Peptidi e ormone della crescita

LL-37

Aggiornato il · 21 fonti

L’LL-37 è l’unico peptide antimicrobico della famiglia delle catelicidine prodotto dall’essere umano. È un frammento di 37 amminoacidi ricavato da una proteina più grande chiamata hCAP18 e fa parte del sistema immunitario innato nei globuli bianchi, nella pelle e in altri tessuti di barriera. Oltre a uccidere i batteri in laboratorio, influenza la riparazione delle ferite, la crescita dei vasi sanguigni e l’infiammazione.

Una copia sintetica dell’LL-37 è stata testata come trattamento topico per le ulcere croniche della gamba e del piede e, in un’occasione, mediante iniezione in metastasi cutanee di melanoma. Nessun prodotto a base di LL-37 è approvato come medicinale, e il più ampio studio randomizzato (148 pazienti con ulcere venose degli arti inferiori) non ha raggiunto l’endpoint primario. Nessuno studio sull’uomo ha testato l’LL-37 iniettato per via sottocutanea per il recupero, la riparazione dagli infortuni o la composizione corporea.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi clinici, dalla ricerca di laboratorio e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Peptide umano di difesa dell’ospite (antimicrobico), famiglia delle catelicidine
Origine Frammento C-terminale di hCAP18, codificato dal gene CAMP
Dimensioni 37 amminoacidi; C₂₀₅H₃₄₀N₆₀O₅₃, peso molecolare ≈4.493 (PubChem)
Stato di approvazione Non approvato; studiato come farmaco sperimentale (nome comune ropocamptide)
Vie di somministrazione studiate nell’uomo Topica sulle ulcere; iniezione intratumorale in un piccolo studio sul melanoma
Concentrazioni o dosi negli studi Soluzione 0,5–3,2 mg/mL sulle ulcere; crema 0,5 mg/g; 250–500 µg per tumore a settimana
Emivita Non stabilita; non è stato trovato alcuno studio pubblicato di farmacocinetica nell’uomo
Stato per le preparazioni galeniche FDA Precedentemente in categoria 2 (può presentare rischi significativi per la sicurezza); candidatura ritirata
Stato WADA Non menzionato; le sostanze non approvate rientrano nella classe S0 (proibita in ogni momento)

Che cos’è

L’LL-37 è stato predetto per la prima volta nel 1995 a partire da una libreria genica di midollo osseo umano e chiamato FALL-39 dalle sue prime quattro unità amminoacidiche. Il gene è risultato attivo principalmente nel midollo osseo e nel testicolo (Agerberth et al., PNAS 1995). Un anno dopo, lo stesso gruppo ha dimostrato che il peptide maturo rilasciato dai granulociti è più corto di due residui e inizia con due leucine, da cui il nome LL-37 (Gudmundsson et al., Eur J Biochem 1996). Gli autori hanno inoltre concluso che questo gene è l’unico gene per una catelicidina presente nel genoma umano (Gudmundsson et al., Eur J Biochem 1996).

Il precursore, hCAP18, è immagazzinato all’interno dei granuli dei neutrofili e viene scisso in LL-37 attivo soltanto dopo essere stato rilasciato dalla cellula, ad opera dell’enzima proteinasi 3 (Sørensen et al., Blood 2001). A differenza delle defensine, il peptide non possiede ponti disolfuro tra cisteine, e si prevede che una sua parte si ripieghi in un’elica anfipatica, una spirale con una faccia idrofila e una lipofila (Agerberth et al., PNAS 1995). PubChem ne riporta la formula e un peso molecolare di circa 4.493 (PubChem CID 16198951).

Regolazione da parte della vitamina D

Il gene CAMP viene attivato direttamente dalla forma attiva della vitamina D. Il suo promotore contiene un elemento di risposta alla vitamina D, e la 1,25-diidrossivitamina D3 ha aumentato l’espressione di CAMP in cheratinociti, monociti e neutrofili umani in coltura cellulare (Wang et al., J Immunol 2004). Questo elemento di risposta è conservato nei primati ma è assente nei genomi di topo, ratto e cane (Gombart et al., FASEB J 2005). Gli studi sui roditori relativi a vitamina D e catelicidina non sono quindi direttamente trasferibili all’essere umano. Vedi Vitamina D3 per la vitamina stessa.

Ruoli oltre l’azione antibatterica

Risultato Modello Fonte
hCAP18 aumenta nella pelle dopo una ferita, raggiungendo il picco a 48 h; è scarso o assente ai margini delle ulcere croniche Biopsie cutanee umane Heilborn et al., J Invest Dermatol 2003
Anticorpi diretti contro l’LL-37 hanno bloccato la riepitelizzazione (la chiusura della pelle su una ferita) Pelle umana in coltura d’organo Heilborn et al., J Invest Dermatol 2003
L’LL-37 ha stimolato la crescita di nuovi vasi sanguigni tramite il recettore FPRL1 Cellule endoteliali, membrana di embrione di pollo, ischemia dell’arto posteriore nel coniglio Koczulla et al., J Clin Invest 2003
L’LL-37 si lega al DNA endogeno e lo trasforma in uno stimolo per il rilascio di interferone nella psoriasi Cellule immunitarie umane Lande et al., Nature 2007
La pelle affetta da rosacea contiene livelli anormalmente elevati di catelicidina, e i frammenti tipici della rosacea hanno causato infiammazione cutanea Pelle umana; topi Yamasaki et al., Nat Med 2007
I pazienti con neutropenia congenita grave (morbo di Kostmann) mancavano di LL-37 e presentavano una grave malattia parodontale, tranne uno con livelli quasi normali di LL-37 dopo trapianto di midollo osseo 6 pazienti, 22 controlli Pütsep et al., Lancet 2002

Questi dati mostrano che l’LL-37 è sia una molecola di segnalazione sia un antibiotico, e indicano inoltre che una quantità maggiore di LL-37 non è sempre vantaggiosa: livelli elevati sono associati a patologie infiammatorie della pelle.

Come si comporta nell’organismo

Nessuno studio pubblicato riporta l’assorbimento, i livelli ematici o l’emivita dell’LL-37 sintetico somministrato alle persone per qualsiasi via. Gli studi descritti più avanti lo hanno applicato localmente o iniettato nei tumori senza riportare dati di farmacocinetica sistemica.

Uno studio di laboratorio ha rilevato che il plasma umano blocca l’attività antibatterica dell’LL-37. Il peptide non veniva rapidamente degradato nel plasma, ma si legava invece all’apolipoproteina A-I, una proteina plasmatica che sembra agire come spazzino (scavenger) (Wang et al., J Biol Chem 1998). Si tratta di dati in vitro che non permettono di stabilire un’emivita.

Poiché non è stato possibile trovare alcuno studio di farmacocinetica nell’uomo, questa pagina non riporta alcun valore di emivita per l’LL-37.

Stato regolatorio

  • Nessuna approvazione. L’LL-37 è stato sviluppato come farmaco sperimentale per le ulcere venose degli arti inferiori. L’articolo sullo studio di fase IIb del 2021 riferisce che l’azienda sviluppatrice, Promore Pharma, ha utilizzato il nome comune ropocamptide (Mahlapuu et al., Wound Repair Regen 2021).
  • Lista dell’FDA per le preparazioni galeniche. L’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) aveva inserito la catelicidina LL-37 nella categoria 2 della sua politica provvisoria sulle preparazioni galeniche (compounding), il gruppo di sostanze sfuse che possono presentare rischi significativi per la sicurezza. La candidatura è stata successivamente ritirata e la pagina dell’FDA elenca tuttora le criticità riscontrate: possibile immunogenicità (una reazione immunitaria contro il peptide), impurezze peptidiche, dati insufficienti sulla sicurezza nell’uomo e risultati non clinici di danno all’apparato riproduttivo maschile ed effetti di promozione tumorale in alcuni tessuti (FDA, 2026). Il BPC-157 figura nella stessa sezione.
  • Sport. L’LL-37 non è menzionato nella lista dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA). La sezione S0 vieta in ogni momento qualsiasi sostanza farmacologica non contemplata altrove nella lista che sia priva di un’attuale approvazione da parte di un’autorità sanitaria per uso terapeutico umano (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026).

Cosa mostra la ricerca

Tutti i dati controllati sull’uomo provengono dall’uso locale su ferite croniche. Non esistono studi clinici sull’LL-37 per lesioni muscolari, riparazione tendinea, recupero dall’allenamento o composizione corporea.

Ulcere venose degli arti inferiori: primo studio (fase I/II)

Il primo studio sull’uomo ha arruolato 34 persone con ulcere venose degli arti inferiori di difficile guarigione. Dopo 3 settimane con placebo, i partecipanti sono stati randomizzati a una soluzione di LL-37 a 0,5; 1,6 o 3,2 mg/mL oppure a placebo, applicati due volte a settimana per 4 settimane (Grönberg et al., Wound Repair Regen 2014):

Braccio Tasso di guarigione vs placebo Riduzione media dell’area dell’ulcera
0,5 mg/mL ≈6× più elevato (p = 0,003) 68%
1,6 mg/mL ≈3× più elevato (p = 0,088, non significativo) 50%
3,2 mg/mL Nessuna differenza rispetto al placebo Nessun miglioramento riportato

La concentrazione più elevata non ha funzionato, suggerendo che l’effetto non aumenti con la dose. Non sono stati segnalati problemi di sicurezza locali o sistemici.

Ulcere venose degli arti inferiori: studio più ampio (fase IIb, HEAL LL-37)

Lo studio successivo ha randomizzato 149 pazienti in Polonia e Svezia (148 trattati) a LL-37 a 0,5 o 1,6 mg/mL oppure a placebo, applicati due volte a settimana per 13 settimane in aggiunta alla terapia compressiva (Mahlapuu et al., Wound Repair Regen 2021). Nel set di analisi completo:

Esito 0,5 mg/mL (n = 46) 1,6 mg/mL (n = 48) Placebo (n = 50)
Chiusura completa confermata 26,5% 24,7% 25,3%
Tasso di guarigione al giorno 0,0261 0,0112 0,0204
Ulcere ridotte di almeno il 50% 56,4% 35,0% 46,2%
Riduzione media dell’area della ferita 35,6% 4,0% 51,7%

Nessuna di queste differenze è risultata statisticamente significativa, pertanto lo studio ha mancato l’endpoint primario. Un’analisi post hoc (decisa dopo aver visto i dati) sulle ulcere di 10 cm² o più ha rilevato una chiusura nel 28,1% con 0,5 mg/mL rispetto all’8,1% con placebo (p = 0,0458, a una coda). Nelle ulcere più piccole il placebo ha ottenuto risultati numericamente migliori. Risultati post hoc su sottogruppi di questo tipo generano ipotesi e richiedono un nuovo studio di conferma. Tre autori erano dipendenti dell’azienda sviluppatrice.

Ulcere del piede diabetico

Uno studio in doppio cieco condotto a Giacarta ha randomizzato 25 persone con ulcere del piede diabetico (per lo più non infette o lievemente infette) a una crema di LL-37 allo 0,5 mg/g (n = 13) oppure a una crema placebo (n = 12), applicate due volte a settimana per 4 settimane (Miranda et al., Arch Dermatol Res 2023):

Giorno Aumento dell’indice di granulazione, LL-37 Aumento dell’indice di granulazione, placebo p
7 0,41 0,16 0,031
14 0,60 0,27 0,009
21 0,64 0,30 0,006
28 0,64 0,36 0,037

L’indice di granulazione è la quota del letto della ferita coperta da nuovo tessuto di riparazione. L’LL-37 non ha ridotto i marcatori infiammatori IL-1α o TNF-α, né ha diminuito in modo significativo la carica batterica. Lo studio era di piccole dimensioni ed è durato solo 4 settimane.

Metastasi cutanee di melanoma

L’MD Anderson ha condotto uno studio di fase I/II sull’LL-37 iniettato settimanalmente in metastasi cutanee di melanoma, partendo da 250 µg per tumore fino a 8 settimane. Sono state arruolate solo 4 persone e nei risultati ne sono state riportate 3, a 250 o 500 µg per tumore (ClinicalTrials.gov NCT02225366). Lo studio è troppo piccolo per valutare l’efficacia.

Batteri ingegnerizzati per via orale per il COVID-19

Uno studio in aperto su 238 pazienti ricoverati per COVID-19 ha testato un ceppo di Lactococcus lactis ingegnerizzato per produrre LL-37, assunto per bocca, riportando una più rapida eliminazione dell’RNA virale se iniziato precocemente (Zhao et al., J Med Virol 2023). Si trattava di un prodotto batterico vivo, non del peptide sintetico, e lo studio non era in cieco.

Effetti collaterali e rischi

Cosa hanno riportato gli studi clinici

  • Studi sulle ulcere degli arti inferiori. Nello studio di fase IIb, il 43% dei pazienti ha riferito almeno un evento avverso, con numeri simili nei diversi bracci (20, 24 e 20 pazienti). Sei eventi in 4 pazienti sono stati giudicati possibilmente correlati al prodotto in studio (infezione della ferita, dermatite, gonfiore della gamba e una flebite profonda nel gruppo placebo). Eventi gravi si sono verificati in 11 pazienti (7,4%), nessuno giudicato correlato al farmaco (Mahlapuu et al., 2021).
  • Studio sul piede diabetico. Uno dei 13 pazienti trattati con crema a base di LL-37 ha sviluppato una lieve dermatite irritativa da contatto, attribuita dagli autori all’essudato della ferita (Miranda et al., 2023).
  • Iniezioni nel melanoma. Una donna di 63 anni sottoposta a 8 iniezioni settimanali ha sviluppato molteplici lesioni cutanee verrucose circa 45 giorni dopo l’inizio. Le biopsie hanno evidenziato proliferazioni squamose atipiche, alcune simili al cheratoacantoma, un tumore cutaneo a rapida crescita. Tutte le lesioni si sono risolte entro 2 mesi dalla sospensione (Dolkar et al., J Cutan Pathol 2018). Il registro dello studio riporta un caso di carcinoma a cellule squamose tra i 3 partecipanti valutati (NCT02225366).

Infiammazione e autoimmunità

L’LL-37 non è una molecola puramente antinfiammatoria: contribuisce ad alimentare la reazione immunitaria contro il DNA endogeno nella psoriasi (Lande et al., Nature 2007), e un eccesso di frammenti di catelicidina è legato alla rosacea (Yamasaki et al., Nat Med 2007). L’effetto di un innalzamento dei livelli di LL-37 nelle persone con queste condizioni non è stato studiato.

Crescita tumorale

Nei topi, il blocco dell’LL-37 ha ridotto la crescita di impianti di tumore ovarico umano, e l’LL-37 ha richiamato nei tumori cellule stromali che alimentavano nuovi vasi sanguigni (Coffelt et al., PNAS 2009). Anche l’FDA cita evidenze non cliniche secondo cui l’LL-37 può favorire lo sviluppo tumorale in alcuni tessuti (FDA, 2026). Pur trattandosi di risultati su cellule e animali, rappresentano un motivo di cautela per chiunque abbia un tumore in atto o pregresso.

Incognite per il prodotto iniettabile non regolamentato

  • Non esistono dati nell’uomo sull’iniezione ripetuta di LL-37 per via sottocutanea o intramuscolare.
  • L’FDA segnala come motivi di preoccupazione l’immunogenicità e le impurezze correlate al peptide.
  • L’FDA cita inoltre evidenze non cliniche di danno all’apparato riproduttivo maschile; il gene dell’LL-37 è naturalmente molto attivo nel testicolo (Agerberth et al., PNAS 1995).
  • Il prodotto impiegato nello studio di fase IIb era ottenuto mediante una sintesi definita, filtrato in modo sterile e rilasciato secondo specifiche di contenuto e impurezze (Mahlapuu et al., 2021). Al contrario, per l’LL-37 da preparazione galenica l’FDA segnala criticità legate alle impurezze peptidiche e alla caratterizzazione della sostanza.

Punti chiave

  • Un peptide antimicrobico umano naturale. L’LL-37 deriva da hCAP18 e partecipa alla difesa dalle infezioni, alla chiusura delle ferite, alla crescita dei vasi sanguigni e all’infiammazione.
  • Non è un farmaco approvato. È stato studiato solo come trattamento topico sperimentale per le ulcere croniche e, in quattro pazienti, mediante iniezione nel melanoma.
  • Risultati contrastanti sulle ferite. Uno studio su 34 pazienti è risultato positivo alla concentrazione più bassa, ma lo studio di fase IIb su 148 pazienti non ha riscontrato alcun beneficio complessivo; il segnale nel sottogruppo con ulcere grandi proveniva da un’analisi post hoc.
  • Nessun dato nell’uomo per il recupero o gli infortuni. Nessuno studio lo ha testato per il recupero muscolare, tendineo o dall’allenamento, e non è stata pubblicata alcuna emivita nell’uomo.
  • Concreti interrogativi sulla sicurezza. I legami con psoriasi e rosacea, gli effetti di promozione tumorale nei modelli animali, le lesioni cutanee in una paziente con melanoma e i rilievi dell’FDA su immunogenicità e riproduzione maschile invitano tutti alla cautela.

Fonti

  1. Agerberth B, Gunne H, Odeberg J, et al. FALL-39, a putative human peptide antibiotic, is cysteine-free and expressed in bone marrow and testis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(1):195–199. PubMed.
  2. Gudmundsson GH, Agerberth B, Odeberg J, et al. The human gene FALL39 and processing of the cathelin precursor to the antibacterial peptide LL-37 in granulocytes. Eur J Biochem. 1996;238(2):325–332. PubMed.
  3. Sørensen OE, Follin P, Johnsen AH, et al. Human cathelicidin, hCAP-18, is processed to the antimicrobial peptide LL-37 by extracellular cleavage with proteinase 3. Blood. 2001;97(12):3951–3959. PubMed.
  4. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 16198951, LL-37. PubChem.
  5. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J Immunol. 2004;173(5):2909–2912. PubMed.
  6. Gombart AF, Borregaard N, Koeffler HP. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. FASEB J. 2005;19(9):1067–1077. PubMed.
  7. Heilborn JD, Nilsson MF, Kratz G, et al. The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in re-epithelialization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium. J Invest Dermatol. 2003;120(3):379–389. PubMed.
  8. Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, et al. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J Clin Invest. 2003;111(11):1665–1672. PubMed.
  9. Lande R, Gregorio J, Facchinetti V, et al. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature. 2007;449(7162):564–569. PubMed.
  10. Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat Med. 2007;13(8):975–980. PubMed.
  11. Pütsep K, Carlsson G, Boman HG, Andersson M. Deficiency of antibacterial peptides in patients with morbus Kostmann: an observation study. Lancet. 2002;360(9340):1144–1149. PubMed.
  12. Wang Y, Agerberth B, Löthgren A, et al. Apolipoprotein A-I binds and inhibits the human antibacterial/cytotoxic peptide LL-37. J Biol Chem. 1998;273(50):33115–33118. PubMed.
  13. Grönberg A, Mahlapuu M, Ståhle M, et al. Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2014;22(5):613–621. PubMed.
  14. Mahlapuu M, Sidorowicz A, Mikosinski J, et al. Evaluation of LL-37 in healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a multicentric prospective randomized placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2021;29(6):938–950. PubMed; PMC.
  15. Miranda E, Bramono K, Yunir E, et al. Efficacy of LL-37 cream in enhancing healing of diabetic foot ulcer: a randomized double-blind controlled trial. Arch Dermatol Res. 2023;315(9):2623–2633. PubMed; PMC.
  16. M.D. Anderson Cancer Center. Intratumoral injections of LL37 for melanoma (NCT02225366). ClinicalTrials.gov; results posted December 9, 2021. ClinicalTrials.gov.
  17. Dolkar T, Trinidad CM, Nelson KC, et al. Dermatologic toxicity from novel therapy using antimicrobial peptide LL-37 in melanoma: a detailed examination of the clinicopathologic features. J Cutan Pathol. 2018;45(7):539–544. PubMed.
  18. Zhao Y, Zhang H, Zhao Z, et al. Efficacy and safety of Oral LL-37 against the Omicron BA.5.1.3 variant of SARS-COV-2: a randomized trial. J Med Virol. 2023;95(8):e29035. PubMed.
  19. Coffelt SB, Marini FC, Watson K, et al. The pro-inflammatory peptide LL-37 promotes ovarian tumor progression through recruitment of multipotent mesenchymal stromal cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(10):3806–3811. PubMed.
  20. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks (content current as of April 22, 2026). FDA.
  21. World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA 2026 Prohibited List.