Il larazotide acetato (codice di sviluppo AT-1001) è un peptide sintetico lungo otto amminoacidi, assunto per via orale, progettato per rafforzare le giunzioni tra le cellule che rivestono l’intestino tenue. È stato sviluppato come trattamento aggiuntivo alla dieta priva di glutine per le persone con malattia celiaca (celiachia), la condizione autoimmune in cui il glutine danneggia l’intestino tenue. Non è un farmaco anabolizzante né una sostanza per migliorare le prestazioni.

Il dato più importante in assoluto: il larazotide non è mai arrivato all’approvazione. Il suo studio di fase 3, CedLara, è stato interrotto nel giugno 2022 dopo che un’analisi ad interim ha mostrato che il numero di pazienti aggiuntivi necessario per dimostrare un beneficio rispetto al placebo era troppo elevato. Lo sponsor, 9 Meters Biopharma, ha quindi interrotto lo sviluppo nella malattia celiaca (comunicato stampa di 9 Meters, giugno 2022; comunicato Q2 2022 di 9 Meters).

Questa pagina riassume quanto riportato negli studi clinici, nel registro degli studi e nella documentazione regolatoria dello sponsor. Ha scopo esclusivamente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe	Peptide sintetico di 8 amminoacidi; regolatore sperimentale delle giunzioni strette intestinali
Altri nomi	AT-1001, INN-202, NM-001
Sviluppatori	Alba Therapeutics, poi Innovate Biopharmaceuticals (IND trasferita nel 2016), fusesi per formare 9 Meters Biopharma
Via di somministrazione	Orale; microgranuli gastroresistenti in capsule, rilasciati nel duodeno
Dosi studiate	0,25–8 mg tre volte al giorno in fase 2; 0,25 e 0,5 mg tre volte al giorno in fase 3
Emivita	Non stabilita nell’essere umano: i livelli plasmatici sono rimasti sotto il limite di rilevabilità di 0,5 ng/mL. Nei suini, ≈ 0,65–0,76 h nel fluido intestinale
Formula (PubChem)	Peptide C32H55N9O10, 725,8 g/mol; sale acetato C34H59N9O12, 785,9 g/mol
Stato negli USA	Non approvato dalla FDA. Aveva ricevuto la designazione Fast Track della FDA per la malattia celiaca; sviluppo nella celiachia interrotto nel 2022
Stato WADA	Non nominato nella lista 2026; la classe S0 copre le sostanze prive di approvazione terapeutica per uso umano

Che cos’è

Il larazotide è un peptide a catena singola di otto amminoacidi (Slifer et al., Am J Physiol 2021; PubChem). La sua struttura è stata derivata dalla tossina della zonula occludens (Zot), una proteina prodotta dal batterio del colera Vibrio cholerae che allenta le giunzioni tra le cellule intestinali (Paterson et al., Aliment Pharmacol Ther 2007; Gopalakrishnan et al., Peptides 2012). È stato individuato tramite lo screening di peptidi sintetici correlati a tale tossina (Leffler et al., Gastroenterology 2015). Il farmaco è fornito come sale acetato, da cui il nome.

L’idea alla base: le giunzioni strette (tight junctions) sono sigilli proteici che controllano ciò che passa tra le cellule della mucosa intestinale. Nella malattia celiaca, si ritiene che i frammenti di glutine attraversino più facilmente questa barriera per poi innescare la reazione immunitaria. Un farmaco che mantiene chiuse le giunzioni potrebbe ridurre la quantità di glutine che raggiunge il sistema immunitario.

Il meccanismo proposto deriva principalmente da studi cellulari e sugli animali:

In coltura cellulare, il larazotide ha bloccato il riarrangiamento della proteina di giunzione ZO-1 e dell’actina causato dalla gliadina (una proteina del glutine) e da un peptide derivato da Zot, e ha ridotto il passaggio di un frammento di gliadina attraverso uno strato cellulare (Gopalakrishnan et al., Peptides 2012).
In topi transgenici sensibilizzati alla gliadina, ha ridotto l’accumulo di macrofagi nell’intestino e ha preservato la normale struttura delle giunzioni (stesso studio).
Zonulina e altri bersagli. Il larazotide è spesso descritto come un antagonista della zonulina, e lavori successivi lo hanno anche collegato all’inibizione della chinasi della catena leggera della miosina (Slifer et al., 2021). Il legame con la zonulina è dibattuto: una lettera del 2021 pubblicata su Gut da due immunologi era intitolata «Lack of relationship of AT1001 to zonulin and prehaptoglobin-2» (Sollid e Koning, Gut 2021).

Come si comporta nell’organismo

Il larazotide è pensato per agire localmente nell’intestino, non nel circolo sanguigno. Le capsule contengono microgranuli gastroresistenti che superano lo stomaco. Parte della dose viene rilasciata all’ingresso nel duodeno e il resto circa 30 minuti dopo (9 Meters 10-K, 2022).

Non esiste un profilo farmacocinetico umano, poiché il farmaco non è risultato misurabile nel sangue:

Studio	Dose	Risultato nel plasma
Fase 2 con provocazione da glutine, 14 giorni (Leffler et al., Am J Gastroenterol 2012)	0,25; 1; 4 o 8 mg tre volte al giorno	Larazotide sotto il limite di quantificazione di 0,5 ng/mL in tutti i gruppi; anche i metaboliti (gruppo da 8 mg) sotto il limite
Fase 1 a dose singola, come riassunto da autori successivi (Enomoto et al., PLoS One 2021)	12 mg	Tutte le concentrazioni plasmatiche sotto 0,5 ng/mL

Gli unici dati di concentrazione nel tempo provengono dai suini. In tre suini sani a cui è stato somministrato 1 mg della formulazione a rilascio ritardato, il larazotide ha raggiunto il picco nel fluido intestinale a 1 ora nel duodeno distale e nel digiuno prossimale. L’emivita media di eliminazione nel fluido intestinale è stata di 0,65 h (duodeno) e 0,76 h (digiuno) (Enomoto et al., PLoS One 2021). Gli autori osservano che il peptide viene degradato nell’intestino tenue e che la sua farmacocinetica non è stata descritta nell’essere umano.

Storia regolatoria e di sviluppo

12 agosto 2005. Alba Therapeutics ha depositato la prima IND (investigational new drug application, domanda di nuovo farmaco sperimentale) per il larazotide nella malattia celiaca. L’IND è passata a Innovate Biopharmaceuticals l’8 marzo 2016 (9 Meters 10-K, 2021).
Fast Track. La FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) ha concesso al larazotide la designazione Fast Track per la malattia celiaca, un programma che consente contatti più frequenti con la FDA e una revisione progressiva (rolling review). Non si tratta di un’approvazione (stesso documento).
Maggio 2019. È iniziato lo studio di fase 3 CedLara (NCT03569007) (ClinicalTrials.gov).
Giugno 2022. Un’analisi ad interim non ha supportato il proseguimento dello studio (comunicato stampa di 9 Meters, giugno 2022).
Agosto 2022. 9 Meters ha annunciato l’interruzione dello sviluppo del larazotide nella malattia celiaca (comunicato Q2 2022 di 9 Meters).

Nessun ente regolatorio ha approvato il larazotide per alcun impiego.

Cosa mostra la ricerca

Primi studi di provocazione con glutine

In questi studi, a persone con malattia celiaca ben controllata con una dieta priva di glutine è stato somministrato deliberatamente del glutine per verificare se il larazotide attenuasse la reazione.

Studio	Disegno e n	Dosi	Risultati principali
Paterson et al., 2007	Ricovero, doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo	Singole dosi da 12 mg	Nessun aumento degli eventi avversi. La permeabilità intestinale è aumentata del 70% con placebo dopo il glutine, nessun aumento con il farmaco. Sintomi gastrointestinali più frequenti con placebo (p = 0,018)
Leffler et al., 2012	Randomizzato, doppio cieco; 86 pazienti; 14 giorni; 2,4 g di glutine/giorno	0,25; 1; 4; 8 mg tre volte al giorno	Endpoint primario (test di permeabilità urinaria lattulosio/mannitolo) troppo variabile per essere valutato; nessuna differenza significativa. Alcune dosi più basse hanno limitato i sintomi indotti dal glutine; la dose più alta no
Kelly et al., 2013	Randomizzato, doppio cieco; 184 pazienti; 6 settimane; 2,7 g di glutine/giorno	1, 4, 8 mg tre volte al giorno	Nessuna differenza nella permeabilità. La dose da 1 mg ha limitato i sintomi indotti dal glutine (p = 0,002). Gli anticorpi IgA anti-transglutaminasi tissutale sono aumentati di 19,0 volte rispetto al basale con placebo contro 5,78; 3,88 e 7,72 volte con 1, 4 e 8 mg

Il test di permeabilità che il farmaco era progettato per modificare non ha distinto il farmaco dal placebo in nessuno dei due studi più ampi.

Fase 2b: sintomi persistenti nonostante una dieta priva di glutine

Il più ampio studio pubblicato ha randomizzato 342 adulti che seguivano una dieta priva di glutine da almeno 12 mesi ma continuavano ad avere sintomi (Leffler et al., Gastroenterology 2015). Dopo un periodo iniziale (run-in) di 4 settimane con placebo, i pazienti hanno assunto larazotide 0,5; 1 o 2 mg oppure placebo tre volte al giorno, 15 minuti prima dei pasti, per 12 settimane. L’endpoint primario era il punteggio medio durante il trattamento sulla scala Celiac Disease Gastrointestinal Symptom Rating Scale (CeD-GSRS).

Esito (0,5 mg vs placebo)	Risultato
Endpoint primario, CeD-GSRS	Raggiunto (ANCOVA p = 0,022; MMRM p = 0,005)
Giorni a settimana con sintomi gastrointestinali	1,73 vs 2,38 (26% in meno; p = 0,017)
Giorni a settimana con miglioramento dei sintomi	2,51 vs 1,99 (31% in più; p = 0,034)
Punteggi di mal di testa e stanchezza	Inferiori (MMRM p = 0,010)
Titoli anticorpali per la celiachia	Nessuna variazione o peggioramento in alcun gruppo
Dosi da 1 mg e 2 mg	Nessuna differenza rispetto al placebo su alcun endpoint

Il risultato è stato contrastante: solo la dose più bassa ha funzionato, e gli endpoint secondari basati sui domini addominale e gastrointestinale del CeD PRO (un diario giornaliero dei sintomi specifico per la celiachia) hanno favorito la dose da 0,5 mg ma non sono risultati statisticamente significativi. Gli stessi autori hanno descritto i risultati come contrastanti.

Una meta-analisi del 2022 ha raggruppato 4 studi randomizzati con 626 pazienti (Hoilat et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022). Ha rilevato:

nessuna differenza rispetto al placebo nel rapporto di permeabilità lattulosio/mannitolo;
punteggi dei sintomi migliori rispetto al placebo durante la provocazione con glutine;
nessuna differenza significativa nei sintomi nei pazienti che seguivano solo una dieta priva di glutine.

Fase 3 CedLara: interrotto per futilità

CedLara (NCT03569007) era uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in adulti con malattia celiaca che presentavano ancora sintomi nonostante una dieta priva di glutine (ClinicalTrials.gov; comunicato stampa di 9 Meters, giugno 2022).

Caratteristica	Dettaglio
Bracci	Larazotide 0,25 mg, larazotide 0,5 mg o placebo, tre volte al giorno
Dimensione prevista	525 pazienti (175 per braccio)
Arruolamento effettivo	307 (registro)
Durata	12 settimane di trattamento in doppio cieco, seguite da una fase di sicurezza di 12 settimane
Endpoint primario	Variazione del punteggio del dominio addominale del CeD PRO nell’arco di 12 settimane
Analisi ad interim	Circa il primo 50% dell’arruolamento previsto, dopo la fase di efficacia di 12 settimane
Esito	Il numero di pazienti aggiuntivi necessario per mostrare una differenza significativa è stato giudicato «troppo elevato per supportare il proseguimento dello studio»
Stato nel registro	Interrotto dallo sponsor; completamento 21 luglio 2022

L’analisi ad interim è stata condotta da uno statistico indipendente per ricalcolare la dimensione del campione necessaria a rilevare un effetto statisticamente significativo. In pratica, ciò significa che la differenza tra larazotide e placebo nella prima metà dei pazienti era troppo piccola per essere confermata con una dimensione dello studio fattibile. Nel comunicato sui risultati finanziari dell’agosto 2022, 9 Meters ha dichiarato di «interrompere l’ulteriore sviluppo del larazotide nella malattia celiaca» (comunicato Q2 2022 di 9 Meters).

Non sono state pubblicate dimensioni dell’effetto dallo studio CedLara e la scheda nel registro non riporta risultati pubblicati. Il segnale di fase 2b del 2015 alla dose di 0,5 mg non è stato quindi confermato in fase 3.

Altri impieghi studiati

Il larazotide è stato successivamente valutato come trattamento aggiuntivo nella sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C), una grave complicanza che segue il COVID-19. Uno studio di fase 2a randomizzato e controllato con placebo su 12 bambini (età mediana 5,7 anni) lo ha somministrato quattro volte al giorno per 3 settimane (Yonker et al., Sci Transl Med 2025). Non sono stati segnalati eventi avversi correlati al larazotide. I bambini trattati hanno mostrato una risoluzione più rapida dei sintomi gastrointestinali e una più rapida eliminazione della proteina spike dal sangue, ma con 12 pazienti si tratta di dati esplorativi.

Altri studi su artrite, colite, danno epatico e ischemia intestinale sono stati condotti esclusivamente su topi, ratti o suini (Slifer et al., 2021). Non dimostrano benefici nell’essere umano.

Effetti collaterali e rischi

Dati di sicurezza dagli studi clinici

Negli studi pubblicati, gli eventi avversi con il larazotide sono stati simili a quelli con il placebo:

Fase 1 (dosi singole da 12 mg): nessun aumento degli eventi avversi rispetto al placebo (Paterson et al., 2007).
Studio di provocazione con glutine del 2012: nessun evento avverso grave; gli eventi più comuni sono stati mal di testa e infezione delle vie urinarie (Leffler et al., 2012).
Studio di provocazione con glutine del 2013: tassi di eventi avversi simili tra larazotide e placebo (Kelly et al., 2013).
Fase 2b del 2015: sicurezza paragonabile al placebo a tutte le dosi; nessuna variazione significativa nei parametri vitali, negli esami di laboratorio o negli ECG; nessun evento avverso grave correlato al farmaco (Leffler et al., 2015).

Lo sponsor ha riferito che, nell’insieme di sette studi clinici, 5 pazienti hanno avuto un evento avverso grave (2 con placebo, 3 con larazotide), inclusi infiammazione della cistifellea, calcoli biliari, depressione, una reazione allergica alla penicillina e appendicite. L’azienda non li ha ritenuti correlati al farmaco (9 Meters 10-K, 2021).

Limiti dei dati di sicurezza

Il trattamento è durato al massimo 12 settimane negli studi pubblicati. La sicurezza a lungo termine non è nota.
I dati di sicurezza dello studio CedLara non sono stati pubblicati.
Non sono stati pubblicati studi sulle interazioni farmacologiche.

Non sostituisce una dieta priva di glutine

Il larazotide è stato sperimentato esclusivamente come aggiunta a una dieta priva di glutine. Negli studi di provocazione con glutine, gli anticorpi anti-transglutaminasi sono comunque aumentati con il larazotide, solo in misura minore rispetto al placebo (Kelly et al., 2013). Nessuno studio ha dimostrato che protegga l’intestino dall’assunzione regolare di glutine.

Prodotti non regolamentati

Poiché il larazotide non è mai stato approvato, qualsiasi prodotto venduto oggi con questo nome proviene da canali esterni alla filiera farmaceutica regolamentata. La sua identità, purezza e dose non possono essere date per scontate, e i risultati degli studi sopra riportati si applicano esclusivamente alla formulazione gastroresistente utilizzata in tali sperimentazioni.

Stato legale e uso nello sport

Stati Uniti: farmaco sperimentale (non approvato) privo di autorizzazione della FDA.
Sport: il larazotide non è nominato nella lista WADA. La classe S0 vieta in ogni momento qualsiasi sostanza farmacologica non contemplata altrove nella lista che non disponga di un’approvazione vigente da parte di alcuna autorità sanitaria governativa per l’uso terapeutico umano, inclusi i farmaci in fase di sviluppo o il cui sviluppo è stato interrotto (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026).

Punti chiave

Un peptide ad azione intestinale, non un anabolizzante. Il larazotide è un peptide di 8 amminoacidi derivato da una tossina del colera, progettato per mantenere chiuse le giunzioni strette intestinali nella malattia celiaca.
Assorbimento minimo. I livelli plasmatici sono rimasti sotto 0,5 ng/mL negli studi sull’uomo, pertanto non esiste un’emivita nell’essere umano. Nei suini la sua emivita nel fluido intestinale è risultata inferiore a un’ora.
Il segnale in fase 2 è stato contrastante. Su 342 pazienti, solo la dose da 0,5 mg ha superato il placebo nel punteggio primario dei sintomi; le dosi da 1 mg e 2 mg non ci sono riuscite, e il test di permeabilità non ha distinto il farmaco dal placebo nei due studi più ampi.
La fase 3 ha fallito. Lo studio CedLara è stato interrotto nel giugno 2022 dopo che un’analisi ad interim ha stabilito che per dimostrare un beneficio sarebbero serviti troppi altri pazienti, e lo sviluppo nella malattia celiaca è stato abbandonato.
Profilo di sicurezza favorevole ma di breve durata. Gli eventi avversi sono risultati sovrapponibili al placebo in studi della durata massima di 12 settimane; la sicurezza a lungo termine non è nota.
Mai approvato. Nessun ente regolatorio ha approvato il larazotide, che rientra nella classe S0 della WADA relativa alle sostanze non approvate.

Fonti

Paterson BM, Lammers KM, Arrieta MC, Fasano A, Meddings JB. The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):757–766. PubMed.
Gopalakrishnan S, Durai M, Kitchens K, et al. Larazotide acetate regulates epithelial tight junctions in vitro and in vivo. Peptides. 2012;35(1):86–94. PubMed.
Leffler DA, Kelly CP, Abdallah HZ, et al. A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol. 2012;107(10):1554–1562. PubMed.
Kelly CP, Green PH, Murray JA, et al. Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(2):252–262. PubMed.
Leffler DA, Kelly CP, Green PH, et al. Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015;148(7):1311–1319.e6. PubMed.
Hoilat GJ, Altowairqi AK, Ayas MF, et al. Larazotide acetate for treatment of celiac disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2022;46(1):101782. PubMed.
Enomoto H, Yeatts J, Carbajal L, et al. In vivo assessment of a delayed release formulation of larazotide acetate indicated for celiac disease using a porcine model. PLoS One. 2021;16(4):e0249179. PubMed.
Slifer ZM, Krishnan BR, Madan J, Blikslager AT. Larazotide acetate: a pharmacological peptide approach to tight junction regulation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2021;320(6):G983–G989. PubMed.
Sollid LM, Koning F. Lack of relationship of AT1001 to zonulin and prehaptoglobin-2: clinical implications. Gut. 2021;70(11):2211–2212. PubMed.
Yonker LM, Kane AS, Swank Z, et al. Viral spike antigen clearance and augmented recovery in children with post-COVID multisystem inflammatory syndrome treated with larazotide. Sci Transl Med. 2025;17(809):eadu4284. PubMed.
9 Meters Biopharma. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Larazotide Acetate for the Relief of CeD Symptoms (CedLara). NCT03569007. ClinicalTrials.gov.
9 Meters Biopharma. 9 Meters Biopharma announces interim analysis of Phase 3 study of larazotide for celiac disease does not support trial continuation. Comunicato stampa, Form 8-K Exhibit 99.1, 21 giugno 2022. SEC.
9 Meters Biopharma. Second quarter 2022 financial results and corporate update. Comunicato stampa, Form 8-K Exhibit 99.1, 15 agosto 2022. SEC.
9 Meters Biopharma. Annual report on Form 10-K for fiscal year 2021. Depositato il 23 marzo 2022. SEC.
9 Meters Biopharma. Annual report on Form 10-K for fiscal year 2022. Depositato il 28 marzo 2023. SEC.
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: Larazotide (CID 9810532) and larazotide acetate (CID 44146842). PubChem.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026.

Larazotide acetato