Péptidos y hormona del crecimiento

LL-37

Actualizado el · 21 fuentes · Política editorial

LL-37 es el único péptido antimicrobiano de la familia de las catelicidinas que produce el ser humano. Es un fragmento de 37 aminoácidos que se separa de una proteína más grande llamada hCAP18 y forma parte del sistema inmunitario innato en los glóbulos blancos, la piel y otros tejidos de barrera. Además de matar bacterias en el laboratorio, influye en la reparación de heridas, el crecimiento de vasos sanguíneos y la inflamación.

Una copia sintética de LL-37 se ha probado como tratamiento tópico de úlceras crónicas de pierna y pie, y una vez como inyección en metástasis cutáneas de melanoma. Ningún producto de LL-37 está aprobado como medicamento, y el mayor ensayo aleatorizado (148 pacientes con úlceras venosas de pierna) no alcanzó su criterio de valoración principal. Ningún estudio en humanos ha probado LL-37 inyectado bajo la piel para la recuperación, la reparación de lesiones o la composición corporal.

Esta página resume lo que informan los ensayos clínicos, la investigación de laboratorio y los organismos reguladores. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.

Propiedad Detalle
Clase Péptido humano de defensa del huésped (antimicrobiano), familia de las catelicidinas
Origen Fragmento C-terminal de hCAP18, codificado por el gen CAMP
Tamaño 37 aminoácidos; C₂₀₅H₃₄₀N₆₀O₅₃, peso molecular ≈4493 (PubChem)
Situación de aprobación No aprobado; estudiado como fármaco en investigación (denominación común ropocamptida)
Vías estudiadas en humanos Tópica sobre úlceras; inyección intratumoral en un pequeño estudio de melanoma
Concentraciones o dosis en ensayos Solución de 0,5–3,2 mg/mL sobre úlceras; crema de 0,5 mg/g; 250–500 µg por tumor cada semana
Vida media No establecida; no se encontró ningún estudio farmacocinético publicado en humanos
Situación ante la FDA para preparación magistral (compounding) Antes en la categoría 2 (puede presentar riesgos de seguridad importantes); nominación (propuesta de inclusión) retirada
Situación ante la WADA No mencionado por su nombre; las sustancias no aprobadas entran en S0 (prohibidas en todo momento)

Qué es

LL-37 se predijo por primera vez en 1995 a partir de una genoteca de médula ósea humana y se denominó FALL-39 por sus cuatro primeros residuos. Se observó que el gen era activo sobre todo en la médula ósea y el testículo (Agerberth et al., PNAS 1995). Un año después, el mismo grupo demostró que el péptido maduro liberado por los granulocitos es dos residuos más corto y empieza con dos leucinas, de ahí el nombre LL-37 (Gudmundsson et al., Eur J Biochem 1996). También concluyeron que este gen es el único gen de catelicidina del genoma humano (Gudmundsson et al., Eur J Biochem 1996).

El precursor, hCAP18, se almacena dentro de los gránulos de los neutrófilos. Solo se corta para dar LL-37 activo después de liberarse de la célula, por acción de la enzima proteinasa 3 (Sørensen et al., Blood 2001). A diferencia de las defensinas, el péptido no tiene puentes de cisteína, y se predice que parte de él se pliega en una hélice anfipática, una espiral con una cara afín al agua y otra afín a las grasas (Agerberth et al., PNAS 1995). PubChem recoge la fórmula y un peso molecular de aproximadamente 4493 (PubChem CID 16198951).

Regulación por la vitamina D

El gen CAMP se activa directamente por la forma activa de la vitamina D. Su promotor contiene un elemento de respuesta a la vitamina D, y la 1,25-dihidroxivitamina D3 aumentó la expresión de CAMP en queratinocitos, monocitos y neutrófilos humanos en cultivo celular (Wang et al., J Immunol 2004). Este elemento de respuesta está conservado en los primates, pero no existe en los genomas del ratón, la rata y el perro (Gombart et al., FASEB J 2005). Por eso, los estudios en roedores sobre vitamina D y catelicidina no se trasladan directamente a los humanos. Consulta vitamina D3 para información sobre la vitamina en sí.

Funciones más allá de matar bacterias

Hallazgo Modelo Fuente
hCAP18 aumenta en la piel tras una herida, con un pico a las 48 h; es bajo o está ausente en los bordes de las úlceras crónicas Biopsias de piel humana Heilborn et al., J Invest Dermatol 2003
Los anticuerpos contra LL-37 bloquearon la reepitelización (el cierre de la piel sobre una herida) Piel humana en cultivo de órgano Heilborn et al., J Invest Dermatol 2003
LL-37 desencadenó la formación de nuevos vasos sanguíneos a través del receptor FPRL1 Células endoteliales, membrana de embrión de pollo, isquemia de la extremidad posterior en conejo Koczulla et al., J Clin Invest 2003
LL-37 se une al ADN propio del cuerpo y lo convierte en un desencadenante de la liberación de interferón en la psoriasis Células inmunitarias humanas Lande et al., Nature 2007
La piel con rosácea contiene una cantidad anormalmente alta de catelicidina, y los fragmentos típicos de la rosácea causaron inflamación cutánea Piel humana; ratones Yamasaki et al., Nat Med 2007
Los pacientes con neutropenia congénita grave (enfermedad de Kostmann) carecían de LL-37 y tenían enfermedad periodontal grave, salvo uno con LL-37 casi normal tras un trasplante de médula ósea 6 pacientes, 22 controles Pütsep et al., Lancet 2002

Estos hallazgos muestran que LL-37 es una molécula de señalización además de un antibiótico. También muestran que más LL-37 no siempre es mejor: los niveles altos se asocian a enfermedades inflamatorias de la piel.

Cómo se comporta en el cuerpo

Ningún estudio publicado informa sobre la absorción, los niveles en sangre o la vida media del LL-37 sintético administrado a personas por cualquier vía. Los ensayos descritos más abajo lo aplicaron de forma tópica o lo inyectaron en tumores y no informaron de la farmacocinética sistémica.

Un estudio de laboratorio observó que el plasma humano bloquea la actividad antibacteriana de LL-37. El péptido no se degradó rápidamente en el plasma; en cambio, se unió a la apolipoproteína A-I, una proteína plasmática que parece actuar como captadora (Wang et al., J Biol Chem 1998). Son datos in vitro y no permiten establecer una vida media.

Como no se encontró ningún estudio farmacocinético en humanos, esta página no da ninguna cifra de vida media para LL-37.

Situación regulatoria

  • Sin aprobación. LL-37 se ha desarrollado como fármaco en investigación para las úlceras venosas de pierna. El artículo de fase IIb de 2021 señala que la empresa desarrolladora, Promore Pharma, utilizó la denominación común ropocamptida (Mahlapuu et al., Wound Repair Regen 2021).
  • Lista de preparación magistral de la FDA. La FDA (agencia estadounidense del medicamento) incluyó la catelicidina LL-37 en la categoría 2 de su política provisional de preparación magistral, el grupo de principios activos a granel que pueden presentar riesgos de seguridad importantes. La nominación se retiró más tarde, y la página de la FDA sigue recogiendo sus preocupaciones: posible inmunogenicidad (una reacción inmunitaria contra el péptido), impurezas peptídicas, muy pocos datos de seguridad en humanos y hallazgos no clínicos de daño a la reproducción masculina y de efectos promotores de tumores en algunos tejidos (FDA, 2026). BPC-157 figura en la misma sección.
  • Deporte. LL-37 no aparece por su nombre en la lista de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA). La sección S0 prohíbe en todo momento cualquier sustancia farmacológica no contemplada en otra parte de la lista que no tenga aprobación vigente de una autoridad sanitaria para uso terapéutico en humanos (WADA 2026 Prohibited List).

Qué muestra la investigación

Todos los datos controlados en humanos proceden del uso local sobre heridas crónicas. No hay ensayos de LL-37 en lesiones musculares, reparación de tendones, recuperación tras el entrenamiento ni composición corporal.

Úlceras venosas de pierna: primer ensayo (fase I/II)

El primer ensayo en humanos incluyó a 34 personas con úlceras venosas de pierna de difícil cicatrización. Tras 3 semanas con placebo, se asignaron de forma aleatoria a una solución de LL-37 de 0,5; 1,6 o 3,2 mg/mL o a placebo, aplicados dos veces por semana durante 4 semanas (Grönberg et al., Wound Repair Regen 2014):

Grupo Tasa de cicatrización frente a placebo Reducción media del área de la úlcera
0,5 mg/mL ≈6× mayor (p = 0,003) 68 %
1,6 mg/mL ≈3× mayor (p = 0,088, no significativo) 50 %
3,2 mg/mL Sin diferencia frente a placebo No se informó mejoría

La concentración más alta no funcionó, lo que sugiere que el efecto no aumenta con la dosis. No se informó de problemas de seguridad locales ni sistémicos.

Úlceras venosas de pierna: ensayo más grande (fase IIb, HEAL LL-37)

El ensayo de seguimiento asignó de forma aleatoria a 149 pacientes de Polonia y Suecia (148 tratados) a LL-37 de 0,5 o 1,6 mg/mL o a placebo, aplicados dos veces por semana durante 13 semanas además de la terapia de compresión (Mahlapuu et al., Wound Repair Regen 2021). En el conjunto de análisis completo:

Resultado 0,5 mg/mL (n = 46) 1,6 mg/mL (n = 48) Placebo (n = 50)
Cierre completo confirmado 26,5 % 24,7 % 25,3 %
Tasa de cicatrización por día 0,0261 0,0112 0,0204
Úlceras al menos un 50 % más pequeñas 56,4 % 35,0 % 46,2 %
Reducción media del área de la herida 35,6 % 4,0 % 51,7 %

Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, por lo que el ensayo no alcanzó su criterio de valoración principal. Un análisis post hoc (decidido después de ver los datos) de las úlceras de 10 cm² o más encontró cierre en el 28,1 % con 0,5 mg/mL frente al 8,1 % con placebo (p = 0,0458, unilateral). En las úlceras más pequeñas, el placebo obtuvo resultados numéricamente mejores. Los resultados post hoc de subgrupos como este generan hipótesis y necesitan un nuevo ensayo que los confirme. Tres de los autores eran empleados de la empresa desarrolladora.

Úlceras del pie diabético

Un ensayo doble ciego en Yakarta asignó de forma aleatoria a 25 personas con úlceras del pie diabético (en su mayoría no infectadas o con infección leve) a una crema de LL-37 de 0,5 mg/g (n = 13) o a una crema placebo (n = 12), aplicadas dos veces por semana durante 4 semanas (Miranda et al., Arch Dermatol Res 2023):

Día Aumento del índice de granulación, LL-37 Aumento del índice de granulación, placebo p
7 0,41 0,16 0,031
14 0,60 0,27 0,009
21 0,64 0,30 0,006
28 0,64 0,36 0,037

El índice de granulación es la proporción del lecho de la herida cubierta por tejido nuevo de cicatrización. LL-37 no redujo los marcadores inflamatorios IL-1α ni TNF-α, y no disminuyó de forma significativa el recuento bacteriano. El ensayo fue pequeño y duró solo 4 semanas.

Metástasis cutáneas de melanoma

El MD Anderson realizó un estudio de fase I/II de LL-37 inyectado cada semana en metástasis cutáneas de melanoma, empezando con 250 µg por tumor durante un máximo de 8 semanas. Solo se inscribieron 4 personas y en los resultados se informó de 3, con 250 o 500 µg por tumor (ClinicalTrials.gov NCT02225366). El estudio es demasiado pequeño para juzgar la eficacia.

Bacterias modificadas por vía oral para la COVID-19

Un ensayo abierto en 238 pacientes hospitalizados con COVID-19 probó una cepa de Lactococcus lactis modificada para producir LL-37, tomada por vía oral, e informó de una eliminación más rápida del ARN viral cuando se iniciaba pronto (Zhao et al., J Med Virol 2023). Se trataba de un producto bacteriano vivo, no del péptido sintético, y el ensayo no fue ciego.

Efectos secundarios y riesgos

Lo que informaron los ensayos

  • Ensayos en úlceras de pierna. En el ensayo de fase IIb, el 43 % de los pacientes informó al menos un evento adverso, con cifras similares en todos los grupos (20, 24 y 20 pacientes). Seis eventos en 4 pacientes se consideraron posiblemente relacionados con el producto del estudio (infección de la herida, dermatitis, hinchazón de la pierna y una flebitis profunda en el grupo placebo). Hubo eventos graves en 11 pacientes (7,4 %), ninguno considerado relacionado con el fármaco (Mahlapuu et al., 2021).
  • Ensayo en pie diabético. Uno de los 13 pacientes con crema de LL-37 presentó una dermatitis de contacto irritativa leve, que los autores atribuyeron al exudado de la herida (Miranda et al., 2023).
  • Inyecciones en melanoma. Una mujer de 63 años que recibió 8 inyecciones semanales desarrolló múltiples lesiones cutáneas verrugosas unos 45 días después de empezar. Las biopsias mostraron proliferaciones escamosas atípicas, algunas parecidas al queratoacantoma, un tumor cutáneo de crecimiento rápido. Todas las lesiones se resolvieron en los 2 meses siguientes a la suspensión (Dolkar et al., J Cutan Pathol 2018). El registro del ensayo recoge un caso de carcinoma de células escamosas entre los 3 participantes de los que se informó (NCT02225366).

Inflamación y autoinmunidad

LL-37 no es una molécula puramente calmante. Contribuye a impulsar la reacción inmunitaria contra el ADN propio en la psoriasis (Lande et al., Nature 2007), y el exceso de fragmentos de catelicidina se asocia a la rosácea (Yamasaki et al., Nat Med 2007). No se ha estudiado el efecto de aumentar los niveles de LL-37 en personas con estas enfermedades.

Crecimiento tumoral

En ratones, bloquear LL-37 redujo el crecimiento de injertos de tumores de ovario humanos, y LL-37 atrajo hacia los tumores células del estroma que alimentaban la formación de nuevos vasos sanguíneos (Coffelt et al., PNAS 2009). La FDA también cita pruebas no clínicas de que LL-37 puede favorecer tumores en algunos tejidos (FDA, 2026). Son hallazgos en animales y en células, pero son un motivo de precaución en cualquier persona con un cáncer actual o previo.

Incógnitas del producto inyectado y no regulado

  • No existen datos en humanos sobre la inyección repetida de LL-37 bajo la piel o en el músculo.
  • La FDA señala la inmunogenicidad y las impurezas relacionadas con el péptido como motivos de preocupación.
  • La FDA también cita pruebas no clínicas de daño a la reproducción masculina; el gen de LL-37 es, de forma natural, muy activo en el testículo (Agerberth et al., PNAS 1995).
  • El producto utilizado en el ensayo de fase IIb se fabricó mediante una síntesis definida, se filtró de forma estéril y se liberó según especificaciones de contenido e impurezas (Mahlapuu et al., 2021). En cambio, para el LL-37 de preparación magistral la FDA señala como motivos de preocupación las impurezas relacionadas con el péptido y la caracterización del principio activo.

Puntos clave

  • Un péptido antimicrobiano humano natural. LL-37 se separa de hCAP18 y participa en la defensa frente a infecciones, el cierre de heridas, el crecimiento de vasos sanguíneos y la inflamación.
  • No es un fármaco aprobado. Solo se ha estudiado como tratamiento tópico en investigación para úlceras crónicas y, en cuatro pacientes, como inyección en melanoma.
  • Resultados dispares en heridas. Un ensayo con 34 pacientes fue positivo con la concentración más baja, pero el ensayo de fase IIb con 148 pacientes no encontró un beneficio global; la señal en el subgrupo de úlceras grandes procede de un análisis post hoc.
  • Sin datos en humanos para recuperación o lesiones. Ningún ensayo lo ha probado para músculos, tendones o recuperación tras el entrenamiento, y no se ha publicado una vida media en humanos.
  • Dudas de seguridad reales. Los vínculos con la psoriasis y la rosácea, los efectos promotores de tumores en modelos animales, las lesiones cutáneas en una paciente con melanoma y las preocupaciones de la FDA sobre la inmunogenicidad y la reproducción masculina aconsejan precaución.

Fuentes

  1. Agerberth B, Gunne H, Odeberg J, et al. FALL-39, a putative human peptide antibiotic, is cysteine-free and expressed in bone marrow and testis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(1):195–199. PubMed.
  2. Gudmundsson GH, Agerberth B, Odeberg J, et al. The human gene FALL39 and processing of the cathelin precursor to the antibacterial peptide LL-37 in granulocytes. Eur J Biochem. 1996;238(2):325–332. PubMed.
  3. Sørensen OE, Follin P, Johnsen AH, et al. Human cathelicidin, hCAP-18, is processed to the antimicrobial peptide LL-37 by extracellular cleavage with proteinase 3. Blood. 2001;97(12):3951–3959. PubMed.
  4. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 16198951, LL-37. PubChem.
  5. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J Immunol. 2004;173(5):2909–2912. PubMed.
  6. Gombart AF, Borregaard N, Koeffler HP. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. FASEB J. 2005;19(9):1067–1077. PubMed.
  7. Heilborn JD, Nilsson MF, Kratz G, et al. The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in re-epithelialization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium. J Invest Dermatol. 2003;120(3):379–389. PubMed.
  8. Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, et al. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J Clin Invest. 2003;111(11):1665–1672. PubMed.
  9. Lande R, Gregorio J, Facchinetti V, et al. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature. 2007;449(7162):564–569. PubMed.
  10. Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat Med. 2007;13(8):975–980. PubMed.
  11. Pütsep K, Carlsson G, Boman HG, Andersson M. Deficiency of antibacterial peptides in patients with morbus Kostmann: an observation study. Lancet. 2002;360(9340):1144–1149. PubMed.
  12. Wang Y, Agerberth B, Löthgren A, et al. Apolipoprotein A-I binds and inhibits the human antibacterial/cytotoxic peptide LL-37. J Biol Chem. 1998;273(50):33115–33118. PubMed.
  13. Grönberg A, Mahlapuu M, Ståhle M, et al. Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2014;22(5):613–621. PubMed.
  14. Mahlapuu M, Sidorowicz A, Mikosinski J, et al. Evaluation of LL-37 in healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a multicentric prospective randomized placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2021;29(6):938–950. PubMed; PMC.
  15. Miranda E, Bramono K, Yunir E, et al. Efficacy of LL-37 cream in enhancing healing of diabetic foot ulcer: a randomized double-blind controlled trial. Arch Dermatol Res. 2023;315(9):2623–2633. PubMed; PMC.
  16. M.D. Anderson Cancer Center. Intratumoral injections of LL37 for melanoma (NCT02225366). ClinicalTrials.gov; resultados publicados el 9 de diciembre de 2021. ClinicalTrials.gov.
  17. Dolkar T, Trinidad CM, Nelson KC, et al. Dermatologic toxicity from novel therapy using antimicrobial peptide LL-37 in melanoma: a detailed examination of the clinicopathologic features. J Cutan Pathol. 2018;45(7):539–544. PubMed.
  18. Zhao Y, Zhang H, Zhao Z, et al. Efficacy and safety of Oral LL-37 against the Omicron BA.5.1.3 variant of SARS-COV-2: a randomized trial. J Med Virol. 2023;95(8):e29035. PubMed.
  19. Coffelt SB, Marini FC, Watson K, et al. The pro-inflammatory peptide LL-37 promotes ovarian tumor progression through recruitment of multipotent mesenchymal stromal cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(10):3806–3811. PubMed.
  20. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks (contenido vigente a 22 de abril de 2026). FDA.
  21. World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA 2026 Prohibited List.