L’acétate de larazotide (code de développement AT-1001) est un peptide synthétique de huit acides aminés, pris par voie orale, conçu pour resserrer les jonctions entre les cellules qui tapissent l’intestin grêle. Il a été développé comme complément à un régime sans gluten chez les personnes atteintes de maladie cœliaque, l’affection auto-immune dans laquelle le gluten endommage l’intestin grêle. Ce n’est pas un médicament anabolisant ni un produit de performance.

Le fait le plus important : le larazotide n’a jamais été autorisé. Son essai de phase 3, CedLara, a été arrêté en juin 2022 après qu’une analyse intermédiaire a montré que le nombre de patients supplémentaires nécessaires pour prouver un bénéfice par rapport au placebo était trop élevé. Le promoteur, 9 Meters Biopharma, a ensuite abandonné le développement dans la maladie cœliaque (communiqué de 9 Meters, juin 2022 ; communiqué de 9 Meters, 2e trimestre 2022).

Cette page résume ce que rapportent les essais cliniques, le registre des essais et les documents réglementaires du promoteur. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété	Détail
Classe	Peptide synthétique de 8 acides aminés ; régulateur expérimental (non autorisé) des jonctions serrées intestinales
Autres noms	AT-1001, INN-202, NM-001
Développeurs	Alba Therapeutics, puis Innovate Biopharmaceuticals (IND transférée en 2016), qui a fusionné pour former 9 Meters Biopharma
Voie	Orale ; microbilles gastrorésistantes en gélules, libérées dans le duodénum
Doses étudiées	0,25–8 mg trois fois par jour en phase 2 ; 0,25 et 0,5 mg trois fois par jour en phase 3
Demi-vie	Non établie chez l’être humain : les taux plasmatiques sont restés sous la limite de détection de 0,5 ng/mL. Chez le porc, ≈ 0,65–0,76 h dans le liquide intestinal
Formule (PubChem)	Peptide C32H55N9O10, 725,8 g/mol ; sel d’acétate C34H59N9O12, 785,9 g/mol
Statut aux États-Unis	Non autorisé par la FDA. Avait obtenu la désignation Fast Track de la FDA pour la maladie cœliaque ; développement dans la maladie cœliaque abandonné en 2022
Statut AMA	Non mentionné dans la liste 2026 ; la classe S0 couvre les substances sans autorisation thérapeutique chez l’être humain

Qu’est-ce que c’est

Le larazotide est un peptide à chaîne unique de huit acides aminés (Slifer et al., Am J Physiol 2021 ; PubChem). Sa structure dérive de la toxine zonula occludens (Zot), une protéine produite par la bactérie du choléra Vibrio cholerae qui relâche les jonctions entre les cellules intestinales (Paterson et al., Aliment Pharmacol Ther 2007 ; Gopalakrishnan et al., Peptides 2012). Il a été découvert par criblage de peptides synthétiques apparentés à cette toxine (Leffler et al., Gastroenterology 2015). Le médicament est fourni sous forme de sel d’acétate, d’où son nom.

L’idée sous-jacente : les jonctions serrées sont des joints protéiques qui contrôlent ce qui passe entre les cellules de la paroi intestinale. Dans la maladie cœliaque, on pense que des fragments de gluten franchissent plus facilement cette barrière puis déclenchent la réaction immunitaire. Un médicament qui maintient les jonctions fermées pourrait réduire la quantité de gluten atteignant le système immunitaire.

Le mécanisme proposé repose surtout sur des travaux cellulaires et animaux :

En culture cellulaire, le larazotide a bloqué le réarrangement de la protéine de jonction ZO-1 et de l’actine provoqué par la gliadine (une protéine du gluten) et par un peptide dérivé de Zot, et a réduit le passage d’un fragment de gliadine à travers une couche de cellules (Gopalakrishnan et al., Peptides 2012).
Chez des souris transgéniques sensibilisées à la gliadine, il a réduit l’accumulation de macrophages dans l’intestin et préservé la structure normale des jonctions (même étude).
Zonuline et autres cibles. Le larazotide est souvent décrit comme un antagoniste de la zonuline, et des travaux ultérieurs l’ont aussi associé à une inhibition de la kinase des chaînes légères de la myosine (Slifer et al., 2021). Le lien avec la zonuline est contesté : une lettre de 2021 publiée dans Gut par deux immunologistes s’intitulait « Lack of relationship of AT1001 to zonulin and prehaptoglobin-2 » (Sollid and Koning, Gut 2021).

Comment il se comporte dans l’organisme

Le larazotide est censé agir localement dans l’intestin, et non dans la circulation sanguine. Les gélules contiennent des microbilles gastrorésistantes qui traversent l’estomac. Une partie de la dose est libérée à l’entrée dans le duodénum et le reste environ 30 minutes plus tard (10-K de 9 Meters, 2022).

Il n’existe pas de profil pharmacocinétique chez l’être humain, car le médicament n’a pas pu être mesuré dans le sang :

Étude	Dose	Constat plasmatique
Phase 2 avec provocation au gluten, 14 jours (Leffler et al., Am J Gastroenterol 2012)	0,25 ; 1 ; 4 ou 8 mg trois fois par jour	Larazotide sous la limite de quantification de 0,5 ng/mL dans tous les groupes ; métabolites (groupe 8 mg) également sous la limite
Phase 1 en dose unique, selon le résumé d’auteurs ultérieurs (Enomoto et al., PLoS One 2021)	12 mg	Toutes les concentrations plasmatiques inférieures à 0,5 ng/mL

Les seules données concentration-temps proviennent de porcs. Chez trois porcs en bonne santé ayant reçu 1 mg de la formulation à libération retardée, le larazotide a atteint son pic dans le liquide intestinal à 1 heure dans le duodénum distal et le jéjunum proximal. La demi-vie d’élimination moyenne dans le liquide intestinal était de 0,65 h (duodénum) et de 0,76 h (jéjunum) (Enomoto et al., PLoS One 2021). Les auteurs notent que le peptide est dégradé dans l’intestin grêle et que sa pharmacocinétique n’a pas été décrite chez l’être humain.

Historique réglementaire et de développement

12 août 2005. Alba Therapeutics a déposé la première IND (demande d’autorisation de médicament expérimental) pour le larazotide dans la maladie cœliaque. L’IND a été transférée à Innovate Biopharmaceuticals le 8 mars 2016 (10-K de 9 Meters, 2021).
Fast Track. La FDA (agence américaine du médicament) a accordé au larazotide la désignation Fast Track pour la maladie cœliaque, un programme qui permet des contacts plus fréquents avec la FDA et un examen progressif du dossier. Ce n’est pas une autorisation (même document).
Mai 2019. L’essai de phase 3 CedLara (NCT03569007) a débuté (ClinicalTrials.gov).
Juin 2022. Une analyse intermédiaire n’a pas justifié la poursuite de l’essai (communiqué de 9 Meters, juin 2022).
Août 2022. 9 Meters a annoncé l’abandon du développement du larazotide dans la maladie cœliaque (communiqué de 9 Meters, 2e trimestre 2022).

Aucune autorité de réglementation n’a autorisé le larazotide pour quelque usage que ce soit.

Ce que montre la recherche

Premiers essais avec provocation au gluten

Dans ces essais, des personnes atteintes d’une maladie cœliaque bien contrôlée sous régime sans gluten recevaient délibérément du gluten pour voir si le larazotide atténuait la réaction.

Essai	Plan et n	Doses	Principaux résultats
Paterson et al., 2007	Patients hospitalisés, double aveugle, randomisé, contrôlé contre placebo	Doses uniques de 12 mg	Pas d’augmentation des événements indésirables. La perméabilité intestinale a augmenté de 70 % sous placebo après le gluten, pas du tout sous traitement. Symptômes digestifs plus fréquents sous placebo (p = 0,018)
Leffler et al., 2012	Randomisé, double aveugle ; 86 patients ; 14 jours ; 2,4 g de gluten/jour	0,25 ; 1 ; 4 ; 8 mg trois fois par jour	Critère principal (test urinaire de perméabilité lactulose/mannitol) trop variable pour être évalué ; pas de différence significative. Certaines doses plus faibles ont limité les symptômes induits par le gluten ; la dose la plus élevée non
Kelly et al., 2013	Randomisé, double aveugle ; 184 patients ; 6 semaines ; 2,7 g de gluten/jour	1, 4, 8 mg trois fois par jour	Pas de différence de perméabilité. 1 mg a limité les symptômes induits par le gluten (p = 0,002). Les IgA anti-transglutaminase tissulaire ont été multipliées par 19,0 par rapport à l’inclusion sous placebo, contre 5,78 ; 3,88 et 7,72 sous 1, 4 et 8 mg

Le test de perméabilité que le médicament devait modifier n’a distingué le traitement du placebo dans aucun des deux essais les plus grands.

Phase 2b : symptômes persistants malgré un régime sans gluten

Le plus grand essai publié a randomisé 342 adultes qui suivaient un régime sans gluten depuis au moins 12 mois mais présentaient encore des symptômes (Leffler et al., Gastroenterology 2015). Après une période de pré-inclusion de 4 semaines sous placebo, les patients ont pris du larazotide à 0,5 ; 1 ou 2 mg ou un placebo trois fois par jour, 15 minutes avant les repas, pendant 12 semaines. Le critère principal était le score moyen sous traitement de l’échelle d’évaluation des symptômes gastro-intestinaux de la maladie cœliaque (CeD-GSRS).

Critère (0,5 mg contre placebo)	Résultat
Critère principal, CeD-GSRS	Atteint (ANCOVA p = 0,022 ; MMRM p = 0,005)
Jours avec symptômes digestifs par semaine	1,73 contre 2,38 (26 % de moins ; p = 0,017)
Jours avec amélioration des symptômes par semaine	2,51 contre 1,99 (31 % de plus ; p = 0,034)
Scores de maux de tête et de fatigue	Plus bas (MMRM p = 0,010)
Titres d’anticorps de la maladie cœliaque	Aucun changement ni aggravation dans aucun groupe
Doses de 1 mg et 2 mg	Pas de différence avec le placebo sur aucun critère

Le résultat était mitigé : seule la dose la plus faible a fonctionné, et les critères secondaires fondés sur les domaines abdominal et digestif du CeD PRO (un journal quotidien des symptômes propre à la maladie cœliaque) étaient en faveur de 0,5 mg mais non statistiquement significatifs. Les auteurs eux-mêmes ont qualifié les résultats de mitigés.

Une méta-analyse de 2022 a regroupé 4 essais randomisés portant sur 626 patients (Hoilat et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022). Elle a trouvé :

aucune différence avec le placebo sur le rapport de perméabilité lactulose/mannitol ;
de meilleurs scores de symptômes que le placebo pendant la provocation au gluten ;
aucune différence significative de symptômes chez les patients sous régime sans gluten seul.

Phase 3 CedLara : arrêtée pour futilité

CedLara (NCT03569007) était un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo chez des adultes atteints de maladie cœliaque qui présentaient encore des symptômes sous régime sans gluten (ClinicalTrials.gov ; communiqué de 9 Meters, juin 2022).

Caractéristique	Détail
Bras	Larazotide 0,25 mg, larazotide 0,5 mg ou placebo, trois fois par jour
Taille prévue	525 patients (175 par bras)
Recrutement effectif	307 (registre)
Durée	12 semaines de traitement en double aveugle, puis une phase de sécurité de 12 semaines
Critère principal	Variation du score du domaine abdominal du CeD PRO sur 12 semaines
Analyse intermédiaire	Environ les premiers 50 % du recrutement cible, après la phase d’efficacité de 12 semaines
Issue	Nombre de patients supplémentaires nécessaires pour montrer une différence significative jugé « too large to support trial continuation » (trop élevé pour justifier la poursuite de l’essai)
Statut au registre	Arrêté par le promoteur ; fin le 21 juillet 2022

L’analyse intermédiaire a été réalisée par un statisticien indépendant afin de réestimer la taille d’échantillon nécessaire pour détecter un effet statistiquement significatif. En pratique, cela signifie que la différence entre le larazotide et le placebo dans la première moitié des patients était trop faible pour être confirmée avec un essai de taille réaliste. Dans son communiqué de résultats d’août 2022, 9 Meters a indiqué « discontinuing further development of larazotide in celiac disease » (abandonner la poursuite du développement du larazotide dans la maladie cœliaque) (communiqué de 9 Meters, 2e trimestre 2022).

Aucune taille d’effet de CedLara n’a été publiée, et la fiche du registre ne comporte aucun résultat. Le signal de phase 2b obtenu en 2015 à 0,5 mg n’a donc pas été confirmé en phase 3.

Autres utilisations étudiées

Le larazotide a ensuite été testé comme traitement d’appoint dans le syndrome inflammatoire multisystémique de l’enfant (MIS-C), une complication grave survenant après la COVID-19. Un essai de phase 2a randomisé et contrôlé contre placebo chez 12 enfants (âge médian de 5,7 ans) l’a administré quatre fois par jour pendant 3 semaines (Yonker et al., Sci Transl Med 2025). Aucun événement indésirable lié au larazotide n’a été rapporté. Les enfants traités ont vu leurs symptômes digestifs disparaître plus vite et la protéine spike éliminée plus rapidement du sang, mais avec 12 patients, ce travail est exploratoire.

D’autres études sur l’arthrite, la colite, les lésions hépatiques et l’ischémie intestinale ont été menées uniquement chez la souris, le rat ou le porc (Slifer et al., 2021). Elles ne montrent aucun bénéfice chez l’être humain.

Effets indésirables et risques

Données de sécurité des essais

Dans l’ensemble des essais publiés, les événements indésirables sous larazotide étaient similaires à ceux du placebo :

Phase 1 (doses uniques de 12 mg) : pas d’augmentation des événements indésirables par rapport au placebo (Paterson et al., 2007).
Essai avec provocation au gluten de 2012 : aucun événement indésirable grave ; les événements les plus fréquents étaient les maux de tête et les infections urinaires (Leffler et al., 2012).
Essai avec provocation au gluten de 2013 : taux d’événements indésirables similaires entre larazotide et placebo (Kelly et al., 2013).
Phase 2b de 2015 : sécurité comparable au placebo à toutes les doses ; aucune modification significative des signes vitaux, des analyses biologiques ou des ECG ; aucun événement indésirable grave lié au médicament (Leffler et al., 2015).

Le promoteur a rapporté que, sur sept études cliniques, 5 patients avaient présenté un événement indésirable grave (2 sous placebo, 3 sous larazotide), dont une inflammation de la vésicule biliaire, des calculs biliaires, une dépression, une réaction allergique à la pénicilline et une appendicite. L’entreprise ne les a pas considérés comme liés au médicament (10-K de 9 Meters, 2021).

Limites du dossier de sécurité

Le traitement a duré au maximum 12 semaines dans les essais publiés. La sécurité à long terme est inconnue.
Les données de sécurité de CedLara n’ont pas été publiées.
Aucune étude d’interaction n’a été publiée.

Pas un substitut au régime sans gluten

Le larazotide n’a jamais été testé qu’en complément d’un régime sans gluten. Dans les essais avec provocation au gluten, les anticorps anti-transglutaminase augmentaient encore sous larazotide, seulement moins que sous placebo (Kelly et al., 2013). Aucun essai n’a montré qu’il protège l’intestin d’une consommation régulière de gluten.

Produits non réglementés

Le larazotide n’ayant jamais été autorisé, tout produit vendu aujourd’hui sous ce nom provient de l’extérieur du circuit pharmaceutique réglementé. Son identité, sa pureté et sa dose ne peuvent pas être présumées, et les résultats d’essais ci-dessus ne s’appliquent qu’à la formulation gastrorésistante utilisée dans ces études.

Statut légal et sport

États-Unis : médicament expérimental sans autorisation de la FDA.
Sport : le larazotide n’est pas mentionné dans la liste de l’AMA (Agence mondiale antidopage). La classe S0 interdit en permanence toute substance pharmacologique non couverte ailleurs dans la liste et qui n’a fait l’objet d’aucune autorisation en vigueur par une autorité sanitaire gouvernementale pour un usage thérapeutique chez l’être humain, y compris les médicaments en développement ou abandonnés (Liste des interdictions 2026 de l’AMA).

Points clés

Un peptide à action intestinale, pas un anabolisant. Le larazotide est un peptide de 8 acides aminés dérivé d’une toxine du choléra, conçu pour maintenir fermées les jonctions serrées intestinales dans la maladie cœliaque.
À peine absorbé. Les taux plasmatiques sont restés inférieurs à 0,5 ng/mL dans les essais chez l’être humain ; il n’existe donc pas de demi-vie chez l’être humain. Chez le porc, sa demi-vie dans le liquide intestinal était inférieure à une heure.
Signal de phase 2 mitigé. Chez 342 patients, seule la dose de 0,5 mg a fait mieux que le placebo sur le score de symptômes principal ; 1 mg et 2 mg non, et le test de perméabilité n’a pas distingué le traitement du placebo dans les deux essais les plus grands.
Échec en phase 3. CedLara a été arrêté en juin 2022 après qu’une analyse intermédiaire a jugé que prouver un bénéfice exigerait beaucoup trop de patients supplémentaires, et le développement dans la maladie cœliaque a été abandonné.
Dossier de sécurité propre mais court. Les événements indésirables étaient comparables au placebo dans des essais allant jusqu’à 12 semaines ; la sécurité à long terme est inconnue.
Jamais autorisé. Aucune autorité de réglementation n’a autorisé le larazotide, et il relève de la classe S0 de l’AMA, celle des substances non autorisées.

Sources

Paterson BM, Lammers KM, Arrieta MC, Fasano A, Meddings JB. The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):757–766. PubMed.
Gopalakrishnan S, Durai M, Kitchens K, et al. Larazotide acetate regulates epithelial tight junctions in vitro and in vivo. Peptides. 2012;35(1):86–94. PubMed.
Leffler DA, Kelly CP, Abdallah HZ, et al. A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol. 2012;107(10):1554–1562. PubMed.
Kelly CP, Green PH, Murray JA, et al. Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(2):252–262. PubMed.
Leffler DA, Kelly CP, Green PH, et al. Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015;148(7):1311–1319.e6. PubMed.
Hoilat GJ, Altowairqi AK, Ayas MF, et al. Larazotide acetate for treatment of celiac disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2022;46(1):101782. PubMed.
Enomoto H, Yeatts J, Carbajal L, et al. In vivo assessment of a delayed release formulation of larazotide acetate indicated for celiac disease using a porcine model. PLoS One. 2021;16(4):e0249179. PubMed.
Slifer ZM, Krishnan BR, Madan J, Blikslager AT. Larazotide acetate: a pharmacological peptide approach to tight junction regulation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2021;320(6):G983–G989. PubMed.
Sollid LM, Koning F. Lack of relationship of AT1001 to zonulin and prehaptoglobin-2: clinical implications. Gut. 2021;70(11):2211–2212. PubMed.
Yonker LM, Kane AS, Swank Z, et al. Viral spike antigen clearance and augmented recovery in children with post-COVID multisystem inflammatory syndrome treated with larazotide. Sci Transl Med. 2025;17(809):eadu4284. PubMed.
9 Meters Biopharma. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Larazotide Acetate for the Relief of CeD Symptoms (CedLara). NCT03569007. ClinicalTrials.gov.
9 Meters Biopharma. 9 Meters Biopharma announces interim analysis of Phase 3 study of larazotide for celiac disease does not support trial continuation. Communiqué de presse, Form 8-K Exhibit 99.1, 21 juin 2022. SEC.
9 Meters Biopharma. Second quarter 2022 financial results and corporate update. Communiqué de presse, Form 8-K Exhibit 99.1, 15 août 2022. SEC.
9 Meters Biopharma. Annual report on Form 10-K for fiscal year 2021. Déposé le 23 mars 2022. SEC.
9 Meters Biopharma. Annual report on Form 10-K for fiscal year 2022. Déposé le 28 mars 2023. SEC.
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: Larazotide (CID 9810532) and larazotide acetate (CID 44146842). PubChem.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.

Acétate de larazotide