowanie off-label)
Ze względu na hamowanie produkcji androgenów ketokonazol w dużych dawkach był dawniej stosowany w zaawansowanym raku gruczołu krokowego. Charakterystyka tabletek opisuje badanie z udziałem 350 mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, w którym 11 pacjentów zmarło w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia przyjmowania dawki 1200 mg/dobę. Nie udało się ustalić, czy zgony były spowodowane samym lekiem, niewydolnością nadnerczy czy chorobą podstawową (etykieta tabletek).
Miejscowy ketokonazol w łysieniu androgenowym
Łysienie androgenowe (typu męskiego) jest napędzane przez DHT. Lekami pierwszego rzutu są finasteryd, dutasteryd oraz minoksydyl. Szampon z ketokonazolem badano jako środek wspomagający, wychodząc z założenia, że drożdżaki na owłosionej skórze głowy oraz stan zapalny przyczyniają się do uszkodzenia mieszków włosowych. Ponieważ miejscowy ketokonazol nie jest wykrywalny we krwi, jakiekolwiek jego działanie miałoby charakter miejscowy, a nie polegało na obniżeniu stężenia testosteronu w całym organizmie.
Dowody naukowe są ograniczone:
- Piérard-Franchimont et al., 1998. W tym niewielkim badaniu porównano szampon z 2% ketokonazolem ze zwykłym szamponem niemedycznym, stosowanymi z 2% minoksydylem lub bez niego. Gęstość włosów, grubość łodyg włosowych oraz odsetek mieszków w fazie wzrostu (anagenu) poprawiły się w zbliżonym stopniu przy stosowaniu ketokonazolu, jak i minoksydylu, a wydzielanie łoju na skórze głowy wydawało się mniejsze. Autorzy zaznaczyli, że ocena znaczenia klinicznego wymaga większego badania kontrolowanego (Dermatology 1998).
- Khandpur et al., 2002. W otwartym badaniu randomizowanym obejmującym 100 mężczyzn obserwowanych przez rok skojarzenie finasterydu w dawce 1 mg z szamponem z 2% ketokonazolem (zaledwie 10 mężczyzn) zajęło drugie miejsce po terapii łączonej finasterydem z minoksydylem, wyprzedzając sam finasteryd oraz sam minoksydyl. Badanie nie było zaślepione, a grupa stosująca ketokonazol była bardzo mała (J Dermatol 2002).
- Przegląd systematyczny Fields et al., 2020. Zidentyfikowano w nim zaledwie pięć badań z udziałem ludzi (łącznie 318 uczestników) oraz dwa badania na myszach. W badaniach u ludzi odnotowano zwiększenie grubości łodyg włosowych oraz pewną poprawę kliniczną. Autorzy określili miejscowy ketokonazol jako „obiecujący”, ale podsumowali, że konieczne są randomizowane badania kontrolowane (Dermatol Ther 2020).
Znajduje to odzwierciedlenie w wytycznych. W kanadyjskim konsensusie delfickim z 2025 r. szampon z ketokonazolem umieszczono w grupie środków „zalecanych z niemal pełnym konsensusem” jako element schematu złożonego – poniżej siedmiu w pełni zalecanych metod leczenia, obejmujących doustny i miejscowy finasteryd, dutasteryd oraz minoksydyl (Landells et al., J Cutan Med Surg 2025).
W przypadku zatwierdzonych wskazań dermatologicznych dowody są znacznie silniejsze. W przeglądzie systematycznym 40 badań randomizowanych (4566 pacjentów) wykazano skuteczność na poziomie 63–90% w łojotokowym zapaleniu skóry oraz 71–89% w łupieżu pstrym (Choi et al., J Dermatolog Treat 2019).
Działania niepożądane i ryzyko
Ostrzeżenie w ramce: toksyczność wątrobowa (postać doustna)
Charakterystyka tabletek ostrzega, że podczas stosowania doustnego ketokonazolu dochodziło do ciężkiej toksyczności wątrobowej (hepatotoksyczności), w tym do zgonów oraz przypadków wymagających przeszczepienia wątroby – niekiedy u osób bez żadnych czynników ryzyka. Zdarzenia te występowały zarówno przy dużych dawkach podawanych krótko, jak i przy małych dawkach stosowanych długotrwale, a po ponownym włączeniu leku dochodziło do nawrotów (etykieta tabletek). Etykieta wymaga:
- wykonania wyjściowych badań czynności wątroby (GGT, fosfataza alkaliczna, ALT, AST, bilirubina, PT/INR) oraz badań w kierunku wirusowego zapalenia wątroby;
- cotygodniowego oznaczania aktywności ALT w trakcie leczenia;
- przerwania leczenia, jeśli aktywność ALT przekroczy górną granicę normy lub wzrośnie o 30% powyżej wartości wyjściowej, bądź w razie wystąpienia objawów klinicznych;
- całkowitego unikania alkoholu oraz, w miarę możliwości, innych leków działających toksycznie na wątrobę.
Ketokonazol jest przeciwwskazany w ostrych lub przewlekłych chorobach wątroby. W brytyjskiej kohorcie liczącej 69 830 osób przyjmujących doustne leki przeciwgrzybicze częstość ostrego uszkodzenia wątroby podczas stosowania ketokonazolu wynosiła 134,1 na 100 000 osobomiesięcy, przy ryzyku względnym równym 228 (95% CI 33,9–933,0) w porównaniu z osobami niestosującymi takich leków. Był to najwyższy wskaźnik spośród wszystkich badanych leków przeciwgrzybiczych (García Rodríguez et al., Br J Clin Pharmacol 1999).
Ostrzeżenie w ramce: wydłużenie odstępu QT i interakcje lekowe (postać doustna)
Ketokonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P, w związku z czym podnosi stężenie wielu innych leków we krwi. Przy dawkowaniu 200 mg dwa razy na dobę przez 3–7 dni wydłużał odstęp QTc średnio maksymalnie o około 6–12 ms (etykieta tabletek). Łączenie go z poniższymi lekami jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko groźnych dla życia zaburzeń rytmu serca, takich jak częstoskurcz typu torsades de pointes:
- dofetylid, chinidyna, dyzopiramid, dronedaron, ranolazyna;
- pimozyd, lurazydon, cyzapryd, metadon.
Charakterystyka produktu wymienia również jako przeciwwskazane jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu, triazolamu, alprazolamu, symwastatyny, lowastatyny, alkaloidów sporyszu, irynotekanu, felodypiny, nizoldypiny, tolwaptanu, eplerenonu oraz kolchicyny. Inne wymienione na etykiecie przykłady interakcji:
| Lek wchodzący w interakcję | Dane z etykiety |
|---|---|
| Syrolimus | Stężenie maksymalne wyższe 4,3-krotnie, a pole pod krzywą (AUC) wyższe 10,9-krotnie |
| Cyzapryd | Średnio 8-krotny wzrost AUC |
| Tolwaptan | Ekspozycja wyższa 5-krotnie |
| Sildenafil, tadalafil, wardenafil | Wymienione jako leki wchodzące w interakcje; dawka wardenafilu nie powinna przekraczać pojedynczej dawki 5 mg |
| Budezonid, deksametazon, flutykazon | Wyższe stężenia steroidów; flutykazon niezalecany, chyba że korzyści przewyższają ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów |
| Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (IPP, H2-blokery, leki zobojętniające) | Zmniejszone wchłanianie ketokonazolu |
| Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) | Obniżone stężenie ketokonazolu; kojarzenie niezalecane |
Działania hormonalne (postać doustna)
- Niskie stężenie testosteronu: ginekomastia, zaburzenia erekcji, oligospermia oraz azoospermia (brak plemników) przy dawkach przekraczających 200–400 mg/dobę (etykieta tabletek).
- Niewydolność nadnerczy: wydzielanie kortyzolu spada przy dawkach od 400 mg/dobę. Etykieta zaleca monitorowanie czynności nadnerczy u osób z graniczną wydolnością nadnerczy lub narażonych na długotrwały stres fizjologiczny, taki jak duża operacja czy pobyt na oddziale intensywnej terapii. Objawy obejmują zmęczenie, osłabienie, zawroty głowy, nudności i wymioty.
Inne działania niepożądane postaci doustnej
Najczęstsze działania niepożądane wymienione w przewodniku dla pacjenta (Medication Guide) to nudności, ból głowy, biegunka, ból brzucha oraz nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych. Odnotowano przypadki anafilaksji już po przyjęciu pierwszej dawki. U szczurów ketokonazol wywoływał wady rozwojowe kończyn przy dawce 80 mg/kg/dobę; lek przenika ponadto do mleka kobiecego, dlatego etykieta zaleca powstrzymanie się od karmienia piersią w trakcie terapii.
Preparaty miejscowe
Działania niepożądane preparatów miejscowych mają głównie charakter lokalny. W 11 podwójnie zaślepionych badaniach szamponu 2% (264 pacjentów) nasilone wypadanie włosów oraz podrażnienie wystąpiły u mniej niż 1% badanych. Zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu obejmują odbarwienie włosów, zmianę ich struktury, kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy oraz wypadanie włosów (etykieta szamponu 2%). W badaniach kremu 5,0% spośród 905 pacjentów zgłosiło podrażnienie, świąd lub pieczenie, w porównaniu z 2,4% w grupie podłoża (placebo). Krem zawiera siarczyn sodu, który może wywoływać reakcje alergiczne u osób wrażliwych na siarczyny, zwłaszcza u chorych na astmę (etykieta kremu 2%).
„Szampon z ketokonazolem obniża DHT”. Twierdzenie to myli postać doustną z miejscową. Doustny ketokonazol blokuje produkcję testosteronu w dużych dawkach. Szampon nie był wykrywalny we krwi po wielu miesiącach stosowania i nie ma dowodów na to, by obniżał stężenie testosteronu lub DHT w organizmie. Ewentualny wpływ na wypadanie włosów ma prawdopodobnie charakter miejscowy i jest słabo udokumentowany.
Najważniejsze informacje
- Dwa różne leki pod jedną nazwą. Doustny ketokonazol to ogólnoustrojowy inhibitor enzymatyczny obarczony poważnym ryzykiem. Miejscowy ketokonazol (krem, szampon 1% i 2%) nie wchłania się w mierzalnym stopniu i wywołuje głównie miejscowe działania niepożądane.
- Stosowanie doustne podlega ścisłym ograniczeniom. Od 2013 r. amerykańska etykieta ogranicza stosowanie tabletek do rzadkich grzybic układowych, gdy inne metody zawiodły, a w UE zawieszono doustne stosowanie przeciwgrzybicze, ponieważ ryzyko uszkodzenia wątroby przewyższało korzyści.
- Blokuje testosteron i kortyzol. Pojedyncze dawki 200–600 mg obniżały stężenie testosteronu u mężczyzn. Etykieta wskazuje, że synteza testosteronu ulega upośledzeniu przy 800 mg/dobę, a wydzielanie kortyzolu spada od 400 mg/dobę, co może prowadzić do ginekomastii, impotencji i niewydolności nadnerczy.
- Zespół Cushinga to główne zastosowanie hormonalne. Około połowa z 200 francuskich pacjentów uzyskała normalizację stężenia kortyzolu przy medianie dawki 600 mg/dobę. W 2014 r. w UE zatwierdzono Ketoconazole HRA, a w 2021 r. w USA pojedynczy enancjomer – lewoketokonazol (Recorlev) – w obu przypadkach z ostrzeżeniami dotyczącymi wątroby i odstępu QT.
- Dowody na skuteczność przeciw wypadaniu włosów są skąpe. Niewielkie, w większości niekontrolowane badania sugerują, że szampon 2% może pomagać jako dodatek do finasterydu lub minoksydylu. Nie zweryfikowano tego jednak w żadnym dużym badaniu randomizowanym.
Źródła
- Strides Pharma. Ketoconazole tablets USP, 200 mg, amerykańska charakterystyka produktu (prescribing information) i przewodnik dla pacjenta, aktualizacja 07/2025. DailyMed.
- ANI Pharmaceuticals. Ketoconazole shampoo, 2%, amerykańska charakterystyka produktu (prescribing information), wydanie 07/2024. DailyMed.
- E. Fougera & Co. Ketoconazole cream 2%, amerykańska charakterystyka produktu (prescribing information). DailyMed.
- Kramer Laboratories. Nizoral Anti-Dandruff (ketoconazole 1%) shampoo, Drug Facts. DailyMed.
- Xeris Pharmaceuticals. Recorlev (levoketoconazole) tablets, amerykańska charakterystyka produktu (prescribing information). DailyMed.
- Food and Drug Administration. NDA 214133 (Recorlev) approval letter, 30 grudnia 2021 r. FDA.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Nizoral (ketoconazole) tablets, NDA 018533. FDA.
- Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems. 26 lipca 2013 r. FDA.
- European Medicines Agency. Ketoconazole-containing medicines: Article 31 referral. Opinia CHMP z 25 lipca 2013 r.; decyzja Komisji z 11 października 2013 r. EMA.
- European Medicines Agency. Ketoconazole HRA: EPAR. EMA.
- Pont A, Williams PL, Azhar S, et al. Ketoconazole blocks testosterone synthesis. Arch Intern Med. 1982;142(12):2137–2140. PubMed.
- Sikka SC, Swerdloff RS, Rajfer J. In vitro inhibition of testosterone biosynthesis by ketoconazole. Endocrinology. 1985;116(5):1920–1925. PubMed.
- Loose DS, Kan PB, Hirst MA, et al. Ketoconazole blocks adrenal steroidogenesis by inhibiting cytochrome P450-dependent enzymes. J Clin Invest. 1983;71(5):1495–1499. PubMed.
- Creemers SG, Feelders RA, de Jong FH, et al. Levoketoconazole, the 2S,4R enantiomer of ketoconazole, a new steroidogenesis inhibitor for Cushing’s syndrome treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(4):e1618–e1630. PubMed.
- Castinetti F, Guignat L, Giraud P, et al. Ketoconazole in Cushing’s disease: is it worth a try? J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(5):1623–1630. PubMed.
- Fleseriu M, Pivonello R, Elenkova A, et al. Efficacy and safety of levoketoconazole in the treatment of endogenous Cushing’s syndrome (SONICS): a phase 3, multicentre, open-label, single-arm trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(11):855–865. PubMed.
- Pivonello R, Zacharieva S, Elenkova A, et al. Levoketoconazole in the treatment of patients with endogenous Cushing’s syndrome: a double-blind, placebo-controlled, randomized withdrawal study (LOGICS). Pituitary. 2022;25(6):911–926. PubMed.
- García Rodríguez LA, Duque A, Castellsague J, et al. A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs. Br J Clin Pharmacol. 1999;48(6):847–852. PubMed.
- Piérard-Franchimont C, De Doncker P, Cauwenbergh G, Piérard GE. Ketoconazole shampoo: effect of long-term use in androgenic alopecia. Dermatology. 1998;196(4):474–477. PubMed.
- Khandpur S, Suman M, Reddy BS. Comparative efficacy of various treatment regimens for androgenetic alopecia in men. J Dermatol. 2002;29(8):489–498. PubMed.
- Fields JR, Vonu PM, Monir RL, Schoch JJ. Topical ketoconazole for the treatment of androgenetic alopecia: a systematic review. Dermatol Ther. 2020;33(1):e13202. PubMed.
- Choi FD, Juhasz MLW, Atanaskova Mesinkovska N. Topical ketoconazole: a systematic review of current dermatological applications and future developments. J Dermatolog Treat. 2019;30(8):760–771. PubMed.
- Landells I, Chow E, Gupta AK, et al. A Canadian consensus on androgenetic alopecia: approach and management. J Cutan Med Surg. 2025;29(5 suppl):5S–14S. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA.