A macimorelina é um agonista do receptor de grelina ativo por via oral, uma pequena molécula semelhante a um peptídeo que faz a hipófise liberar um pico de hormônio do crescimento (GH). É o princípio ativo do Macrilen, que a FDA (agência reguladora dos EUA) aprovou em dezembro de 2017 como teste diagnóstico, não como tratamento. Uma dose única é administrada em uma clínica, e o GH no sangue é medido ao longo dos 90 minutos seguintes para ajudar a confirmar a deficiência de hormônio do crescimento em adultos (AGHD).
O fato mais importante: a macimorelina é aprovada apenas como teste diagnóstico de uso único. Ela nunca foi aprovada, nem demonstrou em estudos controlados, para ganhar músculo, reduzir gordura ou tratar qualquer doença. O único estudo de tipo terapêutico em pessoas foi um estudo piloto de uma semana com 15 pacientes com caquexia do câncer. Nos EUA, o Orange Book da FDA agora lista o Macrilen como descontinuado.
Esta página resume o que relatam a bula (rótulo da FDA), a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e os estudos clínicos. Ela tem caráter apenas informativo e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do fármaco | Agonista do receptor de secretagogos do hormônio do crescimento (receptor de grelina); peptidomimético |
| Marcas | Macrilen (EUA, NDA 205598, aprovado em 20 de dezembro de 2017); Ghryvelin (UE, autorizado em 11 de janeiro de 2019) |
| Outros nomes | AEZS-130, EP1572 (EP-01572) |
| Via | Solução oral preparada a partir de granulado (60 mg por sachê, 0,5 mg/mL após dissolvido) |
| Dose da bula | Dose única de 0,5 mg/kg após jejum de pelo menos 8 horas |
| Meia-vida (bula) | Meia-vida terminal média de 4,1 h após 0,5 mg/kg em adultos saudáveis |
| Metabolismo | Principalmente CYP3A4 (estudo com microssomos hepáticos humanos) |
| Principal dado de segurança | Prolonga o intervalo QTc em cerca de 11 ms |
| Situação nos EUA | Diagnóstico sob prescrição; não é substância controlada; status no Orange Book “discontinued” (descontinuado) |
| Situação na WADA | Proibida em todos os momentos (S2.2.4, citada nominalmente como secretagogo de GH) |
O que é
A macimorelina é um pequeno peptídeo modificado (um pseudotripeptídeo) formado pelo aminoácido ácido 2-aminoisobutírico e duas unidades derivadas do D-triptofano, com um grupo terminal formilado. A bula traz o nome químico do sal acetato como D-tryptophanamide, 2-methylalanyl-N-[(1R)-1-(formylamino)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-acetate, fórmula C₂₈H₃₄N₆O₅, peso molecular 534,6 g/mol (bula do Macrilen). A base livre é C₂₆H₃₀N₆O₃, 474,6 g/mol (PubChem CID 9804938). Cada sachê de 60 mg de macimorelina equivale a 68 mg do sal acetato.
Ela foi descrita pela primeira vez em pessoas em 2002, sob o código EP1572. Em dois homens jovens saudáveis, uma dose oral única de apenas 0,06 mg/kg elevou o GH de forma intensa e reprodutível (Broglio et al., J Endocrinol Invest 2002). Um estudo de escalonamento de dose de 2007 com 36 homens saudáveis confirmou absorção rápida e liberação de GH dependente da dose após administração oral e intraduodenal (Piccoli et al., JCEM 2007). Mais tarde, a Aeterna Zentaris a desenvolveu como AEZS-130 para testes de GH.
Como ela eleva o hormônio do crescimento
A macimorelina ativa o receptor de secretagogos do hormônio do crescimento (GHSR), o receptor do hormônio intestinal grelina, em células da hipófise e do hipotálamo (bula do Macrilen). Estruturas de criomicroscopia eletrônica publicadas em 2025 mostram a macimorelina e a anamorelina ocupando o mesmo bolsão do receptor, com a anamorelina se ligando com mais força (Wang et al., Acta Pharmacol Sin 2025).
É o mesmo receptor visado por outros compostos da biblioteca:
| Composto | Tipo |
|---|---|
| Macimorelina | Secretagogo de GH peptidomimético, aprovado como teste diagnóstico oral de dose única |
| Ibutamoren (MK-677) | Secretagogo de GH oral não peptídico |
| GHRP-2, GHRP-6, Hexarelina | Peptídeos sintéticos liberadores de GH (GHRPs) |
| Ipamorelina | Peptídeo sintético secretagogo de GH |
Já a sermorelina e a tesamorelina são análogos do GHRH, que atuam no receptor de GHRH; a WADA lista os dois grupos em S2.2.4 (Lista Proibida 2026 da WADA). Como a macimorelina atua abaixo do hipotálamo e libera GH já armazenado na hipófise, a bula alerta que ela pode deixar de detectar a deficiência de GH no início de uma doença hipotalâmica (veja abaixo).
Farmacocinética
Segundo a bula (bula do Macrilen) e um estudo de fase 1 de doses únicas crescentes com 28 adultos saudáveis (Klaus et al., Growth Horm IGF Res 2020):
| Parâmetro | Valor | Fonte |
|---|---|---|
| Tempo até o pico plasmático | 0,5–1,5 h (pacientes com AGHD, em jejum) | Bula |
| Tempo até o pico de GH | 30–90 min | Bula |
| Efeito dos alimentos | Uma refeição líquida reduziu o pico em 55% e a exposição total (AUC) em 49% | Bula |
| Meia-vida terminal | 4,1 h (0,5 mg/kg, adultos saudáveis) | Bula |
| Meia-vida terminal por dose | 3,51 h com 0,5 e 1,0 mg/kg; 8,29 h com 2,0 mg/kg | Klaus 2020 |
| Metabolismo | CYP3A4 é a principal enzima (in vitro) | Bula |
A exposição aumentou de forma menos que proporcional à dose, e mais fármaco não significou mais GH. O pico médio de GH foi de 31,9 ng/mL com 0,5 mg/kg e de 37,8 ng/mL com 1,0 mg/kg, mas cerca de 50% menor (18,4 ng/mL) com 2,0 mg/kg. Também foram observadas elevações curtas e transitórias de ACTH, cortisol e prolactina (Klaus et al., 2020).
A regra do jejum e a interação com o CYP3A4 importam para o teste: qualquer coisa que reduza os níveis de macimorelina pode reduzir a resposta de GH e produzir um falso resultado de “deficiente”.
Uso médico aprovado
O Macrilen é indicado para o diagnóstico da deficiência de hormônio do crescimento em adultos. A segurança e o desempenho diagnóstico não foram estabelecidos em pessoas com índice de massa corporal (IMC) acima de 40 kg/m² (bula do Macrilen).
O teste da bula funciona assim:
- O paciente fica em jejum por pelo menos 8 horas. A terapia com GH é suspensa pelo menos uma semana antes, e hormônios sexuais, tireoidianos e adrenais em falta são repostos primeiro.
- Um profissional de saúde prepara a solução e administra uma dose única de 0,5 mg/kg por via oral.
- O sangue para dosagem de GH é coletado aos 30, 45, 60 e 90 minutos.
- Um pico de GH abaixo de 2,8 ng/mL confirma a AGHD.
O produto da UE, Ghryvelin, é autorizado para o mesmo fim: diagnóstico da deficiência de GH em adultos, como dose única de 0,5 mg/kg (EMA, EPAR do Ghryvelin). A EMA observou que o teste deixa passar alguns casos, mas ajuda a confirmar um diagnóstico positivo, e que evita a hipoglicemia (açúcar baixo no sangue) causada pelo teste de tolerância à insulina.
Situação no mercado dos EUA
A FDA aprovou o Macrilen em 20 de dezembro de 2017 como nova entidade molecular com designação de medicamento órfão (registro Drugs@FDA no openFDA). A bula foi atualizada em julho de 2026 para incluir resultados de um estudo pediátrico (carta de aprovação de suplemento da FDA, 2026). O arquivo de dados atual do Orange Book da FDA lista o status de comercialização do produto como descontinuado (arquivos de dados do Orange Book da FDA).
O que a pesquisa mostra
Precisão diagnóstica em comparação com o teste de tolerância à insulina
O teste de tolerância à insulina (ITT), que induz hipoglicemia para provocar a liberação de GH, é o teste de referência tradicional. O estudo pivotal de fase 3 foi um estudo cruzado multicêntrico, aberto e randomizado, no qual cada adulto fez os dois testes (Garcia et al., JCEM 2018). Os participantes tinham probabilidade alta, intermediária ou baixa de AGHD, além de controles saudáveis pareados.
Resultados das 140 pessoas com os dois testes, segundo a bula (bula do Macrilen):
| Grupo | n | Concordância positiva com o ITT | Concordância negativa com o ITT | Concordância geral |
|---|---|---|---|---|
| Todos os participantes | 140 | 74% | 94% | 84% |
| Alta probabilidade de AGHD | 38 | 89% | 100% | 89% |
| Probabilidade intermediária | 37 | 67% | 86% | 70% |
| Baixa probabilidade | 40 | 33% | 94% | 85% |
| Controles saudáveis | 25 | 0% (0 de 1) | 96% | 92% |
Em termos simples, quando o ITT diz que uma pessoa não tem AGHD, a macimorelina concorda em cerca de 94% das vezes. Quando o ITT diz que ela tem, a macimorelina concorda apenas cerca de três vezes em quatro no ponto de corte de 2,8 ng/mL. Outros achados práticos:
- Testes que falharam: 1 de 154 testes com macimorelina (0,6%) falhou por motivo técnico, contra 27 de 157 ITTs (17,2%) que falharam porque não foi possível atingir uma hipoglicemia adequada.
- Repetibilidade: 31 de 34 pessoas (91,2%) que fizeram o teste com macimorelina duas vezes obtiveram o mesmo resultado (bula). O artigo publicado relatou 97% de reprodutibilidade em 33 pessoas.
- Sensibilidade e especificidade: 87% e 96% no ponto de corte de 2,8 ng/mL (Garcia et al., 2018).
Um estudo multicêntrico anterior comparou a macimorelina com o teste de arginina mais GHRH em 50 adultos com AGHD e 48 controles. Ele encontrou um ponto de corte ideal de 2,7 ng/mL, com 82% de sensibilidade e 92% de especificidade, e uma área sob a curva ROC de 0,99 contra 0,94 para arginina mais GHRH (p = 0,29) (Garcia et al., JCEM 2013). Nos controles, o pico de GH teve relação inversa com o IMC.
Qual ponto de corte usar
Uma análise post hoc dos dados de fase 3 (limitada a IMC abaixo de 37 kg/m²) constatou que idade, IMC e sexo não alteraram de forma relevante o desempenho da macimorelina. Um ponto de corte mais alto, de 5,1 ng/mL, resultou em 92% de sensibilidade e 96% de especificidade (Garcia et al., Endocr Connect 2021). A bula da FDA continua usando 2,8 ng/mL.
A escolha importa na prática. Em um estudo retrospectivo de 2026 com 37 adultos em um centro dos EUA, 15 (40,5%) preencheram os critérios de AGHD com 2,8 ng/mL contra 20 (54,0%) com 5,1 ng/mL. A maioria dos pacientes reclassificados tinha baixa probabilidade pré-teste e IMC acima de 35 kg/m² (Yadav et al., Pituitary 2026). Em uma pesquisa Delphi de 2025 da Growth Hormone Research Society, endocrinologistas de adultos chegaram ao consenso de que o teste com macimorelina pode ser recomendado, com pontos de corte específicos do teste (Arlien-Søborg et al., Pituitary 2025).
Crianças
A macimorelina não é aprovada para crianças. Um estudo de fase 2 de escalonamento de dose com 24 crianças com suspeita de deficiência de GH não encontrou eventos adversos relacionados ao fármaco e mostrou liberação de GH dependente da dose (Csákváry et al., Horm Res Paediatr 2021). O estudo cruzado de fase 3 com 102 crianças, porém, não atingiu seu desfecho primário: o limite inferior do intervalo de confiança para a precisão diagnóstica foi 0,66, abaixo do 0,70 exigido. Não foi possível definir um ponto de corte confiável para separar crianças com e sem deficiência de GH (bula do Macrilen).
Músculo, composição corporal e caquexia
Não há estudos controlados de macimorelina para massa muscular, força, perda de gordura ou desempenho atlético. O único estudo de doses repetidas em pacientes foi um estudo piloto randomizado em caquexia do câncer (perda de peso e de músculo causada pelo câncer). Os pacientes tomaram 0,5 ou 1,0 mg/kg de macimorelina ou placebo por dia durante uma semana (Herodes et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2023):
| Meta de eficácia predefinida em 1 semana | Macimorelina (n = 10) | Placebo (n = 5) | p |
|---|---|---|---|
| Ganho de peso corporal de pelo menos 0,8 kg | 2 pacientes | 0 | 0,92 |
| Aumento de IGF-1 de pelo menos 50 ng/mL | 0 | 0 | — |
| Melhora da qualidade de vida (ASAS) de pelo menos 15% | 4 | 1 | 1,00 |
| Melhora do escore de fadiga (FACIT-F) de pelo menos 15% | 3 | 0 | 0,50 |
Nenhuma diferença foi estatisticamente significativa, e não foram relatados eventos adversos relacionados ao fármaco. Os autores classificaram os resultados como numericamente favoráveis e disseram que seriam necessários estudos maiores e mais longos. Vale notar que nenhum paciente em uso de macimorelina atingiu a meta de IGF-1 após uma semana de doses diárias.
Sobre “uma alternativa oral ao MK-677”. A macimorelina às vezes é agrupada com o ibutamoren como estimulante oral de GH. O receptor em comum é real, mas as evidências não são comparáveis. A macimorelina só foi estudada como teste de dose única, sua meia-vida é de cerca de 4 horas e, em adultos saudáveis, uma dose maior gerou um pico de GH menor, não maior. Não há dados mostrando que o uso repetido aumente o IGF-1 ou a massa magra em pessoas saudáveis.
Efeitos colaterais e riscos
Efeitos colaterais comuns
No estudo de fase 3 em adultos, 154 pessoas tomaram uma dose de 0,5 mg/kg. Reações observadas em pelo menos duas pessoas (bula do Macrilen):
| Reação adversa | n (de 154) | % |
|---|---|---|
| Disgeusia (alteração do paladar) | 7 | 4,5 |
| Tontura | 6 | 3,9 |
| Dor de cabeça | 6 | 3,9 |
| Fadiga | 6 | 3,9 |
| Náusea | 5 | 3,2 |
| Fome | 5 | 3,2 |
| Diarreia | 3 | 1,9 |
| Infecção das vias aéreas superiores | 3 | 1,9 |
| Sensação de calor | 2 | 1,3 |
| Suor excessivo | 2 | 1,3 |
| Nasofaringite | 2 | 1,3 |
| Bradicardia sinusal (frequência cardíaca lenta) | 2 | 1,3 |
O estudo não relatou eventos adversos graves com a macimorelina (Garcia et al., 2018). A bula não tem contraindicações nem advertência em destaque (boxed warning).
Prolongamento do QT
O intervalo QT no ECG reflete quanto tempo o coração leva para se restabelecer entre os batimentos. Prolongá-lo pode, em casos raros, levar a um ritmo perigoso chamado torsade de pointes. A bula afirma que a macimorelina aumenta o QT corrigido (QTc) em cerca de 11 ms e recomenda evitar outros medicamentos que prolongam o QT (bula do Macrilen).
Um estudo de QT detalhado (thorough QT) com 60 adultos saudáveis administrou quatro vezes a dose da bula (2,0 mg/kg). O aumento máximo médio do QTcF ajustado pelo placebo foi de 9,61 ms (IC de 90% 7,81–11,41) 4 horas após a dose, e o limite superior de confiança ultrapassou o limiar regulatório de 10 ms (Lissy et al., Clin Pharmacol Drug Dev 2021). No estudo de definição de dose, todas as doses de 0,5 a 2,0 mg/kg prolongaram o QTcF médio em 10–11 ms, ou seja, o efeito não aumentou com a dose (Klaus et al., 2020). No estudo de validação de 2013, o único evento adverso grave relacionado ao fármaco foi um prolongamento assintomático do QT (Garcia et al., 2013).
Interações que distorcem o teste
A bula lista estas interações (bula do Macrilen):
- Medicamentos que prolongam o QT (por exemplo, alguns antipsicóticos, moxifloxacino, quinidina, amiodarona, sotalol): evitar, pelo risco adicional para o ritmo cardíaco.
- Indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva-de-são-joão, enzalutamida, modafinila): reduzem os níveis de macimorelina e podem causar um resultado falso positivo. Devem ser suspensos e eliminados antes.
- Medicamentos que alteram a liberação de GH: somatostatina, insulina, glicocorticoides e inibidores da COX, como aspirina ou indometacina, afetam a secreção hipofisária de GH; clonidina e levodopa podem elevar o GH transitoriamente; atropina, propiltiouracila e produtos de GH podem atenuar a resposta.
Resultados falsos negativos
A deficiência de GH causada por uma lesão hipotalâmica recente pode não aparecer no início, porque a macimorelina ainda consegue liberar o GH armazenado na hipófise. Pode ser necessário repetir o teste (bula do Macrilen). A bula também observa que a produção de GH normalmente cai com a idade, de modo que adultos mais velhos podem precisar de um ponto de corte mais baixo, e que poucas pessoas acima de 65 anos foram estudadas.
Gravidez, fertilidade e dados de longo prazo
Não há dados em gestantes ou lactantes, nem estudos de reprodução ou fertilidade em animais, nem estudos de carcinogenicidade de longo prazo em roedores. A macimorelina não foi mutagênica em ensaios com bactérias ou com células de linfoma de camundongo (bula do Macrilen). Como foi desenvolvida para uso único, não há informações de segurança sobre doses repetidas além do estudo piloto de caquexia de uma semana.
Situação legal e uso fora da medicina
- EUA: um diagnóstico sob prescrição (NDA 205598), não listado como substância controlada na Lista III (Schedule III) (21 CFR 1308.13). O Orange Book o lista como descontinuado.
- UE: autorizado como Ghryvelin para o diagnóstico da deficiência de GH em adultos e sob monitoramento adicional (EMA, EPAR do Ghryvelin).
- Esporte: a Agência Mundial Antidopagem (WADA) cita a macimorelina nominalmente em S2.2.4 (secretagogos do hormônio do crescimento e seus miméticos), proibida em todos os momentos (Lista Proibida 2026 da WADA). Laboratórios antidoping desenvolveram testes de urina e sangue para a macimorelina intacta, com limites de detecção na faixa sub-ng/mL, e identificaram 12 metabólitos em estudos in vitro e em ratos (Lange et al., Biomed Chromatogr 2021).
Pontos principais
- Um diagnóstico, não um tratamento. A macimorelina é aprovada nos EUA e na UE apenas como dose oral única de 0,5 mg/kg para ajudar a diagnosticar a deficiência de GH em adultos.
- O mesmo receptor do MK-677 e dos GHRPs. Ela ativa o receptor de grelina, mas tem ação curta, com meia-vida na bula de cerca de 4 horas.
- Um resultado positivo é confiável, mas alguns casos passam despercebidos. Ela concordou com o teste de tolerância à insulina em 94% dos adultos ITT-negativos e em 74% dos ITT-positivos, sem causar hipoglicemia.
- O prolongamento do QT é o principal sinal de segurança. Ela aumenta o QTc em cerca de 10–11 ms, e a bula recomenda evitar outros medicamentos que prolongam o QT.
- Sem evidências para músculo ou desempenho. O único estudo de doses repetidas durou uma semana com 15 pacientes com câncer e não mostrou efeitos significativos.
- Proibida no esporte. A WADA a lista nominalmente em S2.2.4, e existem testes antidoping para ela.
Fontes
- Aeterna Zentaris GmbH. Macrilen (macimorelin) for oral solution, prescribing information. DailyMed, 2026. DailyMed.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA application record, NDA 205598 (Macrilen). openFDA.
- Food and Drug Administration. NDA 205598/S-005 supplement approval letter (pediatric use labeling). 23 de julho de 2026. FDA.
- Food and Drug Administration. Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, data files (products.txt, registro do Macrilen). FDA.
- European Medicines Agency. Ghryvelin (previously Macimorelin Aeterna Zentaris): EPAR medicine overview, EMEA/H/C/004660. EMA.
- National Center for Biotechnology Information. Macimorelin, PubChem CID 9804938. PubChem.
- Broglio F, Boutignon F, Benso A, et al. EP1572: a novel peptido-mimetic GH secretagogue with potent and selective GH-releasing activity in man. J Endocrinol Invest. 2002;25(8):RC26–RC28. PubMed.
- Piccoli F, Degen L, MacLean C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of an oral ghrelin agonist in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1814–1820. PubMed.
- Wang RL, Sun J, Liu H, et al. Molecular recognition of two approved drugs Macimorelin and Anamorelin by the growth hormone secretagogue receptor. Acta Pharmacol Sin. 2025;46(11):2998–3008. PubMed.
- Klaus B, Sachse R, Ammer N, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macimorelin in healthy adults: results of a single-dose, randomized controlled study. Growth Horm IGF Res. 2020;52:101321. PubMed.
- Garcia JM, Biller BMK, Korbonits M, et al. Macimorelin as a diagnostic test for adult GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(8):3083–3093. PubMed.
- Garcia JM, Swerdloff R, Wang C, et al. Macimorelin (AEZS-130)-stimulated growth hormone (GH) test: validation of a novel oral stimulation test for the diagnosis of adult GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2422–2429. PubMed.
- Garcia JM, Biller BMK, Korbonits M, et al. Sensitivity and specificity of the macimorelin test for diagnosis of AGHD. Endocr Connect. 2021;10(1):76–83. PubMed.
- Yadav P, Hamrahian AH, Salvatori R. Real-world diagnostic performance of the macimorelin stimulation test in the diagnosis of adult growth hormone deficiency. Pituitary. 2026;29(2):47. PubMed.
- Arlien-Søborg MC, Radovick S, Boguszewski MCS, et al. Consensus and controversies about diagnosing GH deficiency: a Delphi survey by the GH research society. Pituitary. 2025;28(3):57. PubMed.
- Csákváry V, Ammer N, Bagci EB, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macimorelin in children with suspected growth hormone deficiency: an open-label, group comparison, dose-escalation trial. Horm Res Paediatr. 2021;94(7-8):239–250. PubMed.
- Herodes M, Anderson LJ, Shober S, et al. Pilot clinical trial of macimorelin to assess safety and efficacy in patients with cancer cachexia. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023;14(2):835–846. PubMed.
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- Lange T, Thomas A, Görgens C, et al. Comprehensive insights into the formation of metabolites of the ghrelin mimetics capromorelin, macimorelin and tabimorelin as potential markers for doping control purposes. Biomed Chromatogr. 2021;35(6):e5075. PubMed.
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