펩타이드 및 성장호르몬

LL-37

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LL-37은 인간이 생성하는 유일한 카텔리시딘(cathelicidin) 항균 펩타이드입니다. 이는 hCAP18이라 불리는 더 큰 단백질에서 잘려 나온 37개 아미노산 조각으로, 백혈구, 피부 및 기타 장벽 조직에서 선천 면역계의 일부를 담당합니다. 실험실에서 세균을 사멸시키는 것 외에도 상처 치유, 혈관 신생 및 염증에 영향을 미칩니다.

LL-37의 합성 복제물은 만성 하지 및 족부 궤양의 국소 치료제로 시험된 바 있으며, 흑색종 피부 전이 병변 내 주사제로도 한 차례 시험되었습니다. 의약품으로 승인된 LL-37 제품은 없으며, 가장 큰 규모의 무작위 배정 임상시험(정맥성 하지 궤양 환자 148명 대상)은 일차 평가변수를 충족하지 못했습니다. 회복, 부상 치유 또는 체성분 개선을 위해 LL-37을 피하 주사하여 시험한 인체 연구는 없습니다.

이 페이지는 임상시험, 실험실 연구 및 규제 당국이 보고한 내용을 요약합니다. 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.

항목 상세 정보
분류 인간 숙주 방어(항균) 펩타이드, 카텔리시딘 계열
기원 CAMP 유전자에 의해 암호화되는 hCAP18의 C-말단 조각
크기 아미노산 37개; C₂₀₅H₃₄₀N₆₀O₅₃, 분자량 ≈4493 (PubChem)
승인 현황 미승인; 임상시험용 신약으로 연구됨 (일반명 로포캄프타이드(ropocamptide))
인체에서 연구된 투여 경로 궤양 부위 국소 도포; 소규모 흑색종 연구 한 건에서 종양 내 주사
임상시험 농도 또는 용량 궤양에 0.5–3.2 mg/mL 용액; 0.5 mg/g 크림; 매주 종양당 250–500 µg
반감기 확립되지 않음; 발표된 인체 약동학 연구 없음
FDA 조제 지위 과거 카테고리 2(중대한 안전성 위험을 초래할 수 있음)에 분류됨; 이후 등재 신청 철회됨
WADA 지위 등재되지 않음; 미승인 물질은 S0(상시 금지)에 해당함

개요

LL-37은 1995년 인간 골수 유전자 라이브러리로부터 처음 예측되었으며 처음 네 개의 잔기를 따서 FALL-39로 명명되었습니다. 해당 유전자는 주로 골수와 고환에서 활성 상태인 것으로 확인되었습니다(Agerberth et al., PNAS 1995). 일 년 후 동일한 연구진은 과립구에서 방출되는 성숙한 펩타이드가 두 개의 잔기만큼 더 짧고 두 개의 류신(leucine)으로 시작한다는 것을 밝혔으며, 이로 인해 LL-37이라는 이름이 붙었습니다(Gudmundsson et al., Eur J Biochem 1996). 또한 이들은 이 유전자가 인간 유전체에서 유일한 카텔리시딘 유전자라고 결론지었습니다(Gudmundsson et al., Eur J Biochem 1996).

전구체인 hCAP18은 호중구 과립 내부에 저장됩니다. 이는 세포 밖으로 방출된 후에야 프로테이나제 3 효소에 의해 절단되어 활성 LL-37이 됩니다(Sørensen et al., Blood 2001). 디펜신(defensin)과 달리 이 펩타이드에는 시스테인 결합이 없으며, 그중 일부는 친수성 면과 친유성 면을 가진 코일 형태인 양친매성 나선(amphipathic helix)으로 접히는 것으로 예측됩니다(Agerberth et al., PNAS 1995). PubChem에는 화학식과 약 4493의 분자량이 등재되어 있습니다(PubChem CID 16198951).

비타민 D에 의한 조절

CAMP 유전자는 비타민 D의 활성 형태에 의해 직접 켜집니다. 이 유전자의 프로모터에는 비타민 D 반응 요소가 있으며, 세포 배양에서 1,25-디하이드록시비타민 D3는 인간 각질형성세포, 단핵구 및 호중구에서 CAMP 발현을 높였습니다(Wang et al., J Immunol 2004). 이 반응 요소는 영장류에서는 보존되어 있으나 생쥐, 쥐 및 개의 유전체에는 없습니다(Gombart et al., FASEB J 2005). 따라서 비타민 D와 카텔리시딘에 관한 설치류 연구 결과는 인체에 직접 대입할 수 없습니다. 비타민 자체에 대해서는 비타민 D3 페이지를 참조하십시오.

세균 사멸 외의 역할

연구 결과 모델 출처
상처 발생 후 피부에서 hCAP18이 상승하여 48시간에 최고치에 도달함; 만성 궤양 가장자리에서는 낮거나 없음 인간 피부 생검 Heilborn et al., J Invest Dermatol 2003
LL-37에 대한 항체가 재상피화(상처 위로 피부가 덮이는 과정)를 차단함 기관 배양 인간 피부 Heilborn et al., J Invest Dermatol 2003
LL-37이 수용체 FPRL1을 통해 새로운 혈관 성장을 유도함 내피세포, 닭 배아 막, 토끼 뒷다리 허혈 모델 Koczulla et al., J Clin Invest 2003
건선에서 LL-37이 신체의 자가 DNA와 결합하여 이를 인터페론 분비 유발 인자로 바꿈 인간 면역 세포 Lande et al., Nature 2007
주사(rosacea) 피부에는 비정상적으로 높은 수치의 카텔리시딘이 포함되어 있으며, 주사 유형의 조각들이 피부 염증을 유발함 인간 피부; 생쥐 Yamasaki et al., Nat Med 2007
중증 선천성 호중구감소증(코스트만병) 환자들은 골수 이식 후 거의 정상적인 LL-37 수치를 보인 한 명을 제외하고 모두 LL-37이 결핍되어 있었으며 중증 치주 질환을 앓음 환자 6명, 대조군 22명 Pütsep et al., Lancet 2002

이러한 결과들은 LL-37이 항생 물질일 뿐만 아니라 신호 전달 분자임을 보여줍니다. 또한 LL-37이 많다고 해서 항상 더 좋은 것은 아니며, 높은 수치는 염증성 피부 질환과 연관이 있음을 보여줍니다.

체내 동태

어떠한 경로로든 사람에게 투여된 합성 LL-37의 흡수, 혈중 농도 또는 반감기를 보고한 발표된 연구는 없습니다. 아래의 임상시험들은 약물을 국소 도포하거나 종양 내에 주사했으며 전신 약동학은 보고하지 않았습니다.

한 실험실 연구에서는 인간 혈장이 LL-37의 항균 활성을 차단한다는 사실을 발견했습니다. 이 펩타이드는 혈장에서 빠르게 분해되지 않았으며, 대신 청소부(scavenger) 역할을 하는 것으로 보이는 혈장 단백질인 아포지단백 A-I에 결합했습니다(Wang et al., J Biol Chem 1998). 이는 시험관 내(in vitro) 데이터이며 반감기를 확립하지는 못합니다.

인체 약동학 연구를 찾을 수 없었기 때문에 이 페이지에서는 LL-37의 반감기 수치를 제시하지 않습니다.

규제 현황

  • 승인 없음. LL-37은 정맥성 하지 궤양에 대한 임상시험용 신약으로 개발되어 왔습니다. 2021년 IIb상 논문에는 개발사인 Promore Pharma가 로포캄프타이드라는 일반명을 사용했다고 언급되어 있습니다(Mahlapuu et al., Wound Repair Regen 2021).
  • FDA 조제 목록. FDA(미국 식품의약국)는 임시 조제(compounding) 정책에서 카텔리시딘 LL-37을 중대한 안전성 위험을 초래할 수 있는 벌크 원료의약품 군인 카테고리 2에 분류했습니다. 이후 등재 신청은 철회되었으나, FDA 페이지에는 여전히 잠재적 면역원성(펩타이드에 대한 면역 반응), 펩타이드 불순물, 너무 적은 인체 안전성 데이터, 그리고 남성 생식 기능에 대한 위해 및 일부 조직에서의 종양 촉진 효과에 대한 비임상 결과 등의 우려 사항이 기재되어 있습니다(FDA, 2026). BPC-157도 동일한 섹션에 등재되어 있습니다.
  • 스포츠. LL-37은 세계반도핑기구(WADA) 목록에 이름이 올라 있지 않습니다. 그러나 S0 섹션은 목록의 다른 곳에서 다루지 않으면서 인체 치료용으로 보건 당국의 현재 승인을 받지 않은 모든 약리학적 물질을 상시 금지합니다(WADA 2026 금지목록).

연구 결과

모든 대조 인체 데이터는 만성 상처에 대한 국소 사용에서 나왔습니다. 근육 부상, 힘줄 치유, 훈련 후 회복 또는 체성분에 대한 LL-37의 임상시험은 없습니다.

정맥성 하지 궤양: 첫 번째 임상시험 (I/II상)

최초 인체 임상시험에는 난치성 정맥성 하지 궤양 환자 34명이 등록되었습니다. 3주간의 위약 투여 후, 참가자들은 4주 동안 주 두 번 도포하는 0.5, 1.6 또는 3.2 mg/mL 농도의 LL-37 용액 또는 위약군으로 무작위 배정되었습니다(Grönberg et al., Wound Repair Regen 2014).

투여군 위약 대비 치유 속도 평균 궤양 면적 감소율
0.5 mg/mL ≈6배 높음 (p = 0.003) 68%
1.6 mg/mL ≈3배 높음 (p = 0.088, 유의하지 않음) 50%
3.2 mg/mL 위약과 차이 없음 개선 보고 없음

가장 높은 농도는 효과가 없었는데, 이는 용량이 증가한다고 효과가 커지지는 않음을 시사합니다. 국소 또는 전신 안전성 우려는 보고되지 않았습니다.

정맥성 하지 궤양: 대규모 임상시험 (IIb상, HEAL LL-37)

후속 임상시험은 폴란드와 스웨덴의 환자 149명(148명 치료)을 압박 요법에 더해 13주 동안 주 두 번 도포하는 0.5 또는 1.6 mg/mL 농도의 LL-37이나 위약군으로 무작위 배정했습니다(Mahlapuu et al., Wound Repair Regen 2021). 전체 분석군(full analysis set)에서의 결과는 다음과 같습니다.

평가 결과 0.5 mg/mL (n = 46) 1.6 mg/mL (n = 48) 위약 (n = 50)
확인된 완전 창상 폐쇄 26.5% 24.7% 25.3%
일일 치유 속도 0.0261 0.0112 0.0204
최소 50% 이상 작아진 궤양 비율 56.4% 35.0% 46.2%
평균 상처 면적 감소율 35.6% 4.0% 51.7%

이 차이들 중 어느 것도 통계적으로 유의하지 않았으므로, 임상시험은 일차 평가변수를 충족하는 데 실패했습니다. 10 cm² 이상의 궤양에 대한 사후 분석(데이터를 본 후 결정된 분석)에서는 창상 폐쇄율이 0.5 mg/mL 군 28.1% 대 위약군 8.1%로 나타났습니다(p = 0.0458, 단측 검정). 더 작은 궤양에서는 수치상 위약군이 더 나았습니다. 이와 같은 사후 하위군 결과는 가설을 생성하는 수준이며 이를 확인하려면 새로운 임상시험이 필요합니다. 저자 세 명은 개발사 소속 직원이었습니다.

당뇨병성 족부 궤양

자카르타에서 수행된 이중 눈가림 임상시험은 당뇨병성 족부 궤양(대부분 비감염 또는 경증 감염)이 있는 환자 25명을 4주 동안 주 두 번 도포하는 0.5 mg/g LL-37 크림(n = 13) 또는 위약 크림(n = 12) 군으로 무작위 배정했습니다(Miranda et al., Arch Dermatol Res 2023).

일차 육아조직 지수 증가량, LL-37 육아조직 지수 증가량, 위약 p
7 0.41 0.16 0.031
14 0.60 0.27 0.009
21 0.64 0.30 0.006
28 0.64 0.36 0.037

육아조직 지수(granulation index)는 새로운 치유 조직으로 덮인 상처 바닥의 비율을 뜻합니다. LL-37은 염증 표지자인 IL-1α나 TNF-α를 낮추지 못했으며 세균 수도 유의하게 줄이지 못했습니다. 이 임상시험은 규모가 작았고 기간도 4주에 불과했습니다.

흑색종 피부 전이

MD Anderson 암센터는 피부 전이성 흑색종 병변에 종양당 250 µg으로 시작하여 최대 8주 동안 매주 LL-37을 주사하는 I/II상 연구를 수행했습니다. 단 4명만이 등록되었고 종양당 250 또는 500 µg을 투여받은 3명의 결과가 보고되었습니다(ClinicalTrials.gov NCT02225366). 이 연구는 규모가 너무 작아 유효성을 판단할 수 없습니다.

COVID-19에 대한 경구용 유전자 재조합 세균

COVID-19 입원 환자 238명을 대상으로 한 건의 공개 라벨 임상시험에서는 LL-37을 생성하도록 유전자가 조작된 Lactococcus lactis 균주를 경구 투여하여 시험했으며, 조기에 투여를 시작했을 때 바이러스 RNA 제거 속도가 더 빨랐다고 보고했습니다(Zhao et al., J Med Virol 2023). 이는 합성 펩타이드가 아니라 살아있는 세균 제제였으며, 임상시험은 눈가림 설계가 아니었습니다.

부작용 및 위험성

임상시험에서 보고된 내용

  • 하지 궤양 임상시험. IIb상 임상시험에서 환자의 43%가 최소 한 건 이상의 이상반응을 보고했으며, 군 간 발생 인원은 비슷했습니다(20, 24 및 20명). 환자 4명에서 발생한 여섯 건의 사건(상처 감염, 피부염, 다리 부종, 그리고 위약군에서의 심부 정맥염 한 건)이 시험 제품과 관련 가능성이 있는 것으로 판단되었습니다. 중대한 이상반응은 환자 11명(7.4%)에서 발생했으나 약물과 관련된 것으로 판단된 사례는 없었습니다(Mahlapuu et al., 2021).
  • 당뇨병성 족부 임상시험. LL-37 크림을 사용한 환자 13명 중 한 명에게서 경미한 자극성 접촉 피부염이 발생했는데, 저자들은 이를 상처 삼출물 때문으로 보았습니다(Miranda et al., 2023).
  • 흑색종 주사. 8주간 매주 주사를 맞은 63세 여성에게서 치료 시작 약 45일 후에 다발성 사마귀 모양 피부 병변이 발생했습니다. 생검 결과 비정형 편평세포 증식이 관찰되었으며 일부는 빠르게 자라는 피부 종양인 각화극세포종(keratoacanthoma)과 유사했습니다. 모든 병변은 투여 중단 후 2개월 이내에 소실되었습니다(Dolkar et al., J Cutan Pathol 2018). 임상시험 등록 시스템에는 결과가 보고된 참가자 3명 중 한 건의 편평세포암종 사례가 등재되어 있습니다(NCT02225366).

염증 및 자가면역

LL-37은 순수하게 염증을 진정시키기만 하는 분자가 아닙니다. 건선에서는 자가 DNA에 대한 면역 반응을 촉진하는 데 관여하며(Lande et al., Nature 2007), 과도한 카텔리시딘 조각은 주사(rosacea)와 관련이 있습니다(Yamasaki et al., Nat Med 2007). 이러한 질환을 가진 사람에게서 LL-37 수치를 높였을 때의 영향은 연구된 바 없습니다.

종양 성장

생쥐 실험에서 LL-37을 차단하면 인간 난소 종양 이식편의 성장이 감소했으며, LL-37은 새로운 혈관에 영양을 공급하는 기질 세포를 종양 내로 끌어들였습니다(Coffelt et al., PNAS 2009). FDA 역시 LL-37이 일부 조직에서 종양을 촉진할 수 있다는 비임상 근거를 인용하고 있습니다(FDA, 2026). 이는 동물 및 세포 실험 결과이지만, 현재 암을 앓고 있거나 과거 암 병력이 있는 사람에게는 주의해야 할 이유가 됩니다.

주사용 비규제 제품에 대한 미확인 위험

  • LL-37을 반복적으로 피하 또는 근육 내 주사했을 때의 인체 데이터는 존재하지 않습니다.
  • FDA는 면역원성과 펩타이드 관련 불순물을 우려 사항으로 꼽고 있습니다.
  • 또한 FDA는 남성 생식 기능에 대한 위해를 보여주는 비임상 근거를 인용하고 있으며, 실제로 LL-37의 유전자는 고환에서 자연적으로 매우 활발하게 발현됩니다(Agerberth et al., PNAS 1995).
  • IIb상 임상시험에 사용된 제품은 규정된 합성법으로 제조되어 멸균 여과를 거쳤으며 함량 및 불순물 기준에 따라 출하되었습니다(Mahlapuu et al., 2021). 반면 FDA는 조제된 LL-37에 대해 펩타이드 관련 불순물과 성분 특성 규명 문제를 우려 사항으로 지적하고 있습니다.

핵심 요약

  • 천연 인간 항균 펩타이드. LL-37은 hCAP18에서 절단되어 만들어지며 감염 방어, 상처 폐쇄, 혈관 성장 및 염증에 관여합니다.
  • 승인된 의약품이 아님. 만성 궤양에 대한 임상시험용 국소 치료제로만 연구되었으며, 네 명의 환자에서 흑색종 내 주사제로 시험된 바 있습니다.
  • 엇갈린 상처 치유 결과. 환자 34명 대상 임상시험에서는 최저 농도에서 긍정적인 결과가 나왔으나, 환자 148명 대상 IIb상 임상시험에서는 전반적인 유익성이 확인되지 않았고 대형 궤양 하위군에서의 신호는 사후 분석 결과였습니다.
  • 회복 또는 부상 치료 용도에 대한 인체 데이터 없음. 근육, 힘줄 또는 훈련 회복을 위해 시험된 임상시험은 없으며, 발표된 인체 반감기도 없습니다.
  • 실제적인 안전성 의문. 건선 및 주사와의 연관성, 동물 모델에서의 종양 촉진 효과, 흑색종 환자에서 발생한 피부 병변, 그리고 면역원성 및 남성 생식 기능에 대한 FDA의 우려는 모두 주의가 필요함을 뒷받침합니다.

출처

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