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라라조타이드 아세테이트

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라라조타이드 아세테이트(개발 코드명 AT-1001)는 소장 내벽 세포 사이의 밀착연접(tight junction)을 조이도록 설계된 아미노산 여덟 개 길이의 경구용 합성 펩타이드입니다. 이 물질은 글루텐이 소장을 손상시키는 자가면역 질환인 셀리악병 환자를 위해 글루텐 프리 식단의 보조 요법으로 개발되었습니다. 단백동화제나 운동 능력 향상 약물이 아닙니다.

가장 중요한 사실은 라라조타이드가 끝내 승인을 받지 못했다는 점입니다. 3상 임상시험인 CedLara는 위약 대비 유익성을 입증하기 위해 추가로 필요한 환자 수가 너무 많다는 중간 분석 결과가 나온 후 2022년 6월에 중단되었습니다. 이후 개발사인 9 Meters Biopharma는 셀리악병에 대한 개발을 중단했습니다(9 Meters 보도자료, 2022년 6월; 9 Meters 2022년 2분기 보도자료).

이 페이지는 임상시험, 임상시험 등록 시스템 및 개발사의 규제 당국 제출 자료에서 보고된 내용을 요약합니다. 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.

항목 상세 정보
분류 합성 8개 아미노산 펩타이드; 임상시험용 장내 밀착연접 조절제
기타 명칭 AT-1001, INN-202, NM-001
개발사 Alba Therapeutics, 이후 Innovate Biopharmaceuticals(2016년 IND 이전), 이후 합병하여 9 Meters Biopharma 설립
투여 경로 경구; 십이지장에서 방출되는 캡슐 내 장용 코팅 비드
연구된 용량 2상에서 하루 세 번 0.25–8 mg; 3상에서 하루 세 번 0.25 및 0.5 mg
반감기 인체에서 확립되지 않음: 혈장 농도가 검출 한계인 0.5 ng/mL 미만으로 유지됨. 돼지에서는 장액 내 반감기 ≈ 0.65–0.76시간
화학식 (PubChem) 펩타이드 C32H55N9O10, 725.8 g/mol; 아세테이트염 C34H59N9O12, 785.9 g/mol
미국 내 지위 FDA(미국 식품의약국) 미승인. 셀리악병에 대해 FDA 패스트트랙(Fast Track) 지정을 받았으나 2022년 셀리악병 개발 중단
WADA 지위 2026년 금지목록에 등재되지 않음; S0 분류는 인체 치료용 승인을 받지 않은 물질을 포괄함

개요

라라조타이드는 아미노산 여덟 개로 이루어진 단일 사슬 펩타이드입니다(Slifer et al., Am J Physiol 2021; PubChem). 그 구조는 장세포 사이의 연접을 느슨하게 만드는 콜레라균(Vibrio cholerae) 생성 단백질인 조눌라 오클루덴스 독소(Zot)에서 유래했습니다(Paterson et al., Aliment Pharmacol Ther 2007; Gopalakrishnan et al., Peptides 2012). 이 물질은 해당 독소와 관련된 합성 펩타이드를 스크리닝하는 과정에서 발견되었습니다(Leffler et al., Gastroenterology 2015). 약물이 아세테이트염 형태로 공급되기 때문에 이러한 이름이 붙었습니다.

배경 원리는 다음과 같습니다. 밀착연접은 장 내벽 세포 사이로 통과하는 물질을 제어하는 단백질 밀봉 구조입니다. 셀리악병에서는 글루텐 조각이 이 장벽을 더 쉽게 통과한 뒤 면역 반응을 유발하는 것으로 여겨집니다. 연접을 닫힌 상태로 유지하는 약물은 면역계에 도달하는 글루텐의 양을 줄일 수 있을 것으로 기대되었습니다.

제안된 작용 기전은 주로 세포 및 동물 연구에서 나왔습니다.

  • 세포 배양에서 라라조타이드는 글리아딘(글루텐 단백질) 및 Zot 유래 펩타이드에 의해 유발되는 연접 단백질 ZO-1과 액틴의 재배열을 차단했으며, 세포층을 가로지르는 글리아딘 조각의 통과를 감소시켰습니다(Gopalakrishnan et al., Peptides 2012).
  • 글리아딘에 감작된 형질전환 생쥐에서 장내 대식세포 축적을 줄이고 정상적인 연접 구조를 보존했습니다(동일 연구).
  • 조눌린 및 기타 표적. 라라조타이드는 흔히 조눌린 길항제로 설명되며, 후속 연구에서는 미오신 경쇄 키나아제(myosin light chain kinase) 억제와도 연관 지어졌습니다(Slifer et al., 2021). 그러나 조눌린과의 연관성에 대해서는 이견이 있습니다. 2021년 Gut지에 실린 두 명의 면역학자의 서한 제목은 “Lack of relationship of AT1001 to zonulin and prehaptoglobin-2”였습니다(Sollid and Koning, Gut 2021).

체내 동태

라라조타이드는 혈류가 아니라 장내에서 국소적으로 작용하도록 설계되었습니다. 캡슐에는 위를 통과하는 장용 코팅 비드가 들어 있습니다. 용량의 일부는 십이지장에 진입할 때 방출되고 나머지는 약 30분 후에 방출됩니다(9 Meters 10-K, 2022).

혈액에서 약물이 측정되지 않았기 때문에 인체 약동학 프로파일은 존재하지 않습니다.

연구 용량 혈장 검출 결과
2상 글루텐 유발 시험, 14일 (Leffler et al., Am J Gastroenterol 2012) 하루 세 번 0.25, 1, 4 또는 8 mg 모든 군에서 라라조타이드가 정량 한계인 0.5 ng/mL 미만; 대사산물(8 mg 군) 또한 정량 한계 미만
후속 저자들이 요약한 1상 단회 투여 시험 (Enomoto et al., PLoS One 2021) 12 mg 모든 혈장 농도가 0.5 ng/mL 미만

유일한 농도-시간 데이터는 돼지에서 얻어졌습니다. 지연 방출 제형 1 mg을 투여받은 건강한 돼지 세 마리에서 라라조타이드는 원위 십이지장과 근위 공장의 장액에서 1시간째에 최고 농도에 도달했습니다. 장액 내 평균 소실 반감기는 0.65시간(십이지장) 및 0.76시간(공장)이었습니다(Enomoto et al., PLoS One 2021). 저자들은 이 펩타이드가 소장에서 분해되며 인체에서의 약동학은 규명되지 않았다고 언급했습니다.

규제 및 개발 이력

  • 2005년 8월 12일. Alba Therapeutics가 셀리악병에 대한 라라조타이드의 첫 번째 IND(임상시험용 신약 신청)를 제출했습니다. 이 IND는 2016년 3월 8일 Innovate Biopharmaceuticals로 이전되었습니다(9 Meters 10-K, 2021).
  • 패스트트랙(Fast Track). FDA는 셀리악병에 대해 라라조타이드에 패스트트랙 지정을 부여했습니다. 이는 FDA와의 더 빈번한 소통과 수시 검토(rolling review)를 허용하는 프로그램이며 승인이 아닙니다(동일 제출 자료).
  • 2019년 5월. 3상 CedLara 임상시험(NCT03569007)이 시작되었습니다(ClinicalTrials.gov).
  • 2022년 6월. 중간 분석 결과 임상시험 지속이 뒷받침되지 않았습니다(9 Meters 보도자료, 2022년 6월).
  • 2022년 8월. 9 Meters는 셀리악병에 대한 라라조타이드 개발을 중단한다고 발표했습니다(9 Meters 2022년 2분기 보도자료).

어떠한 규제 기관도 라라조타이드를 어떤 용도로도 승인하지 않았습니다.

연구 결과

초기 글루텐 유발 임상시험

이 임상시험들에서는 글루텐 프리 식단으로 셀리악병이 잘 조절되고 있는 환자들에게 의도적으로 글루텐을 투여하여 라라조타이드가 반응을 완화하는지 확인했습니다.

임상시험 설계 및 표본 수(n) 용량 주요 결과
Paterson et al., 2007 입원 환자 대상, 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 12 mg 단회 투여 이상반응 증가 없음. 글루텐 섭취 후 장 투과성이 위약군에서 70% 상승했으나 약물군에서는 상승하지 않음. 위장관 증상이 위약군에서 더 빈번함 (p = 0.018)
Leffler et al., 2012 무작위 배정, 이중 눈가림; 환자 86명; 14일; 글루텐 2.4 g/일 하루 세 번 0.25, 1, 4, 8 mg 일차 평가변수(소변 락툴로스/만니톨 투과성 검사)의 변동성이 너무 커서 평가 불가; 유의한 차이 없음. 일부 저용량은 글루텐 유발 증상을 억제했으나 최고 용량은 그렇지 못함
Kelly et al., 2013 무작위 배정, 이중 눈가림; 환자 184명; 6주; 글루텐 2.7 g/일 하루 세 번 1, 4, 8 mg 투과성 차이 없음. 1 mg이 글루텐 유발 증상을 억제함 (p = 0.002). 항조직 트랜스글루타미나제 IgA가 기저치 대비 위약군에서 19.0배 상승한 반면, 1, 4 및 8 mg 군에서는 각각 5.78배, 3.88배 및 7.72배 상승함

약물이 변화시키도록 설계된 투과성 검사는 규모가 더 큰 두 임상시험 모두에서 약물과 위약을 구분해 내지 못했습니다.

2b상: 글루텐 프리 식단에도 지속되는 증상

발표된 가장 큰 규모의 임상시험은 최소 12개월 동안 글루텐 프리 식단을 따랐음에도 여전히 증상이 있는 성인 342명을 무작위 배정했습니다(Leffler et al., Gastroenterology 2015). 4주간의 위약 도입기 후, 환자들은 12주 동안 식사 15분 전에 하루 세 번 라라조타이드 0.5, 1 또는 2 mg이나 위약을 복용했습니다. 일차 평가변수는 치료 기간 중 평균 셀리악병 위장관 증상 평가 척도(CeD-GSRS) 점수였습니다.

결과 (0.5 mg 대 위약) 수치
일차 평가변수, CeD-GSRS 충족됨 (ANCOVA p = 0.022; MMRM p = 0.005)
주당 위장관 유증상 일수 1.73 대 2.38 (26% 감소; p = 0.017)
주당 증상 개선 일수 2.51 대 1.99 (31% 증가; p = 0.034)
두통 및 피로 점수 더 낮음 (MMRM p = 0.010)
셀리악 항체 역가 모든 군에서 변화 또는 악화 없음
1 mg 및 2 mg 용량 모든 평가변수에서 위약과 차이 없음

결과는 엇갈렸습니다. 가장 낮은 용량만 효과가 있었고, CeD PRO 복부 및 위장관 영역(셀리악병 특이적 일일 증상 일지)에 기반한 이차 평가변수는 0.5 mg 쪽이 우세했으나 통계적으로 유의하지 않았습니다. 저자들 스스로도 결과를 엇갈린(mixed) 것으로 기술했습니다.

2022년 메타분석은 환자 626명이 참여한 무작위 배정 임상시험 4건을 통합 분석했습니다(Hoilat et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022). 분석 결과는 다음과 같았습니다.

  • 락툴로스/만니톨 투과성 비율에서 위약과 차이 없음;
  • 글루텐 유발 시험 중 위약보다 더 나은 증상 점수;
  • 글루텐 프리 식단만 유지한 환자에서는 유의한 증상 차이 없음.

3상 CedLara: 무익성으로 인한 중단

CedLara(NCT03569007)는 글루텐 프리 식단에도 여전히 증상이 있는 성인 셀리악병 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 3상 임상시험이었습니다(ClinicalTrials.gov; 9 Meters 보도자료, 2022년 6월).

항목 상세 내용
투여군 하루 세 번 라라조타이드 0.25 mg, 라라조타이드 0.5 mg 또는 위약
계획된 표본 크기 환자 525명 (군당 175명)
실제 등록 인원 307명 (등록 시스템 기준)
기간 12주 이중 눈가림 치료 후 12주 안전성 평가 단계
일차 평가변수 12주 동안의 CeD PRO 복부 영역 점수 변화
중간 분석 12주 유효성 단계 이후 목표 등록 인원의 약 첫 50% 시점
결과 유의한 차이를 보이기 위해 추가로 필요한 환자 수가 “임상시험 지속을 뒷받침하기에 너무 큰” 것으로 판단됨
등록 시스템 상태 의뢰자에 의해 조기 종료; 2022년 7월 21일 완료

중간 분석은 통계적으로 유의한 효과를 검출하는 데 필요한 표본 크기를 재추정하기 위해 독립적인 통계학자에 의해 수행되었습니다. 실질적으로 이는 전반부 환자들에서 나타난 라라조타이드와 위약 간의 차이가 실현 가능한 임상시험 규모로 입증하기에는 너무 작았음을 의미합니다. 2022년 8월 실적 발표에서 9 Meters는 “셀리악병에 대한 라라조타이드의 추가 개발을 중단한다”고 밝혔습니다(9 Meters 2022년 2분기 보도자료).

CedLara의 효과 크기는 발표되지 않았으며, 임상시험 등록 시스템에도 게시된 결과가 없습니다. 따라서 2015년 2b상에서 나타난 0.5 mg의 신호는 3상에서 확인되지 않았습니다.

연구된 기타 용도

라라조타이드는 이후 COVID-19 후 발생하는 중증 합병증인 소아 다기관 염증 증후군(MIS-C)의 보조 치료제로 시험되었습니다. 소아 12명(중앙값 연령 5.7세)을 대상으로 한 2a상 무작위 배정, 위약 대조 임상시험에서는 3주 동안 하루 네 번 약물을 투여했습니다(Yonker et al., Sci Transl Med 2025). 라라조타이드 관련 이상반응은 보고되지 않았습니다. 치료받은 소아는 위장관 증상이 더 빨리 해소되고 혈액에서 스파이크 단백질이 더 빠르게 제거되었으나, 환자 수가 12명에 불과하므로 이는 탐색적 결과입니다.

관절염, 대장염, 간 손상 및 장 허혈에 대한 기타 연구들은 생쥐, 쥐 또는 돼지에서만 수행되었습니다(Slifer et al., 2021). 이러한 연구들은 인체에서의 유익성을 보여주지 않습니다.

부작용 및 위험성

임상시험 안전성 데이터

발표된 임상시험 전반에 걸쳐 라라조타이드의 이상반응은 위약과 유사했습니다.

  • 1상 (12 mg 단회 투여): 위약 대비 이상반응 증가 없음(Paterson et al., 2007).
  • 2012년 글루텐 유발 임상시험: 중대한 이상반응 없음; 가장 흔한 이상반응은 두통과 요로 감염이었음(Leffler et al., 2012).
  • 2013년 글루텐 유발 임상시험: 라라조타이드와 위약 간 이상반응 발생률 유사(Kelly et al., 2013).
  • 2015년 2b상: 모든 용량에서 안전성이 위약과 유사함; 활력징후, 실험실 검사 또는 심전도(ECG)에서 유의한 변화 없음; 약물 관련 중대한 이상반응 없음(Leffler et al., 2015).

개발사는 일곱 건의 임상 연구 전체에서 환자 5명(위약군 2명, 라라조타이드군 3명)에게 담낭염, 담석, 우울증, 페니실린 알레르기 반응 및 충수염을 포함한 중대한 이상반응이 발생했다고 보고했습니다. 회사 측은 이를 약물과 관련된 것으로 간주하지 않았습니다(9 Meters 10-K, 2021).

안전성 기록의 한계

  • 발표된 임상시험에서 치료 기간은 최대 12주였습니다. 장기 안전성은 알려져 있지 않습니다.
  • CedLara의 안전성 데이터는 발표되지 않았습니다.
  • 약물 상호작용 연구는 발표된 바 없습니다.

글루텐 프리 식단의 대체제가 아님

라라조타이드는 오직 글루텐 프리 식단의 보조 요법으로만 시험되었습니다. 글루텐 유발 임상시험에서 라라조타이드 복용 시 항트랜스글루타미나제 항체는 위약보다 적게 상승했을 뿐 여전히 상승했습니다(Kelly et al., 2013). 어떠한 임상시험도 이 약물이 일반적인 글루텐 섭취로부터 장을 보호한다는 것을 보여주지 못했습니다.

비규제 제품

라라조타이드는 승인된 적이 없으므로 오늘날 이 이름으로 판매되는 모든 제품은 규제된 의약품 공급망 외부에서 유통되는 것입니다. 해당 제품의 진위, 순도 및 용량을 보장할 수 없으며, 앞서 언급된 임상시험 결과는 해당 연구에 사용된 장용 코팅 제형에만 적용됩니다.

법적 지위 및 스포츠

  • 미국: FDA 승인을 받지 않은 임상시험용 신약입니다.
  • 스포츠: 라라조타이드는 세계반도핑기구(WADA) 목록에 이름이 올라 있지 않습니다. 그러나 S0 분류는 개발 중이거나 개발이 중단된 약물을 포함하여, 목록의 다른 곳에서 다루지 않으면서 인체 치료용으로 정부 보건 당국의 현재 승인을 받지 않은 모든 약리학적 물질을 상시 금지합니다(WADA 2026 금지목록).

핵심 요약

  • 단백동화제가 아닌 장 작용 펩타이드. 라라조타이드는 콜레라 독소에서 유래한 8개 아미노산 펩타이드로, 셀리악병에서 장내 밀착연접을 닫힌 상태로 유지하도록 설계되었습니다.
  • 거의 흡수되지 않음. 인체 임상시험에서 혈장 농도가 0.5 ng/mL 미만으로 유지되었기 때문에 인체 반감기는 존재하지 않습니다. 돼지의 장액 내 반감기는 한 시간 미만이었습니다.
  • 엇갈린 2상 신호. 환자 342명 중 0.5 mg 용량만이 일차 증상 점수에서 위약을 앞섰고 1 mg과 2 mg은 그렇지 못했으며, 투과성 검사는 두 건의 대규모 임상시험에서 약물과 위약을 구분하지 못했습니다.
  • 3상 실패. CedLara는 유익성 입증을 위해 너무 많은 추가 환자가 필요하다는 중간 분석 판단에 따라 2022년 6월 중단되었으며, 셀리악병에 대한 개발도 중단되었습니다.
  • 양호하지만 짧은 안전성 기록. 최대 12주의 임상시험에서 이상반응은 위약과 유사했으나, 장기 안전성은 알려져 있지 않습니다.
  • 승인된 적 없음. 어떠한 규제 기관도 라라조타이드를 승인하지 않았으며, WADA의 미승인 물질 분류인 S0에 해당합니다.

출처

  1. Paterson BM, Lammers KM, Arrieta MC, Fasano A, Meddings JB. The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):757–766. PubMed.
  2. Gopalakrishnan S, Durai M, Kitchens K, et al. Larazotide acetate regulates epithelial tight junctions in vitro and in vivo. Peptides. 2012;35(1):86–94. PubMed.
  3. Leffler DA, Kelly CP, Abdallah HZ, et al. A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol. 2012;107(10):1554–1562. PubMed.
  4. Kelly CP, Green PH, Murray JA, et al. Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(2):252–262. PubMed.
  5. Leffler DA, Kelly CP, Green PH, et al. Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015;148(7):1311–1319.e6. PubMed.
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  8. Slifer ZM, Krishnan BR, Madan J, Blikslager AT. Larazotide acetate: a pharmacological peptide approach to tight junction regulation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2021;320(6):G983–G989. PubMed.
  9. Sollid LM, Koning F. Lack of relationship of AT1001 to zonulin and prehaptoglobin-2: clinical implications. Gut. 2021;70(11):2211–2212. PubMed.
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