El acetato de larazotida (código de desarrollo AT-1001) es un péptido sintético de ocho aminoácidos que se toma por vía oral y que se diseñó para sellar mejor las uniones entre las células que recubren el intestino delgado. Se desarrolló como complemento de la dieta sin gluten para personas con enfermedad celíaca, la enfermedad autoinmune en la que el gluten daña el intestino delgado. No es un fármaco anabólico ni de rendimiento.
El dato más importante: la larazotida nunca llegó a aprobarse. Su ensayo de fase 3, CedLara, se detuvo en junio de 2022 después de que un análisis intermedio mostrara que el número de pacientes adicionales necesario para demostrar un beneficio frente al placebo era demasiado grande. El promotor, 9 Meters Biopharma, abandonó entonces el desarrollo en la enfermedad celíaca (comunicado de prensa de 9 Meters, junio de 2022; comunicado de 9 Meters del 2.º trimestre de 2022).
Esta página resume lo que informan los ensayos clínicos, el registro de ensayos y los documentos regulatorios presentados por el promotor. Tiene fines únicamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Clase | Péptido sintético de 8 aminoácidos; regulador experimental de las uniones estrechas intestinales |
| Otros nombres | AT-1001, INN-202, NM-001 |
| Desarrolladores | Alba Therapeutics, luego Innovate Biopharmaceuticals (IND transferido en 2016), que se fusionó para formar 9 Meters Biopharma |
| Vía | Oral; microesferas con recubrimiento entérico dentro de cápsulas, que se liberan en el duodeno |
| Dosis estudiadas | 0,25–8 mg tres veces al día en fase 2; 0,25 y 0,5 mg tres veces al día en fase 3 |
| Vida media | No establecida en humanos: los niveles plasmáticos se mantuvieron por debajo del límite de detección de 0,5 ng/mL. En cerdos, ≈ 0,65–0,76 h en el líquido intestinal |
| Fórmula (PubChem) | Péptido C32H55N9O10, 725,8 g/mol; sal de acetato C34H59N9O12, 785,9 g/mol |
| Situación en EE. UU. | No aprobado por la FDA (agencia estadounidense del medicamento). Tenía la designación Fast Track de la FDA para la enfermedad celíaca; el desarrollo en la enfermedad celíaca se abandonó en 2022 |
| Situación ante la WADA | No figura por su nombre en la lista de 2026; la clase S0 abarca sustancias sin aprobación para uso terapéutico en humanos |
Qué es
La larazotida es un péptido de cadena única de ocho aminoácidos (Slifer et al., Am J Physiol 2021; PubChem). Su estructura se derivó de la toxina de la zonula occludens (Zot), una proteína producida por la bacteria del cólera, Vibrio cholerae, que afloja las uniones entre las células intestinales (Paterson et al., Aliment Pharmacol Ther 2007; Gopalakrishnan et al., Peptides 2012). Se descubrió mediante el cribado de péptidos sintéticos relacionados con esa toxina (Leffler et al., Gastroenterology 2015). El fármaco se suministra como sal de acetato, de ahí su nombre.
La idea detrás: las uniones estrechas son sellos de proteínas que controlan lo que pasa entre las células del revestimiento intestinal. En la enfermedad celíaca, se cree que los fragmentos de gluten atraviesan esta barrera con más facilidad y luego desencadenan la reacción inmunitaria. Un fármaco que mantenga cerradas las uniones podría reducir la cantidad de gluten que llega al sistema inmunitario.
El mecanismo propuesto proviene sobre todo de estudios en células y animales:
- En cultivo celular, la larazotida bloqueó la reorganización de la proteína de unión ZO-1 y de la actina causada por la gliadina (una proteína del gluten) y por un péptido derivado de Zot, y redujo el paso de un fragmento de gliadina a través de una capa de células (Gopalakrishnan et al., Peptides 2012).
- En ratones transgénicos sensibilizados a la gliadina, redujo la acumulación de macrófagos en el intestino y preservó la estructura normal de las uniones (mismo estudio).
- Zonulina y otras dianas. La larazotida se describe a menudo como un antagonista de la zonulina, y trabajos posteriores también la relacionaron con la inhibición de la cinasa de la cadena ligera de miosina (Slifer et al., 2021). La relación con la zonulina es discutida: una carta de 2021 en Gut firmada por dos inmunólogos se tituló «Lack of relationship of AT1001 to zonulin and prehaptoglobin-2» (Sollid y Koning, Gut 2021).
Cómo se comporta en el cuerpo
La larazotida está pensada para actuar localmente en el intestino, no en el torrente sanguíneo. Las cápsulas contienen microesferas con recubrimiento entérico que atraviesan el estómago. Parte de la dosis se libera al entrar en el duodeno y el resto unos 30 minutos después (10-K de 9 Meters, 2022).
No existe un perfil farmacocinético en humanos, porque el fármaco no pudo medirse en sangre:
| Estudio | Dosis | Hallazgo en plasma |
|---|---|---|
| Provocación con gluten de fase 2, 14 días (Leffler et al., Am J Gastroenterol 2012) | 0,25; 1; 4 u 8 mg tres veces al día | Larazotida por debajo del límite de cuantificación de 0,5 ng/mL en todos los grupos; metabolitos (grupo de 8 mg) también por debajo del límite |
| Dosis única de fase 1, según el resumen de autores posteriores (Enomoto et al., PLoS One 2021) | 12 mg | Todas las concentraciones plasmáticas por debajo de 0,5 ng/mL |
Los únicos datos de concentración-tiempo proceden de cerdos. En tres cerdos sanos que recibieron 1 mg de la formulación de liberación retardada, la larazotida alcanzó su pico en el líquido intestinal al cabo de 1 hora en el duodeno distal y el yeyuno proximal. La vida media de eliminación media en el líquido intestinal fue de 0,65 h (duodeno) y 0,76 h (yeyuno) (Enomoto et al., PLoS One 2021). Los autores señalan que el péptido se degrada en el intestino delgado y que su farmacocinética no se ha descrito en personas.
Historia regulatoria y de desarrollo
- 12 de agosto de 2005. Alba Therapeutics presentó la primera IND (solicitud de investigación de un nuevo fármaco ante la FDA) para la larazotida en la enfermedad celíaca. La IND pasó a Innovate Biopharmaceuticals el 8 de marzo de 2016 (10-K de 9 Meters, 2021).
- Fast Track. La FDA otorgó a la larazotida la designación Fast Track para la enfermedad celíaca, un programa que permite un contacto más frecuente con la FDA y una revisión continua (rolling review). No es una aprobación (mismo documento).
- Mayo de 2019. Comenzó el ensayo de fase 3 CedLara (NCT03569007) (ClinicalTrials.gov).
- Junio de 2022. Un análisis intermedio no respaldó la continuación del ensayo (comunicado de prensa de 9 Meters, junio de 2022).
- Agosto de 2022. 9 Meters anunció que abandonaba el desarrollo de la larazotida en la enfermedad celíaca (comunicado de 9 Meters del 2.º trimestre de 2022).
Ningún organismo regulador ha aprobado la larazotida para ningún uso.
Qué muestra la investigación
Primeros ensayos de provocación con gluten
En estos ensayos, personas con enfermedad celíaca bien controlada y dieta sin gluten recibieron gluten de forma deliberada para ver si la larazotida atenuaba la reacción.
| Ensayo | Diseño y n | Dosis | Hallazgos principales |
|---|---|---|---|
| Paterson et al., 2007 | Con pacientes hospitalizados, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo | Dosis únicas de 12 mg | Sin aumento de eventos adversos. La permeabilidad intestinal aumentó un 70 % con placebo tras el gluten y nada con el fármaco. Síntomas gastrointestinales más frecuentes con placebo (p = 0,018) |
| Leffler et al., 2012 | Aleatorizado, doble ciego; 86 pacientes; 14 días; 2,4 g de gluten/día | 0,25; 1; 4; 8 mg tres veces al día | Criterio de valoración principal (prueba de permeabilidad lactulosa/manitol en orina) demasiado variable para evaluarse; sin diferencia significativa. Algunas dosis más bajas limitaron los síntomas inducidos por el gluten; la dosis más alta no |
| Kelly et al., 2013 | Aleatorizado, doble ciego; 184 pacientes; 6 semanas; 2,7 g de gluten/día | 1; 4; 8 mg tres veces al día | Sin diferencia en la permeabilidad. 1 mg limitó los síntomas inducidos por el gluten (p = 0,002). La IgA antitransglutaminasa tisular aumentó 19,0 veces respecto al valor basal con placebo frente a 5,78; 3,88 y 7,72 veces con 1, 4 y 8 mg |
La prueba de permeabilidad que el fármaco debía modificar no diferenció el fármaco del placebo en ninguno de los dos ensayos más grandes.
Fase 2b: síntomas persistentes pese a la dieta sin gluten
El mayor ensayo publicado aleatorizó a 342 adultos que llevaban al menos 12 meses con dieta sin gluten pero seguían teniendo síntomas (Leffler et al., Gastroenterology 2015). Tras un periodo de preinclusión con placebo de 4 semanas, los pacientes tomaron larazotida 0,5, 1 o 2 mg o placebo tres veces al día, 15 minutos antes de las comidas, durante 12 semanas. El criterio de valoración principal fue la puntuación media durante el tratamiento en la Celiac Disease Gastrointestinal Symptom Rating Scale (CeD-GSRS).
| Resultado (0,5 mg frente a placebo) | Hallazgo |
|---|---|
| Criterio de valoración principal, CeD-GSRS | Alcanzado (ANCOVA p = 0,022; MMRM p = 0,005) |
| Días con síntomas gastrointestinales por semana | 1,73 frente a 2,38 (26 % menos; p = 0,017) |
| Días con mejoría de los síntomas por semana | 2,51 frente a 1,99 (31 % más; p = 0,034) |
| Puntuaciones de dolor de cabeza y cansancio | Más bajas (MMRM p = 0,010) |
| Títulos de anticuerpos celíacos | Sin cambios o empeoramiento en todos los grupos |
| Dosis de 1 mg y 2 mg | Sin diferencia frente al placebo en ningún criterio de valoración |
El resultado fue dispar: solo funcionó la dosis más baja, y los criterios de valoración secundarios basados en los dominios abdominal y gastrointestinal del CeD PRO (un registro diario de síntomas específico de la enfermedad celíaca) favorecieron a 0,5 mg, pero no fueron estadísticamente significativos. Los propios autores describieron los resultados como dispares.
Un metaanálisis de 2022 agrupó 4 ensayos aleatorizados con 626 pacientes (Hoilat et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022). Encontró:
- ninguna diferencia frente al placebo en el cociente de permeabilidad lactulosa/manitol;
- mejores puntuaciones de síntomas que con placebo durante la provocación con gluten;
- ninguna diferencia significativa en los síntomas de los pacientes que seguían solo una dieta sin gluten.
Fase 3 CedLara: detenido por futilidad
CedLara (NCT03569007) fue un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en adultos con enfermedad celíaca que seguían teniendo síntomas con una dieta sin gluten (ClinicalTrials.gov; comunicado de prensa de 9 Meters, junio de 2022).
| Característica | Detalle |
|---|---|
| Grupos | Larazotida 0,25 mg, larazotida 0,5 mg o placebo, tres veces al día |
| Tamaño previsto | 525 pacientes (175 por grupo) |
| Inclusión real | 307 (registro) |
| Duración | 12 semanas de tratamiento doble ciego y luego una fase de seguridad de 12 semanas |
| Criterio de valoración principal | Cambio en la puntuación del dominio abdominal del CeD PRO a lo largo de 12 semanas |
| Análisis intermedio | Aproximadamente el primer 50 % de la inclusión prevista, tras la fase de eficacia de 12 semanas |
| Resultado | El número de pacientes adicionales necesario para demostrar una diferencia significativa se consideró «too large to support trial continuation» (demasiado grande para justificar la continuación del ensayo) |
| Estado en el registro | Finalizado por el promotor; fecha de finalización: 21 de julio de 2022 |
El análisis intermedio lo realizó un estadístico independiente para volver a estimar el tamaño muestral necesario para detectar un efecto estadísticamente significativo. En la práctica, esto significa que la diferencia entre la larazotida y el placebo en la primera mitad de los pacientes era demasiado pequeña para confirmarse con un tamaño de ensayo viable. En su comunicado de resultados de agosto de 2022, 9 Meters dijo que estaba «discontinuing further development of larazotide in celiac disease» (abandonando el desarrollo posterior de la larazotida en la enfermedad celíaca) (comunicado de 9 Meters del 2.º trimestre de 2022).
No se han publicado tamaños del efecto de CedLara, y la entrada del registro no tiene resultados publicados. Por lo tanto, la señal de la fase 2b de 2015 con 0,5 mg no se confirmó en la fase 3.
Otros usos estudiados
Más tarde, la larazotida se probó como tratamiento complementario en el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C), una complicación grave posterior a la COVID-19. Un ensayo de fase 2a aleatorizado y controlado con placebo en 12 niños (mediana de edad de 5,7 años) la administró cuatro veces al día durante 3 semanas (Yonker et al., Sci Transl Med 2025). No se notificaron eventos adversos relacionados con la larazotida. Los niños tratados tuvieron una resolución más rápida de los síntomas gastrointestinales y una eliminación más rápida de la proteína spike de la sangre, pero con 12 pacientes esto es exploratorio.
Otros estudios en artritis, colitis, lesión hepática e isquemia intestinal se han realizado solo en ratones, ratas o cerdos (Slifer et al., 2021). No demuestran beneficio en personas.
Efectos secundarios y riesgos
Datos de seguridad de los ensayos
En los ensayos publicados, los eventos adversos con larazotida fueron similares a los del placebo:
- Fase 1 (dosis únicas de 12 mg): sin aumento de eventos adversos frente al placebo (Paterson et al., 2007).
- Ensayo de provocación con gluten de 2012: sin eventos adversos graves; los más frecuentes fueron dolor de cabeza e infección urinaria (Leffler et al., 2012).
- Ensayo de provocación con gluten de 2013: tasas de eventos adversos similares entre larazotida y placebo (Kelly et al., 2013).
- Fase 2b de 2015: seguridad comparable al placebo con todas las dosis; sin cambios significativos en las constantes vitales, los análisis de laboratorio ni los ECG; sin eventos adversos graves relacionados con el fármaco (Leffler et al., 2015).
El promotor informó que, en siete estudios clínicos, 5 pacientes tuvieron un evento adverso grave (2 con placebo, 3 con larazotida), entre ellos inflamación de la vesícula biliar, cálculos biliares, depresión, una reacción alérgica a la penicilina y apendicitis. La empresa no los consideró relacionados con el fármaco (10-K de 9 Meters, 2021).
Límites del historial de seguridad
- En los ensayos publicados, el tratamiento duró como máximo 12 semanas. Se desconoce la seguridad a largo plazo.
- No se han publicado los datos de seguridad de CedLara.
- No se han publicado estudios de interacciones.
No sustituye a la dieta sin gluten
La larazotida solo se probó como complemento de una dieta sin gluten. En los ensayos de provocación con gluten, los anticuerpos antitransglutaminasa siguieron aumentando con larazotida, solo que menos que con placebo (Kelly et al., 2013). Ningún ensayo demostró que proteja el intestino frente a la ingesta habitual de gluten.
Productos no regulados
Como la larazotida nunca se aprobó, cualquier producto que se venda hoy con ese nombre procede de fuera del suministro regulado de medicamentos. No se puede dar por sentada su identidad, pureza ni dosis, y los resultados de los ensayos anteriores solo se aplican a la formulación con recubrimiento entérico utilizada en esos estudios.
Situación legal y deporte
- Estados Unidos: fármaco en investigación sin aprobación de la FDA.
- Deporte: la larazotida no figura por su nombre en la lista de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA). La clase S0 prohíbe en todo momento cualquier sustancia farmacológica no incluida en otra parte de la lista que no cuente con aprobación vigente de ninguna autoridad sanitaria gubernamental para uso terapéutico en humanos, incluidos los fármacos en desarrollo o cuyo desarrollo se ha abandonado (Lista de Prohibiciones 2026 de la WADA).
Puntos clave
- Un péptido que actúa en el intestino, no un anabólico. La larazotida es un péptido de 8 aminoácidos derivado de una toxina del cólera, diseñado para mantener cerradas las uniones estrechas intestinales en la enfermedad celíaca.
- Apenas se absorbe. Los niveles plasmáticos se mantuvieron por debajo de 0,5 ng/mL en los ensayos en humanos, por lo que no existe una vida media en humanos. En cerdos, su vida media en el líquido intestinal fue de menos de una hora.
- La señal de la fase 2 fue dispar. En 342 pacientes, solo la dosis de 0,5 mg superó al placebo en la puntuación principal de síntomas; 1 mg y 2 mg no, y la prueba de permeabilidad no separó el fármaco del placebo en los dos ensayos más grandes.
- La fase 3 fracasó. CedLara se detuvo en junio de 2022 después de que un análisis intermedio concluyera que demostrar un beneficio requeriría demasiados pacientes adicionales, y se abandonó el desarrollo en la enfermedad celíaca.
- Historial de seguridad limpio pero corto. Los eventos adversos fueron equiparables a los del placebo en ensayos de hasta 12 semanas; se desconoce la seguridad a largo plazo.
- Nunca aprobada. Ningún organismo regulador ha aprobado la larazotida, y está incluida en la clase S0 de la WADA de sustancias no aprobadas.
Fuentes
- Paterson BM, Lammers KM, Arrieta MC, Fasano A, Meddings JB. The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):757–766. PubMed.
- Gopalakrishnan S, Durai M, Kitchens K, et al. Larazotide acetate regulates epithelial tight junctions in vitro and in vivo. Peptides. 2012;35(1):86–94. PubMed.
- Leffler DA, Kelly CP, Abdallah HZ, et al. A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol. 2012;107(10):1554–1562. PubMed.
- Kelly CP, Green PH, Murray JA, et al. Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(2):252–262. PubMed.
- Leffler DA, Kelly CP, Green PH, et al. Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015;148(7):1311–1319.e6. PubMed.
- Hoilat GJ, Altowairqi AK, Ayas MF, et al. Larazotide acetate for treatment of celiac disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2022;46(1):101782. PubMed.
- Enomoto H, Yeatts J, Carbajal L, et al. In vivo assessment of a delayed release formulation of larazotide acetate indicated for celiac disease using a porcine model. PLoS One. 2021;16(4):e0249179. PubMed.
- Slifer ZM, Krishnan BR, Madan J, Blikslager AT. Larazotide acetate: a pharmacological peptide approach to tight junction regulation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2021;320(6):G983–G989. PubMed.
- Sollid LM, Koning F. Lack of relationship of AT1001 to zonulin and prehaptoglobin-2: clinical implications. Gut. 2021;70(11):2211–2212. PubMed.
- Yonker LM, Kane AS, Swank Z, et al. Viral spike antigen clearance and augmented recovery in children with post-COVID multisystem inflammatory syndrome treated with larazotide. Sci Transl Med. 2025;17(809):eadu4284. PubMed.
- 9 Meters Biopharma. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Larazotide Acetate for the Relief of CeD Symptoms (CedLara). NCT03569007. ClinicalTrials.gov.
- 9 Meters Biopharma. 9 Meters Biopharma announces interim analysis of Phase 3 study of larazotide for celiac disease does not support trial continuation. Comunicado de prensa, Form 8-K Exhibit 99.1, 21 de junio de 2022. SEC.
- 9 Meters Biopharma. Second quarter 2022 financial results and corporate update. Comunicado de prensa, Form 8-K Exhibit 99.1, 15 de agosto de 2022. SEC.
- 9 Meters Biopharma. Annual report on Form 10-K for fiscal year 2021. Presentado el 23 de marzo de 2022. SEC.
- 9 Meters Biopharma. Annual report on Form 10-K for fiscal year 2022. Presentado el 28 de marzo de 2023. SEC.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: Larazotide (CID 9810532) and larazotide acetate (CID 44146842). PubChem.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.