Peptides et hormone de croissance

LL-37

Mis à jour le · 21 sources · Politique éditoriale

Le LL-37 est le seul peptide antimicrobien de la famille des cathélicidines produit par l’être humain. C’est un fragment de 37 acides aminés découpé à partir d’une protéine plus grande appelée hCAP18, et il fait partie du système immunitaire inné des globules blancs, de la peau et d’autres tissus barrières. En plus de tuer des bactéries en laboratoire, il influence la réparation des plaies, la croissance des vaisseaux sanguins et l’inflammation.

Une copie synthétique du LL-37 a été testée en traitement topique des ulcères chroniques de jambe et du pied, et une fois en injection dans des métastases cutanées de mélanome. Aucun produit à base de LL-37 n’est autorisé comme médicament, et le plus grand essai randomisé (148 patients atteints d’ulcères veineux de jambe) n’a pas atteint son critère principal. Aucune étude chez l’humain n’a testé le LL-37 injecté sous la peau pour la récupération, la réparation des blessures ou la composition corporelle.

Cette page résume ce que rapportent les essais cliniques, la recherche en laboratoire et les autorités réglementaires. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété Détail
Classe Peptide humain de défense de l’hôte (antimicrobien), famille des cathélicidines
Origine Fragment C-terminal de hCAP18, codé par le gène CAMP
Taille 37 acides aminés ; C₂₀₅H₃₄₀N₆₀O₅₃, masse moléculaire ≈4 493 (PubChem)
Statut d’autorisation Non autorisé ; étudié comme médicament expérimental (dénomination commune ropocamptide)
Voies étudiées chez l’humain Topique sur les ulcères ; injection intratumorale dans une petite étude sur le mélanome
Concentrations ou doses dans les essais Solution à 0,5–3,2 mg/mL sur les ulcères ; crème à 0,5 mg/g ; 250–500 µg par tumeur chaque semaine
Demi-vie Non établie ; aucune étude pharmacocinétique publiée chez l’humain trouvée
Statut FDA pour la préparation magistrale Anciennement en catégorie 2 (peut présenter des risques importants pour la sécurité) ; nomination retirée
Statut AMA Non cité ; les substances non approuvées relèvent de la section S0 (interdites en permanence)

Qu’est-ce que c’est

Le LL-37 a été prédit pour la première fois en 1995 à partir d’une banque de gènes de moelle osseuse humaine et nommé FALL-39 d’après ses quatre premiers résidus. Le gène s’est révélé actif principalement dans la moelle osseuse et le testicule (Agerberth et al., PNAS 1995). Un an plus tard, la même équipe a montré que le peptide mature libéré par les granulocytes est plus court de deux résidus et commence par deux leucines, d’où le nom LL-37 (Gudmundsson et al., Eur J Biochem 1996). Elle a également conclu que ce gène est le seul gène de cathélicidine du génome humain (Gudmundsson et al., Eur J Biochem 1996).

Le précurseur, hCAP18, est stocké dans les granules des neutrophiles. Il n’est découpé en LL-37 actif qu’après sa libération hors de la cellule, par l’enzyme protéinase 3 (Sørensen et al., Blood 2001). Le peptide ne comporte pas de ponts cystéine, contrairement aux défensines, et une partie de sa chaîne devrait se replier en hélice amphipathique, une spirale avec une face hydrophile et une face lipophile (Agerberth et al., PNAS 1995). PubChem indique la formule et une masse moléculaire d’environ 4 493 (PubChem CID 16198951).

Régulation par la vitamine D

Le gène CAMP est activé directement par la forme active de la vitamine D. Son promoteur porte un élément de réponse à la vitamine D, et la 1,25-dihydroxyvitamine D3 a augmenté l’expression de CAMP dans des kératinocytes, des monocytes et des neutrophiles humains en culture cellulaire (Wang et al., J Immunol 2004). Cet élément de réponse est conservé chez les primates mais absent des génomes de la souris, du rat et du chien (Gombart et al., FASEB J 2005). Les études chez les rongeurs sur la vitamine D et la cathélicidine ne se transposent donc pas directement à l’humain. Voir vitamine D3 pour la vitamine elle-même.

Des rôles au-delà de la destruction des bactéries

Constat Modèle Source
hCAP18 augmente dans la peau après une blessure, avec un pic à 48 h ; il est faible ou absent sur les bords des ulcères chroniques Biopsies de peau humaine Heilborn et al., J Invest Dermatol 2003
Des anticorps anti-LL-37 ont bloqué la réépithélialisation (fermeture de la peau sur une plaie) Peau humaine en culture organotypique Heilborn et al., J Invest Dermatol 2003
Le LL-37 a déclenché la formation de nouveaux vaisseaux sanguins via le récepteur FPRL1 Cellules endothéliales, membrane d’embryon de poulet, ischémie de membre postérieur chez le lapin Koczulla et al., J Clin Invest 2003
Le LL-37 se lie à l’ADN de l’organisme et le transforme en déclencheur de libération d’interféron dans le psoriasis Cellules immunitaires humaines Lande et al., Nature 2007
La peau atteinte de rosacée contient une quantité anormalement élevée de cathélicidine, et les fragments de type rosacée ont provoqué une inflammation cutanée Peau humaine ; souris Yamasaki et al., Nat Med 2007
Les patients atteints de neutropénie congénitale sévère (maladie de Kostmann) manquaient de LL-37 et présentaient une parodontite sévère, sauf un patient au LL-37 presque normal après greffe de moelle osseuse 6 patients, 22 témoins Pütsep et al., Lancet 2002

Ces constats montrent que le LL-37 est une molécule de signalisation autant qu’un antibiotique. Ils montrent aussi que davantage de LL-37 n’est pas toujours mieux : des taux élevés sont associés à des maladies inflammatoires de la peau.

Comment il se comporte dans l’organisme

Aucune étude publiée ne rapporte l’absorption, les concentrations sanguines ou la demi-vie du LL-37 synthétique administré à l’humain, quelle que soit la voie. Les essais ci-dessous l’ont appliqué localement ou injecté dans des tumeurs et n’ont pas rapporté de pharmacocinétique systémique.

Une étude de laboratoire a montré que le plasma humain bloque l’activité antibactérienne du LL-37. Le peptide n’était pas rapidement dégradé dans le plasma ; il se liait plutôt à l’apolipoprotéine A-I, une protéine plasmatique qui semble jouer un rôle de piégeur (Wang et al., J Biol Chem 1998). Il s’agit de données in vitro, qui ne permettent pas d’établir une demi-vie.

Faute d’étude pharmacocinétique humaine, cette page ne donne aucun chiffre de demi-vie pour le LL-37.

Statut réglementaire

  • Aucune autorisation. Le LL-37 a été développé comme médicament expérimental pour les ulcères veineux de jambe. L’article de phase IIb de 2021 indique que le développeur, Promore Pharma, utilisait la dénomination commune ropocamptide (Mahlapuu et al., Wound Repair Regen 2021).
  • Liste de la FDA pour la préparation magistrale. La FDA (agence américaine du médicament) a classé la cathélicidine LL-37 dans la catégorie 2 de sa politique provisoire sur la préparation magistrale, le groupe des substances en vrac pouvant présenter des risques importants pour la sécurité. La nomination a ensuite été retirée, et la page de la FDA mentionne toujours ses préoccupations : immunogénicité possible (réaction immunitaire contre le peptide), impuretés peptidiques, données de sécurité humaines insuffisantes, et résultats non cliniques montrant une atteinte de la reproduction masculine et des effets favorisant les tumeurs dans certains tissus (FDA, 2026). Le BPC-157 figure dans la même section.
  • Sport. Le LL-37 n’est pas cité sur la liste de l’AMA (Agence mondiale antidopage). La section S0 interdit en permanence toute substance pharmacologique non couverte ailleurs sur la liste et ne disposant d’aucune autorisation actuelle d’une autorité de santé pour un usage thérapeutique humain (Liste des interdictions 2026 de l’AMA).

Ce que montre la recherche

Toutes les données humaines contrôlées proviennent d’une utilisation locale sur des plaies chroniques. Il n’existe aucun essai du LL-37 pour les lésions musculaires, la réparation des tendons, la récupération après l’entraînement ou la composition corporelle.

Ulcères veineux de jambe : premier essai (phase I/II)

Le premier essai chez l’humain a inclus 34 personnes atteintes d’ulcères veineux de jambe difficiles à cicatriser. Après 3 semaines sous placebo, elles ont été randomisées vers une solution de LL-37 à 0,5 ; 1,6 ou 3,2 mg/mL ou un placebo, appliqués deux fois par semaine pendant 4 semaines (Grönberg et al., Wound Repair Regen 2014) :

Bras Vitesse de cicatrisation par rapport au placebo Réduction moyenne de la surface de l’ulcère
0,5 mg/mL ≈6× plus élevée (p = 0,003) 68 %
1,6 mg/mL ≈3× plus élevée (p = 0,088, non significatif) 50 %
3,2 mg/mL Aucune différence avec le placebo Aucune amélioration rapportée

La concentration la plus élevée n’a pas fonctionné, ce qui suggère que l’effet n’augmente pas avec la dose. Aucun problème de sécurité local ou systémique n’a été rapporté.

Ulcères veineux de jambe : essai plus large (phase IIb, HEAL LL-37)

L’essai suivant a randomisé 149 patients en Pologne et en Suède (148 traités) vers le LL-37 à 0,5 ou 1,6 mg/mL ou un placebo, appliqués deux fois par semaine pendant 13 semaines en plus d’une thérapie de compression (Mahlapuu et al., Wound Repair Regen 2021). Dans la population d’analyse complète :

Critère 0,5 mg/mL (n = 46) 1,6 mg/mL (n = 48) Placebo (n = 50)
Fermeture complète confirmée 26,5 % 24,7 % 25,3 %
Vitesse de cicatrisation par jour 0,0261 0,0112 0,0204
Ulcères réduits d’au moins 50 % 56,4 % 35,0 % 46,2 %
Réduction moyenne de la surface de la plaie 35,6 % 4,0 % 51,7 %

Aucune de ces différences n’était statistiquement significative, l’essai a donc échoué sur son critère principal. Une analyse post hoc (décidée après avoir vu les données) des ulcères de 10 cm² ou plus a trouvé une fermeture chez 28,1 % des patients sous 0,5 mg/mL contre 8,1 % sous placebo (p = 0,0458, unilatéral). Pour les ulcères plus petits, le placebo a fait numériquement mieux. Des résultats de sous-groupes post hoc comme celui-ci génèrent des hypothèses et nécessitent un nouvel essai pour être confirmés. Trois auteurs étaient salariés du développeur.

Ulcères du pied diabétique

Un essai en double aveugle à Jakarta a randomisé 25 personnes atteintes d’ulcères du pied diabétique (pour la plupart non infectés ou légèrement infectés) vers une crème de LL-37 à 0,5 mg/g (n = 13) ou une crème placebo (n = 12), appliquées deux fois par semaine pendant 4 semaines (Miranda et al., Arch Dermatol Res 2023) :

Jour Gain d’indice de granulation, LL-37 Gain d’indice de granulation, placebo p
7 0,41 0,16 0,031
14 0,60 0,27 0,009
21 0,64 0,30 0,006
28 0,64 0,36 0,037

L’indice de granulation est la part du lit de la plaie recouverte de nouveau tissu de cicatrisation. Le LL-37 n’a pas abaissé les marqueurs inflammatoires IL-1α ou TNF-α, et il n’a pas réduit significativement le nombre de bactéries. L’essai était petit et n’a duré que 4 semaines.

Métastases cutanées de mélanome

Le MD Anderson a mené une étude de phase I/II du LL-37 injecté chaque semaine dans des métastases cutanées de mélanome, à partir de 250 µg par tumeur pendant jusqu’à 8 semaines. Seules 4 personnes ont été incluses et 3 figurent dans les résultats, à 250 ou 500 µg par tumeur (ClinicalTrials.gov NCT02225366). L’étude est trop petite pour juger de l’efficacité.

Bactéries modifiées par voie orale contre la COVID-19

Un essai ouvert chez 238 patients hospitalisés pour COVID-19 a testé une souche de Lactococcus lactis modifiée pour produire du LL-37, prise par voie orale, et a rapporté une élimination plus rapide de l’ARN viral lorsque le traitement était commencé tôt (Zhao et al., J Med Virol 2023). Il s’agissait d’un produit bactérien vivant, pas du peptide synthétique, et l’essai n’était pas en aveugle.

Effets indésirables et risques

Ce que les essais ont rapporté

  • Essais sur les ulcères de jambe. Dans l’essai de phase IIb, 43 % des patients ont signalé au moins un événement indésirable, avec des effectifs similaires entre les bras (20, 24 et 20 patients). Six événements chez 4 patients ont été jugés possiblement liés au produit étudié (infection de plaie, dermatite, gonflement de la jambe et une phlébite profonde dans le groupe placebo). Des événements graves sont survenus chez 11 patients (7,4 %), aucun jugé lié au médicament (Mahlapuu et al., 2021).
  • Essai sur le pied diabétique. Un des 13 patients sous crème de LL-37 a développé une dermatite de contact irritative légère, que les auteurs ont attribuée au liquide de la plaie (Miranda et al., 2023).
  • Injections dans le mélanome. Une femme de 63 ans ayant reçu 8 injections hebdomadaires a développé de multiples lésions cutanées verruqueuses environ 45 jours après le début. Les biopsies ont montré des proliférations squameuses atypiques, certaines ressemblant à un kératoacanthome, une tumeur cutanée à croissance rapide. Toutes les lésions ont disparu dans les 2 mois suivant l’arrêt (Dolkar et al., J Cutan Pathol 2018). Le registre de l’essai mentionne un cas de carcinome épidermoïde parmi les 3 participants rapportés (NCT02225366).

Inflammation et auto-immunité

Le LL-37 n’est pas une molécule purement apaisante. Il contribue à la réaction immunitaire contre l’ADN du soi dans le psoriasis (Lande et al., Nature 2007), et un excès de fragments de cathélicidine est associé à la rosacée (Yamasaki et al., Nat Med 2007). L’effet d’une augmentation des taux de LL-37 chez les personnes atteintes de ces affections n’a pas été étudié.

Croissance tumorale

Chez la souris, le blocage du LL-37 a réduit la croissance de greffes de tumeurs ovariennes humaines, et le LL-37 a attiré dans les tumeurs des cellules stromales qui alimentaient de nouveaux vaisseaux sanguins (Coffelt et al., PNAS 2009). La FDA cite elle aussi des données non cliniques selon lesquelles le LL-37 peut favoriser les tumeurs dans certains tissus (FDA, 2026). Ce sont des résultats chez l’animal et sur cellules, mais ils justifient la prudence chez toute personne ayant un cancer actuel ou passé.

Inconnues pour un produit injecté et non réglementé

  • Il n’existe aucune donnée humaine sur l’injection répétée de LL-37 sous la peau ou dans le muscle.
  • La FDA cite l’immunogénicité et les impuretés liées au peptide parmi ses préoccupations.
  • La FDA cite aussi des données non cliniques d’atteinte de la reproduction masculine ; le gène du LL-37 est naturellement très actif dans le testicule (Agerberth et al., PNAS 1995).
  • Le produit utilisé dans l’essai de phase IIb était fabriqué par une synthèse définie, filtré stérilement et libéré selon des spécifications de teneur et d’impuretés (Mahlapuu et al., 2021). À l’inverse, la FDA signale les impuretés liées au peptide et la caractérisation de l’ingrédient comme des préoccupations pour le LL-37 en préparation magistrale.

Points clés

  • Un peptide antimicrobien humain naturel. Le LL-37 est découpé à partir de hCAP18 et participe à la défense contre les infections, à la fermeture des plaies, à la croissance des vaisseaux sanguins et à l’inflammation.
  • Pas un médicament autorisé. Il n’a été étudié que comme traitement topique expérimental des ulcères chroniques et, chez quatre patients, en injection dans un mélanome.
  • Des résultats mitigés sur les plaies. Un essai de 34 patients a été positif à la concentration la plus faible, mais l’essai de phase IIb de 148 patients n’a trouvé aucun bénéfice global ; le signal dans le sous-groupe des grands ulcères était post hoc.
  • Aucune donnée humaine pour la récupération ou les blessures. Aucun essai ne l’a testé pour les muscles, les tendons ou la récupération après l’entraînement, et aucune demi-vie humaine n’a été publiée.
  • De vraies questions de sécurité. Les liens avec le psoriasis et la rosacée, les effets favorisant les tumeurs dans des modèles animaux, les lésions cutanées chez une patiente atteinte de mélanome et les préoccupations de la FDA concernant l’immunogénicité et la reproduction masculine plaident tous pour la prudence.

Sources

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  3. Sørensen OE, Follin P, Johnsen AH, et al. Human cathelicidin, hCAP-18, is processed to the antimicrobial peptide LL-37 by extracellular cleavage with proteinase 3. Blood. 2001;97(12):3951–3959. PubMed.
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  12. Wang Y, Agerberth B, Löthgren A, et al. Apolipoprotein A-I binds and inhibits the human antibacterial/cytotoxic peptide LL-37. J Biol Chem. 1998;273(50):33115–33118. PubMed.
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