O acetato de larazotida (código de desenvolvimento AT-1001) é um peptídeo sintético de oito aminoácidos, tomado por via oral, que foi projetado para vedar melhor as junções entre as células que revestem o intestino delgado. Foi desenvolvido como complemento da dieta sem glúten para pessoas com doença celíaca, a doença autoimune em que o glúten danifica o intestino delgado. Não é um medicamento anabolizante nem de desempenho.
O fato mais importante: a larazotida nunca chegou a ser aprovada. Seu estudo de fase 3, o CedLara, foi interrompido em junho de 2022 depois que uma análise interina mostrou que o número de pacientes adicionais necessário para comprovar um benefício em relação ao placebo era grande demais. A patrocinadora, 9 Meters Biopharma, então descontinuou o desenvolvimento na doença celíaca (comunicado à imprensa da 9 Meters, junho de 2022; comunicado da 9 Meters do 2º trimestre de 2022).
Esta página resume o que relatam os estudos clínicos, o registro de estudos e os documentos regulatórios apresentados pela patrocinadora. Tem caráter apenas educativo e não constitui aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe | Peptídeo sintético de 8 aminoácidos; regulador experimental das junções firmes intestinais |
| Outros nomes | AT-1001, INN-202, NM-001 |
| Desenvolvedores | Alba Therapeutics, depois Innovate Biopharmaceuticals (IND transferido em 2016), que se fundiu para formar a 9 Meters Biopharma |
| Via | Oral; microesferas com revestimento entérico em cápsulas, liberadas no duodeno |
| Doses estudadas | 0,25–8 mg três vezes ao dia na fase 2; 0,25 e 0,5 mg três vezes ao dia na fase 3 |
| Meia-vida | Não estabelecida em humanos: os níveis plasmáticos ficaram abaixo do limite de detecção de 0,5 ng/mL. Em porcos, ≈ 0,65–0,76 h no líquido intestinal |
| Fórmula (PubChem) | Peptídeo C32H55N9O10, 725,8 g/mol; sal de acetato C34H59N9O12, 785,9 g/mol |
| Situação nos EUA | Não aprovado pela FDA (agência reguladora dos EUA). Tinha a designação Fast Track da FDA para doença celíaca; o desenvolvimento na doença celíaca foi descontinuado em 2022 |
| Situação na WADA | Não citado nominalmente na lista de 2026; a classe S0 abrange substâncias sem aprovação para uso terapêutico em humanos |
O que é
A larazotida é um peptídeo de cadeia única com oito aminoácidos (Slifer et al., Am J Physiol 2021; PubChem). Sua estrutura foi derivada da toxina da zonula occludens (Zot), uma proteína produzida pela bactéria do cólera, Vibrio cholerae, que afrouxa as junções entre as células intestinais (Paterson et al., Aliment Pharmacol Ther 2007; Gopalakrishnan et al., Peptides 2012). Ela foi encontrada por meio da triagem de peptídeos sintéticos relacionados a essa toxina (Leffler et al., Gastroenterology 2015). O medicamento é fornecido como sal de acetato, daí o nome.
A ideia por trás: as junções firmes (tight junctions) são vedações de proteínas que controlam o que passa entre as células do revestimento intestinal. Na doença celíaca, acredita-se que fragmentos de glúten atravessem essa barreira com mais facilidade e então desencadeiem a reação imune. Um medicamento que mantenha as junções fechadas poderia reduzir a quantidade de glúten que chega ao sistema imunológico.
O mecanismo proposto vem principalmente de estudos em células e animais:
- Em cultura de células, a larazotida bloqueou o rearranjo da proteína de junção ZO-1 e da actina causado pela gliadina (uma proteína do glúten) e por um peptídeo derivado da Zot, e reduziu a passagem de um fragmento de gliadina através de uma camada de células (Gopalakrishnan et al., Peptides 2012).
- Em camundongos transgênicos sensibilizados à gliadina, reduziu o acúmulo de macrófagos no intestino e preservou a estrutura normal das junções (mesmo estudo).
- Zonulina e outros alvos. A larazotida é frequentemente descrita como um antagonista da zonulina, e trabalhos posteriores também a associaram à inibição da quinase da cadeia leve de miosina (Slifer et al., 2021). A ligação com a zonulina é contestada: uma carta de 2021 na Gut, assinada por dois imunologistas, teve o título “Lack of relationship of AT1001 to zonulin and prehaptoglobin-2” (Sollid e Koning, Gut 2021).
Como se comporta no corpo
A larazotida foi feita para agir localmente no intestino, não na corrente sanguínea. As cápsulas contêm microesferas com revestimento entérico que passam pelo estômago. Parte da dose é liberada na entrada do duodeno e o restante cerca de 30 minutos depois (10-K da 9 Meters, 2022).
Não há perfil farmacocinético em humanos, porque o medicamento não pôde ser medido no sangue:
| Estudo | Dose | Achado no plasma |
|---|---|---|
| Desafio com glúten de fase 2, 14 dias (Leffler et al., Am J Gastroenterol 2012) | 0,25; 1; 4 ou 8 mg três vezes ao dia | Larazotida abaixo do limite de quantificação de 0,5 ng/mL em todos os grupos; metabólitos (grupo de 8 mg) também abaixo do limite |
| Dose única de fase 1, conforme resumido por autores posteriores (Enomoto et al., PLoS One 2021) | 12 mg | Todas as concentrações plasmáticas abaixo de 0,5 ng/mL |
Os únicos dados de concentração-tempo vêm de porcos. Em três porcos saudáveis que receberam 1 mg da formulação de liberação retardada, a larazotida atingiu o pico no líquido intestinal após 1 hora no duodeno distal e no jejuno proximal. A meia-vida média de eliminação no líquido intestinal foi de 0,65 h (duodeno) e 0,76 h (jejuno) (Enomoto et al., PLoS One 2021). Os autores observam que o peptídeo é degradado no intestino delgado e que sua farmacocinética não foi descrita em pessoas.
Histórico regulatório e de desenvolvimento
- 12 de agosto de 2005. A Alba Therapeutics protocolou o primeiro IND (pedido de investigação de novo medicamento junto à FDA) para a larazotida na doença celíaca. O IND passou para a Innovate Biopharmaceuticals em 8 de março de 2016 (10-K da 9 Meters, 2021).
- Fast Track. A FDA concedeu à larazotida a designação Fast Track para doença celíaca, um programa que permite contato mais frequente com a FDA e revisão contínua (rolling review). Não é uma aprovação (mesmo documento).
- Maio de 2019. Começou o estudo de fase 3 CedLara (NCT03569007) (ClinicalTrials.gov).
- Junho de 2022. Uma análise interina não apoiou a continuação do estudo (comunicado à imprensa da 9 Meters, junho de 2022).
- Agosto de 2022. A 9 Meters anunciou que estava descontinuando o desenvolvimento da larazotida na doença celíaca (comunicado da 9 Meters do 2º trimestre de 2022).
Nenhuma agência reguladora aprovou a larazotida para qualquer uso.
O que a pesquisa mostra
Primeiros estudos com desafio de glúten
Nesses estudos, pessoas com doença celíaca bem controlada em dieta sem glúten receberam glúten de propósito para ver se a larazotida atenuava a reação.
| Estudo | Desenho e n | Doses | Principais achados |
|---|---|---|---|
| Paterson et al., 2007 | Com pacientes internados, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo | Doses únicas de 12 mg | Sem aumento de eventos adversos. A permeabilidade intestinal aumentou 70% com placebo após o glúten e nada com o medicamento. Sintomas gastrointestinais mais frequentes com placebo (p = 0,018) |
| Leffler et al., 2012 | Randomizado, duplo-cego; 86 pacientes; 14 dias; 2,4 g de glúten/dia | 0,25; 1; 4; 8 mg três vezes ao dia | Desfecho primário (teste de permeabilidade lactulose/manitol na urina) variável demais para ser avaliado; sem diferença significativa. Algumas doses mais baixas limitaram os sintomas induzidos pelo glúten; a dose mais alta não |
| Kelly et al., 2013 | Randomizado, duplo-cego; 184 pacientes; 6 semanas; 2,7 g de glúten/dia | 1; 4; 8 mg três vezes ao dia | Sem diferença na permeabilidade. 1 mg limitou os sintomas induzidos pelo glúten (p = 0,002). A IgA antitransglutaminase tecidual aumentou 19,0 vezes em relação ao basal com placebo vs. 5,78; 3,88 e 7,72 vezes com 1, 4 e 8 mg |
O teste de permeabilidade que o medicamento deveria alterar não diferenciou o medicamento do placebo em nenhum dos dois estudos maiores.
Fase 2b: sintomas persistentes apesar da dieta sem glúten
O maior estudo publicado randomizou 342 adultos que seguiam dieta sem glúten havia pelo menos 12 meses, mas ainda tinham sintomas (Leffler et al., Gastroenterology 2015). Após um período de run-in com placebo de 4 semanas, os pacientes tomaram larazotida 0,5, 1 ou 2 mg ou placebo três vezes ao dia, 15 minutos antes das refeições, por 12 semanas. O desfecho primário foi a pontuação média durante o tratamento na Celiac Disease Gastrointestinal Symptom Rating Scale (CeD-GSRS).
| Desfecho (0,5 mg vs. placebo) | Resultado |
|---|---|
| Desfecho primário, CeD-GSRS | Atingido (ANCOVA p = 0,022; MMRM p = 0,005) |
| Dias com sintomas gastrointestinais por semana | 1,73 vs. 2,38 (26% a menos; p = 0,017) |
| Dias com melhora dos sintomas por semana | 2,51 vs. 1,99 (31% a mais; p = 0,034) |
| Pontuações de dor de cabeça e cansaço | Menores (MMRM p = 0,010) |
| Títulos de anticorpos da doença celíaca | Sem alteração ou piora em todos os grupos |
| Doses de 1 mg e 2 mg | Sem diferença em relação ao placebo em nenhum desfecho |
O resultado foi misto: apenas a dose mais baixa funcionou, e os desfechos secundários baseados nos domínios abdominal e gastrointestinal do CeD PRO (um diário de sintomas específico da doença celíaca, preenchido todos os dias) favoreceram 0,5 mg, mas não foram estatisticamente significativos. Os próprios autores descreveram os resultados como mistos.
Uma metanálise de 2022 reuniu 4 estudos randomizados com 626 pacientes (Hoilat et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022). Ela encontrou:
- nenhuma diferença em relação ao placebo na razão de permeabilidade lactulose/manitol;
- pontuações de sintomas melhores que com placebo durante o desafio com glúten;
- nenhuma diferença significativa nos sintomas em pacientes apenas em dieta sem glúten.
Fase 3 CedLara: interrompido por futilidade
O CedLara (NCT03569007) foi um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em adultos com doença celíaca que ainda tinham sintomas com dieta sem glúten (ClinicalTrials.gov; comunicado à imprensa da 9 Meters, junho de 2022).
| Característica | Detalhe |
|---|---|
| Braços | Larazotida 0,25 mg, larazotida 0,5 mg ou placebo, três vezes ao dia |
| Tamanho planejado | 525 pacientes (175 por braço) |
| Inclusão real | 307 (registro) |
| Duração | 12 semanas de tratamento duplo-cego, depois uma fase de segurança de 12 semanas |
| Desfecho primário | Variação da pontuação do domínio abdominal do CeD PRO ao longo de 12 semanas |
| Análise interina | Cerca dos primeiros 50% da inclusão prevista, após a fase de eficácia de 12 semanas |
| Resultado | O número de pacientes adicionais necessário para mostrar uma diferença significativa foi considerado “too large to support trial continuation” (grande demais para justificar a continuação do estudo) |
| Status no registro | Encerrado pela patrocinadora; conclusão em 21 de julho de 2022 |
A análise interina foi conduzida por um estatístico independente para reestimar o tamanho amostral necessário para detectar um efeito estatisticamente significativo. Na prática, isso significa que a diferença entre larazotida e placebo na primeira metade dos pacientes era pequena demais para ser confirmada com um tamanho de estudo viável. Em seu comunicado de resultados de agosto de 2022, a 9 Meters disse que estava “discontinuing further development of larazotide in celiac disease” (descontinuando o desenvolvimento adicional da larazotida na doença celíaca) (comunicado da 9 Meters do 2º trimestre de 2022).
Nenhum tamanho de efeito do CedLara foi publicado, e o registro não tem resultados divulgados. O sinal da fase 2b de 2015 com 0,5 mg, portanto, não foi confirmado na fase 3.
Outros usos estudados
Mais tarde, a larazotida foi testada como tratamento complementar na síndrome inflamatória multissistêmica em crianças (MIS-C), uma complicação grave que surge após a COVID-19. Um estudo de fase 2a randomizado e controlado por placebo com 12 crianças (idade mediana de 5,7 anos) administrou o medicamento quatro vezes ao dia por 3 semanas (Yonker et al., Sci Transl Med 2025). Não foram relatados eventos adversos relacionados à larazotida. As crianças tratadas tiveram resolução mais rápida dos sintomas gastrointestinais e eliminação mais rápida da proteína spike do sangue, mas, com 12 pacientes, isso é exploratório.
Outros estudos em artrite, colite, lesão hepática e isquemia intestinal foram feitos apenas em camundongos, ratos ou porcos (Slifer et al., 2021). Eles não mostram benefício em pessoas.
Efeitos colaterais e riscos
Dados de segurança dos estudos
Nos estudos publicados, os eventos adversos com larazotida foram semelhantes aos do placebo:
- Fase 1 (doses únicas de 12 mg): sem aumento de eventos adversos vs. placebo (Paterson et al., 2007).
- Estudo com desafio de glúten de 2012: nenhum evento adverso grave; os eventos mais comuns foram dor de cabeça e infecção urinária (Leffler et al., 2012).
- Estudo com desafio de glúten de 2013: taxas de eventos adversos semelhantes entre larazotida e placebo (Kelly et al., 2013).
- Fase 2b de 2015: segurança comparável ao placebo em todas as doses; sem alterações significativas em sinais vitais, exames laboratoriais ou ECGs; nenhum evento adverso grave relacionado ao medicamento (Leffler et al., 2015).
A patrocinadora relatou que, em sete estudos clínicos, 5 pacientes tiveram um evento adverso grave (2 com placebo, 3 com larazotida), incluindo inflamação da vesícula biliar, cálculos biliares, depressão, uma reação alérgica à penicilina e apendicite. A empresa não os considerou relacionados ao medicamento (10-K da 9 Meters, 2021).
Limites do histórico de segurança
- O tratamento durou no máximo 12 semanas nos estudos publicados. A segurança a longo prazo é desconhecida.
- Os dados de segurança do CedLara não foram publicados.
- Nenhum estudo de interações foi publicado.
Não substitui a dieta sem glúten
A larazotida só foi testada como complemento de uma dieta sem glúten. Nos estudos com desafio de glúten, os anticorpos antitransglutaminase ainda aumentaram com larazotida, apenas menos do que com placebo (Kelly et al., 2013). Nenhum estudo mostrou que ela protege o intestino da ingestão regular de glúten.
Produtos não regulamentados
Como a larazotida nunca foi aprovada, qualquer produto vendido hoje com esse nome vem de fora da cadeia regulamentada de medicamentos. Sua identidade, pureza e dose não podem ser presumidas, e os resultados dos estudos acima se aplicam apenas à formulação com revestimento entérico usada nesses estudos.
Situação legal e esporte
- Estados Unidos: medicamento experimental sem aprovação da FDA.
- Esporte: a larazotida não é citada nominalmente na lista da Agência Mundial Antidopagem (WADA). A classe S0 proíbe em todos os momentos qualquer substância farmacológica não abrangida em outra parte da lista que não tenha aprovação vigente de nenhuma autoridade governamental de saúde para uso terapêutico em humanos, incluindo medicamentos em desenvolvimento ou descontinuados (Lista Proibida 2026 da WADA).
Pontos principais
- Um peptídeo que age no intestino, não um anabolizante. A larazotida é um peptídeo de 8 aminoácidos derivado de uma toxina do cólera, projetado para manter fechadas as junções firmes intestinais na doença celíaca.
- Quase não é absorvida. Os níveis plasmáticos ficaram abaixo de 0,5 ng/mL nos estudos em humanos, então não existe meia-vida em humanos. Em porcos, sua meia-vida no líquido intestinal foi inferior a uma hora.
- O sinal da fase 2 foi misto. Em 342 pacientes, apenas a dose de 0,5 mg superou o placebo na pontuação primária de sintomas; 1 mg e 2 mg não, e o teste de permeabilidade não separou o fármaco do placebo nos dois estudos maiores.
- A fase 3 fracassou. O CedLara foi interrompido em junho de 2022 depois que uma análise interina concluiu que comprovar um benefício exigiria pacientes adicionais demais, e o desenvolvimento na doença celíaca foi descontinuado.
- Histórico de segurança limpo, mas curto. Os eventos adversos foram equivalentes aos do placebo em estudos de até 12 semanas; a segurança a longo prazo é desconhecida.
- Nunca aprovada. Nenhuma agência reguladora aprovou a larazotida, e ela se enquadra na classe S0 da WADA, de substâncias não aprovadas.
Fontes
- Paterson BM, Lammers KM, Arrieta MC, Fasano A, Meddings JB. The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):757–766. PubMed.
- Gopalakrishnan S, Durai M, Kitchens K, et al. Larazotide acetate regulates epithelial tight junctions in vitro and in vivo. Peptides. 2012;35(1):86–94. PubMed.
- Leffler DA, Kelly CP, Abdallah HZ, et al. A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol. 2012;107(10):1554–1562. PubMed.
- Kelly CP, Green PH, Murray JA, et al. Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(2):252–262. PubMed.
- Leffler DA, Kelly CP, Green PH, et al. Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015;148(7):1311–1319.e6. PubMed.
- Hoilat GJ, Altowairqi AK, Ayas MF, et al. Larazotide acetate for treatment of celiac disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2022;46(1):101782. PubMed.
- Enomoto H, Yeatts J, Carbajal L, et al. In vivo assessment of a delayed release formulation of larazotide acetate indicated for celiac disease using a porcine model. PLoS One. 2021;16(4):e0249179. PubMed.
- Slifer ZM, Krishnan BR, Madan J, Blikslager AT. Larazotide acetate: a pharmacological peptide approach to tight junction regulation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2021;320(6):G983–G989. PubMed.
- Sollid LM, Koning F. Lack of relationship of AT1001 to zonulin and prehaptoglobin-2: clinical implications. Gut. 2021;70(11):2211–2212. PubMed.
- Yonker LM, Kane AS, Swank Z, et al. Viral spike antigen clearance and augmented recovery in children with post-COVID multisystem inflammatory syndrome treated with larazotide. Sci Transl Med. 2025;17(809):eadu4284. PubMed.
- 9 Meters Biopharma. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Larazotide Acetate for the Relief of CeD Symptoms (CedLara). NCT03569007. ClinicalTrials.gov.
- 9 Meters Biopharma. 9 Meters Biopharma announces interim analysis of Phase 3 study of larazotide for celiac disease does not support trial continuation. Comunicado à imprensa, Form 8-K Exhibit 99.1, 21 de junho de 2022. SEC.
- 9 Meters Biopharma. Second quarter 2022 financial results and corporate update. Comunicado à imprensa, Form 8-K Exhibit 99.1, 15 de agosto de 2022. SEC.
- 9 Meters Biopharma. Annual report on Form 10-K for fiscal year 2021. Protocolado em 23 de março de 2022. SEC.
- 9 Meters Biopharma. Annual report on Form 10-K for fiscal year 2022. Protocolado em 28 de março de 2023. SEC.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: Larazotide (CID 9810532) and larazotide acetate (CID 44146842). PubChem.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.