A leuprorrelina (também chamada de leuprolida) é uma versão sintética do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), o sinal do hipotálamo que diz à hipófise para liberar o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH). É vendida como Lupron Depot, Eligard e vários genéricos, e é usada para reduzir os hormônios sexuais no câncer de próstata avançado, na endometriose, nos miomas uterinos e na puberdade precoce central.
O fato mais importante sobre a leuprorrelina é que ela age em duas fases. Nas primeiras uma a duas semanas, ela estimula o eixo reprodutivo e a testosterona sobe, muitas vezes em cerca de 50%. Com a exposição contínua, a hipófise então deixa de responder, e a testosterona cai para níveis de castração em cerca de quatro semanas. Em outras palavras, a leuprorrelina é um medicamento que desliga a produção natural de testosterona. Ela não é um estimulante de testosterona.
Esta página resume o que as bulas da FDA (agência reguladora dos EUA), os estudos clínicos e os órgãos reguladores relatam. Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | Agonista de GnRH (análogo nonapeptídico sintético do GnRH) |
| Fórmula / peso | C₅₉H₈₄N₁₆O₁₂; 1.209,4 g/mol (base). Comercializada como sal de acetato |
| Primeira aprovação nos EUA | Lupron injeção diária, 9 de abril de 1985 (marca hoje descontinuada); Lupron Depot, 26 de janeiro de 1989 |
| Principais marcas | Lupron Depot, Lupron Depot-PED, Eligard; kits genéricos de injeção diária |
| Via | Depot intramuscular (Lupron Depot), depot subcutâneo (Eligard), injeção subcutânea diária |
| Doses em bula (câncer de próstata) | 7,5 mg mensais, 22,5 mg a cada 3 meses, 30 mg a cada 4 meses, 45 mg a cada 6 meses; ou 1 mg por dia por via subcutânea |
| Meia-vida | Cerca de 3 h após uma dose IV; as formas depot liberam o medicamento ao longo de 1–6 meses |
| Fato-chave do mecanismo | Breve pico (flare) de testosterona, seguido de supressão a níveis de castração em 2–4 semanas |
| Situação nos EUA | Venda sob prescrição; não consta da Lista III (Schedule III) da DEA |
| Situação na WADA | Proibida em todos os momentos para homens (S2.2.1, “leuprorelin”) |
O que é
O GnRH natural é um peptídeo de 10 aminoácidos. A leuprorrelina é um análogo dele com 9 aminoácidos, descrito nas bulas como tendo “maior potência que o hormônio natural” (bula do Lupron Depot). Seu nome químico mostra as duas alterações em relação ao hormônio nativo: uma D-leucina no lugar da glicina natural na posição 6 e uma N-etilamida na prolina final no lugar da glicinamida C-terminal natural. O PubChem registra a base livre como C₅₉H₈₄N₁₆O₁₂, 1.209,4 g/mol (PubChem CID 657181), e o sal de acetato como C₆₁H₈₈N₁₆O₁₄, 1.269,4 g/mol (PubChem CID 657180).
O hormônio nativo é tratado na página da gonadorelina. A diferença principal é o ritmo. O GnRH natural chega em pulsos, e os pulsos mantêm a hipófise responsiva. A leuprorrelina é administrada como uma exposição constante, e a exposição constante dessensibiliza a hipófise.
As bulas descrevem o efeito em humanos (bula do Lupron Depot):
- Fase de pico (flare). O LH e o FSH sobem no início, de modo que a testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT) aumentam nos homens, e a estrona e o estradiol aumentam nas mulheres na pré-menopausa.
- Fase de supressão. Com a administração contínua, o LH e o FSH caem. Em duas a quatro semanas, a testosterona cai para níveis de castração nos homens, e os estrogênios caem para níveis pós-menopáusicos nas mulheres.
- Duração. A testosterona em nível de castração foi mantida por mais de cinco anos em pacientes com câncer de próstata.
A leuprorrelina não é ativa por via oral, por isso todos os produtos são injetáveis.
Produtos
| Produto | Via | Concentrações e esquema | Uso em bula |
|---|---|---|---|
| Acetato de leuprorrelina injetável (genérico; marca Lupron descontinuada) | Subcutânea, diária | Frasco-ampola de 5 mg/mL; 1 mg uma vez ao dia | Tratamento paliativo do câncer de próstata avançado |
| Lupron Depot | Intramuscular | 7,5 mg (4 semanas), 22,5 mg (12 semanas), 30 mg (16 semanas), 45 mg (24 semanas) | Câncer de próstata avançado |
| Lupron Depot | Intramuscular | 3,75 mg (mensal), 11,25 mg (a cada 3 meses) | Endometriose; anemia por miomas antes da cirurgia |
| Lupron Depot-PED | Intramuscular | 7,5; 11,25 ou 15 mg mensais; 11,25 ou 30 mg a cada 3 meses; 45 mg a cada 6 meses | Puberdade precoce central |
| Eligard | Subcutânea | 7,5 mg mensais, 22,5 mg a cada 3 meses, 30 mg a cada 4 meses, 45 mg a cada 6 meses | Câncer de próstata avançado |
Fontes da tabela: a bula do acetato de leuprorrelina injetável, as bulas do Lupron Depot para câncer de próstata, 3,75 mg e 11,25 mg, a bula do Lupron Depot-PED e a bula do Eligard. O DailyMed também lista outros produtos de leuprorrelina, incluindo Camcevi, Fensolvi e Vabrinty (busca no DailyMed).
As bulas reforçam que as concentrações depot não são intercambiáveis. Como cada formulação libera o medicamento de forma diferente, as doses “não são aditivas”, e uma fração de um depot de ação prolongada não equivale a um mais curto.
Farmacocinética
A leuprorrelina em si é eliminada rapidamente. Em homens saudáveis que receberam um bolus IV de 1 mg, a depuração média foi de 7,6 L/h e a meia-vida terminal foi de cerca de 3 horas (bula do acetato de leuprorrelina injetável). A biodisponibilidade subcutânea é comparável à IV. O volume de distribuição é de 27 L, e 43–49% se ligam às proteínas plasmáticas.
Os produtos depot contornam a meia-vida curta acondicionando o peptídeo em microesferas de polímero que se dissolvem lentamente. Cada um mostra uma liberação inicial rápida (burst) e depois um nível baixo e estável pelo restante do intervalo entre doses (bula do Lupron Depot):
| Dose de Lupron Depot | Pico inicial | Nível no fim do intervalo |
|---|---|---|
| 7,5 mg (1 mês) | 20 ng/mL em 4 h | 0,36 ng/mL em 4 semanas |
| 22,5 mg (3 meses) | 48,9 ng/mL em 4 h | 0,67 ng/mL em 12 semanas |
| 30 mg (4 meses) | 59,3 ng/mL em 4 h | 0,30 ng/mL em 16 semanas |
| 45 mg (6 meses) | 6,7 ng/mL em 2 h | 0,07 ng/mL em 24 semanas |
A bula observa que os ensaios laboratoriais usados para os depots mais curtos não conseguiam distinguir a leuprorrelina intacta de um metabólito inativo. Em animais, a leuprorrelina é degradada em fragmentos peptídicos inativos menores. Menos de 5% de uma dose depot de 3,75 mg foram recuperados na urina como fármaco original ou seu principal metabólito.
Uso médico aprovado
| Indicação | Esquema em bula | Observações |
|---|---|---|
| Câncer de próstata avançado | Lupron Depot ou Eligard nos esquemas acima; ou 1 mg/dia por via subcutânea | O tratamento geralmente continua depois que o câncer se torna resistente à castração |
| Endometriose | Lupron Depot 3,75 mg mensais por até 6 injeções, ou 11,25 mg a cada 3 meses por até 2 | Pode ser combinado com acetato de noretisterona 5 mg/dia (“add-back”); a terapia total com add-back não deve passar de 12 meses |
| Anemia por miomas uterinos, antes da cirurgia | Lupron Depot 3,75 mg mensais por até 3 meses, junto com ferro | A terapia add-back não é indicada para este uso |
| Puberdade precoce central | Lupron Depot-PED; dose inicial mensal conforme o peso (7,5 mg até 25 kg, 11,25 mg acima de 25 até 37,5 kg, 15 mg acima de 37,5 kg), ou formas de 3 ou 6 meses | Resposta verificada pelos níveis de LH ou de esteroides sexuais; altura e idade óssea a cada 6–12 meses |
Fontes: bulas do Lupron Depot para câncer de próstata, 3,75 mg e 11,25 mg; bula do Lupron Depot-PED; bula do Eligard; bula do acetato de leuprorrelina injetável.
Sobre o antiandrogênico usado junto com os agonistas de GnRH no câncer de próstata, veja bicalutamida.
O que a pesquisa mostra
Câncer de próstata: leuprorrelina vs. terapia estrogênica
Antes dos agonistas de GnRH, a castração medicamentosa dependia do estrogênio dietilestilbestrol (DES). Em um estudo randomizado, 199 homens com câncer de próstata metastático receberam leuprorrelina 1 mg/dia por via subcutânea (n = 98) ou DES 3 mg/dia por via oral (n = 101) (Leuprolide Study Group, NEJM 1984):
| Desfecho | Leuprorrelina | DES |
|---|---|---|
| Resposta objetiva (completa, parcial ou estável) | 86% | 85% |
| Sobrevida em 1 ano | 87% | 78% (P = 0,17) |
| Supressão de testosterona e DHT | Comparável | Comparável |
| Ginecomastia dolorosa, náusea/vômito, edema | Menos frequentes | Mais frequentes |
| Ondas de calor | Mais frequentes | Menos frequentes |
Os autores concluíram que a leuprorrelina era terapeuticamente equivalente ao DES, com menos efeitos colaterais.
Com que confiabilidade os depots suprimem a testosterona
Os estudos da bula mediram com que frequência a testosterona atingia e permanecia na faixa de castração, 50 ng/dL ou menos (bula do Lupron Depot):
| Formulação | Pacientes | Resultado |
|---|---|---|
| 7,5 mg mensais | 56, aberto | Castração em até 30 dias em 94% (51/54); todos os 54 em até 66 dias |
| 22,5 mg a cada 3 meses | 92 avaliados | Castração em até 30 dias em 95% (87/92) |
| 30 mg a cada 4 meses | 49, aberto | Castração em até 30 dias em 94%; todos em até 43 dias |
| 45 mg a cada 6 meses | 151, aberto, 48 semanas | Castração da semana 4 até a semana 48 em 93,4% (IC 95%: 89,2–97,6%) |
No estudo de 6 meses, a testosterona média subiu de 435 ng/dL para 608 ng/dL na primeira semana (o pico, ou flare) e depois caiu para 16 ng/dL até a semana 4.
Efeitos sobre músculo e gordura
Como a leuprorrelina remove a testosterona, ela produz o oposto do que os esteroides anabolizantes fazem. Em 40 homens com câncer de próstata não metastático que receberam o depot de 3 meses de 22,5 mg por 48 semanas (32 avaliáveis), a testosterona caiu 96,3% (Smith et al., JCEM 2002):
| Medida em 48 semanas | Variação |
|---|---|
| Peso corporal | +2,4% |
| Percentual de gordura corporal | +9,4% (variação relativa) |
| Percentual de massa magra | −2,7% |
| Área de gordura abdominal subcutânea | +11,1% |
| Área de gordura intra-abdominal | Sem variação significativa |
| Área da musculatura paraespinhal | −3,2% |
O mesmo padrão aparece em homens jovens e saudáveis. Em um estudo pequeno, seis homens com cerca de 23 anos receberam duas injeções de Lupron com três semanas de intervalo (Mauras et al., JCEM 1998). Após 10 semanas, a testosterona tinha caído de 535 para 31 ng/dL. A massa livre de gordura caiu de 56,5 para 54,4 kg, a gordura corporal subiu de 19,2% para 22,2%, a síntese proteica do corpo inteiro caiu 13% e a força das pernas diminuiu.
A leuprorrelina como ferramenta de pesquisa em estudos com testosterona
Como ela desliga de forma confiável a testosterona do próprio corpo, a leuprorrelina é usada em estudos de dose-resposta para que os pesquisadores controlem exatamente quanta testosterona cada participante tem. No 5α-Reductase Trial, 139 homens saudáveis de 18–50 anos receberam Lupron Depot 7,5 mg mensal mais enantato de testosterona em 50, 125, 300 ou 600 mg/semana por 20 semanas, com ou sem dutasterida (Bhasin et al., JAMA 2012). Nos grupos placebo, a massa livre de gordura variou 0,8 kg (IC 95%: −0,1 a 1,7) com 50 mg/semana e 8,1 kg (IC 95%: 6,7–9,5) com 600 mg/semana. Esses efeitos vêm da dose de testosterona. O papel da leuprorrelina foi remover a produção natural como variável.
Endometriose e miomas
Nos estudos da bula, o Lupron Depot 3,75 mg mensal interrompeu a menstruação em 74% das mulheres após um mês e em 98% após dois (bula do Lupron Depot 3,75 mg). Os ciclos normais voltaram em 95% até o terceiro mês após a interrupção.
Em mulheres com miomas, três estudos controlados verificaram que o volume uterino médio caiu 41% e o volume dos miomas, 37%. Após a interrupção, o tamanho do útero voltou aos níveis pré-tratamento em uma média de 8,3 meses.
Puberdade precoce central
No estudo pivotal do Lupron Depot-PED, 55 crianças (49 meninas, 6 meninos, idade média de 7 anos) foram tratadas com o depot mensal por uma média de 4 anos (bula do Lupron Depot-PED). O pico de LH estimulado ficou abaixo de 1,75 mUI/mL em 96% até o mês 1. Seis meses após o fim do tratamento, o pico médio de LH estimulado tinha se recuperado para 20,6 mUI/mL.
Efeitos colaterais e riscos
A leuprorrelina não tem advertência em destaque (boxed warning). A maioria dos seus efeitos colaterais são as consequências esperadas de testosterona ou estrogênio muito baixos.
Efeitos comuns
| Estudo do Lupron Depot (câncer de próstata) | Reações mais frequentes |
|---|---|
| 7,5 mg mensais (n = 56) | Ondas de calor/sudorese 57,1%, dor geral 23,2%, distúrbios gastrointestinais 14,3%, edema 14,3% |
| 22,5 mg a cada 3 meses (n = 94) | Ondas de calor/sudorese 58,5%, dor geral 26,6%, atrofia testicular 20,2%, reação no local da injeção 13,8% |
| 45 mg a cada 6 meses (n = 151) | Onda de calor 58,9%, infecção das vias aéreas superiores 21,2%, dor no local da injeção 19,2%, fadiga 13,2% |
Fonte: bula do Lupron Depot. Diminuição da libido, disfunção erétil e aumento das mamas também são listados. Em mulheres com endometriose, as reações mais comuns (acima de 10%) foram ondas de calor, dor de cabeça, vaginite, depressão ou labilidade emocional, alteração de peso, náusea, diminuição da libido e tontura (bula do Lupron Depot 3,75 mg).
Exacerbação tumoral (flare)
O aumento inicial da testosterona (cerca de 50% acima do valor basal) pode piorar brevemente o câncer de próstata. A bula lista dor óssea, sintomas neurológicos, sangue na urina e obstrução urinária. Em homens com metástases na coluna, a compressão da medula espinhal pode levar à paralisia.
Perda óssea
Remover os hormônios sexuais afina o osso. Em um estudo randomizado de 48 semanas com 47 homens com câncer de próstata avançado ou recorrente e sem metástases ósseas, os que usaram apenas leuprorrelina perderam 3,3% da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e 8,5% da DMO trabecular da coluna (Smith et al., NEJM 2001). Os homens que também receberam pamidronato (um medicamento que protege os ossos) não tiveram perda significativa.
Em mulheres, a bula do Lupron Depot 3,75 mg relata as variações da DMO da coluna lombar em um estudo controlado (bula):
| Momento | Leuprorrelina isolada | Leuprorrelina + acetato de noretisterona |
|---|---|---|
| Semana 24 | −3,2% (IC 95%: −3,8 a −2,6) | −0,3% (IC 95%: −0,8 a 0,3) |
| Semana 52 | −6,3% (IC 95%: −7,1 a −5,4) | −1,0% (IC 95%: −1,9 a −0,1) |
| 12 meses após a interrupção | −2,2% (IC 95%: −3,3 a −1,1) | −0,7% (IC 95%: −2,1 a 0,6) |
A bula alerta que parte da perda óssea pode não ser reversível. É por isso que o tratamento em mulheres tem duração limitada.
Diabetes e doença cardíaca
A bula alerta para hiperglicemia, diabetes, lipídios elevados e doença hepática gordurosa, e para aumentos relatados de infarto, morte súbita cardíaca e AVC (acidente vascular cerebral) em homens. Em uma coorte do Medicare de 73.196 homens com câncer de próstata localizado, o uso de agonistas de GnRH foi associado a mais diabetes (razão de risco [hazard ratio, HR] ajustada 1,44), doença coronariana (HR 1,16), infarto (HR 1,11) e morte súbita cardíaca (HR 1,16) (Keating et al., JCO 2006). Este foi um estudo observacional, portanto mostra associação, e não prova de causa. A bula também observa que a privação androgênica pode prolongar o intervalo QT, uma medida da recuperação elétrica do coração.
Outras advertências
- Convulsões, relatadas com e sem histórico prévio de crises convulsivas.
- Reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e DRESS.
- Alterações de humor, incluindo depressão e relatos raros de pensamentos suicidas.
- Apoplexia hipofisária (sangramento súbito ou infarto da hipófise), rara; um adenoma hipofisário foi diagnosticado na maioria dos casos, e a maioria ocorreu em até 2 semanas após a primeira dose.
- Gravidez. A leuprorrelina pode causar danos ao feto e é contraindicada na gravidez para os produtos ginecológicos. Em coelhos, uma única dose depot causou malformações fetais graves.
Fontes: bula do Lupron Depot; bula do Lupron Depot 3,75 mg.
Quem não deve usar
- Qualquer pessoa com hipersensibilidade ao GnRH, a agonistas de GnRH ou aos excipientes do produto (todos os produtos).
- Gestantes e mulheres com sangramento uterino anormal não diagnosticado (Lupron Depot 3,75 mg).
Fertilidade e recuperação após a interrupção
A leuprorrelina suprime todo o eixo hipófise-gônadas, e a bula afirma que ela pode prejudicar a fertilidade em ambos os sexos. Em ratos, a atrofia dos órgãos reprodutivos que ela causou foi revertida após o fim do tratamento. A bula diz que a função normal “geralmente é restaurada em três meses” após a interrupção. Os exames de função hipofisária e gonadal podem ser afetados por até três meses após a última dose.
Em homens mais velhos, após tratamento longo, a recuperação pode ser muito mais lenta. Em um estudo retrospectivo com 307 homens que interromperam a terapia de privação androgênica para câncer de próstata (duração média de 17 meses), a testosterona 24 meses após a interrupção ficou assim (Nascimento et al., J Sex Med 2019):
- 8% ainda estavam na faixa de castração;
- 76% tinham voltado a mais de 300 ng/dL;
- 51% tinham voltado ao próprio valor basal.
Idade acima de 65 anos e tratamento por mais de 6 meses foram associados a uma recuperação mais lenta. Esse estudo abrangeu a privação androgênica em geral, não apenas a leuprorrelina.
Situação legal e uso fora da medicina
Nos EUA, a leuprorrelina é um medicamento de venda sob prescrição. Ela não é um dos esteroides anabolizantes listados na Lista III (Schedule III) da DEA (agência antidrogas dos EUA) (21 CFR 1308.13).
A Lista Proibida de 2026 da Agência Mundial Antidopagem (WADA) proíbe a “leuprorelin” em todos os momentos para atletas do sexo masculino, na seção S2.2.1 (peptídeos estimulantes de testosterona em homens), junto com a gonadorelina, outros agonistas de GnRH, o hCG, o LH e análogos da kisspeptina (Lista Proibida de 2026 da WADA).
Pontos principais
- Um desligador de testosterona, não um estimulante. Após um breve pico, a leuprorrelina contínua leva a testosterona a níveis de castração em cerca de 2–4 semanas.
- Aprovada para doenças dependentes de hormônios. Os usos em bula são câncer de próstata avançado, endometriose, anemia por miomas antes da cirurgia e puberdade precoce central.
- Os depots definem o esquema. A meia-vida do próprio peptídeo é de cerca de 3 horas, mas as formas depot o liberam ao longo de 1–6 meses, e as concentrações não são intercambiáveis.
- Espere os efeitos de hormônios sexuais baixos. As ondas de calor afetaram cerca de metade ou mais dos homens nos estudos da bula em câncer de próstata, e ganho de gordura, perda de massa magra e perda óssea estão documentados.
- Os riscos metabólicos e cardíacos constam em bula. As bulas alertam sobre diabetes, alterações lipídicas e eventos cardiovasculares em homens em uso de agonistas de GnRH.
- Não há garantia de recuperação rápida. A função geralmente volta em alguns meses, mas alguns homens mais velhos com tratamento longo permanecem com níveis baixos por anos.
Fontes
- AbbVie. Lupron Depot (leuprolide acetate for depot suspension) 7.5 mg, 22.5 mg, 30 mg, 45 mg, bula (prescribing information). DailyMed.
- AbbVie. Lupron Depot 3.75 mg (leuprolide acetate for depot suspension), bula (prescribing information). DailyMed.
- AbbVie. Lupron Depot 11.25 mg (leuprolide acetate for depot suspension), bula (prescribing information). DailyMed.
- AbbVie. Lupron Depot-PED (leuprolide acetate for depot suspension), bula (prescribing information). DailyMed.
- Tolmar. Eligard (leuprolide acetate) for injectable suspension, bula (prescribing information). DailyMed.
- Endo USA. Leuprolide acetate injection, bula (prescribing information). DailyMed.
- National Library of Medicine. Resultados de busca do DailyMed para leuprolide. DailyMed.
- US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Lupron, NDA 019010 (aprovado em 9 de abril de 1985) e Lupron Depot, NDA 019732 (aprovado em 26 de janeiro de 1989). FDA, NDA 019010; FDA, NDA 019732.
- National Center for Biotechnology Information. Leuprolide, PubChem CID 657181; leuprolide acetate, PubChem CID 657180. PubChem; PubChem.
- Leuprolide Study Group. Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 1984;311(20):1281–1286. PubMed.
- Smith MR, Finkelstein JS, McGovern FJ, et al. Changes in body composition during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):599–603. PubMed.
- Mauras N, Hayes V, Welch S, et al. Testosterone deficiency in young men: marked alterations in whole body protein kinetics, strength, and adiposity. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6):1886–1892. PubMed.
- Bhasin S, Travison TG, Storer TW, et al. Effect of testosterone supplementation with and without a dual 5α-reductase inhibitor on fat-free mass in men with suppressed testosterone production: a randomized controlled trial. JAMA. 2012;307(9):931–939. PubMed.
- Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med. 2001;345(13):948–955. PubMed.
- Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol. 2006;24(27):4448–4456. PubMed.
- Nascimento B, Miranda EP, Jenkins LC, et al. Testosterone recovery profiles after cessation of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Sex Med. 2019;16(6):872–879. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
- US Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.