O cardo-mariano (Silybum marianum) é uma planta com flores da família das margaridas cujos frutos, semelhantes a sementes, contêm silimarina, uma mistura de flavonolignanas. A silibina (também grafada silibinina) é seu principal componente. A silimarina já foi descrita como o produto fitoterápico mais usado para doença hepática crônica (Freedman et al., Aliment Pharmacol Ther 2011) e costuma ser vendida como “suporte para o fígado” para quem usa esteroides anabolizantes orais.

As evidências clínicas são muito mais fracas do que sua reputação. Uma revisão Cochrane de 18 estudos randomizados não encontrou efeito significativo sobre morte, complicações hepáticas ou histologia hepática na doença hepática alcoólica ou viral. Dois estudos norte-americanos financiados pelos NIH (Institutos Nacionais de Saúde dos EUA), em hepatite C e em esteatose hepática, não encontraram benefício em seus desfechos primários. O argumento mais forte para um uso médico é a silibinina intravenosa na intoxicação pelo cogumelo chapéu-da-morte (Amanita), que se apoia em séries de casos não controladas. Nenhum estudo em humanos testou o cardo-mariano em pessoas que usam esteroides anabolizantes.

Esta página resume o que relatam os estudos clínicos, as revisões sistemáticas e os órgãos reguladores. Ela tem caráter apenas informativo e não é aconselhamento médico.

Propriedade	Detalhe
Origem	Frutos (“sementes”) de Silybum marianum, família Asteraceae (margaridas)
Fração ativa	Silimarina: silibina A e B, isosilibina A e B, silicristina, silidianina
Formas	Extratos orais padronizados; complexos de silibina-fosfatidilcolina; silibinina IV (Legalon SIL) na Europa
Doses orais usadas em estudos	De 140 mg três vezes ao dia até 700 mg três vezes ao dia (2,1 g/dia) de silimarina
Dose de silibinina IV (intoxicação por amatoxinas)	Dose de ataque de 5 mg/kg, depois 20 mg/kg/dia em infusão contínua
Meia-vida	Cerca de 1–3 h para as flavonolignanas livres e 3–8 h para seus conjugados após uma dose oral de 600 mg
Principal lacuna de evidência	Nenhum benefício em mortalidade ou desfechos primários em estudos hepáticos grandes ou de alta qualidade
Situação nos EUA	Vendido como suplemento alimentar; não aprovado pela FDA (agência reguladora dos EUA) como medicamento; silibinina IV apenas sob protocolos experimentais da FDA
Situação na WADA	Não consta na Lista Proibida de 2026

Páginas relacionadas da biblioteca: TUDCA, UDCA, ursodiol (UDCA) e NAC (N-acetilcisteína). São outros compostos frequentemente promovidos para proteção do fígado, cada um com sua própria base de evidências.

O que é

O cardo-mariano é uma planta alta de flores roxas, nativa da Europa e levada para a América do Norte pelos primeiros colonos (NCCIH). O extrato de seus frutos se chama silimarina. Não é um composto único, e sim uma mistura de flavonolignanas (polifenóis vegetais formados por um flavonoide ligado a uma unidade do tipo lignana), tendo a silibina como principal componente (Abenavoli et al., Phytother Res 2018).

Nome	A que se refere
Cardo-mariano	A planta, Silybum marianum
Silimarina	O extrato padronizado de flavonolignanas dos frutos
Silibina / silibinina	O principal componente da silimarina, que por sua vez é um par de isômeros, silibina A e silibina B
Legalon	Uma marca de silimarina oral padronizada (Legalon 140) usada nos estudos SyNCH dos EUA
Legalon SIL	Uma forma injetável e hidrossolúvel de silibinina (di-hidrogenossuccinato de silibinina, sal dissódico)

As seis principais flavonolignanas medidas em estudos com plasma humano são silicristina, silidianina, silibina A, silibina B, isosilibina A e isosilibina B (Wen et al., Drug Metab Dispos 2008). As revisões descrevem efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e antifibróticos, principalmente a partir de estudos de laboratório e em animais (Abenavoli et al., Phytother Res 2018). Esses efeitos pré-clínicos não se traduziram em benefício clínico claro na maioria dos estudos em humanos, como mostrado abaixo.

Farmacocinética e biodisponibilidade

A silimarina é mal absorvida e rapidamente convertida em conjugados (glicuronídeos e sulfatos) no organismo. Principais achados de estudos em humanos:

Estudo	Desenho	Achado
Wen et al., Drug Metab Dispos 2008	Dose única de 600 mg de extrato padronizado, 3 voluntários saudáveis	Meias-vidas de 1–3 h (livre) e 3–8 h (conjugada). A exposição aos conjugados (AUC) foi 4 a 30 vezes maior que a do composto livre. Perto do pico (1–3 h), a silimarina plasmática estava ≈17% livre, 28% sulfatada e 55% glicuronidada.
Hawke et al., J Clin Pharmacol 2010	140, 280, 560 ou 700 mg a cada 8 h por 7 dias, 32 pacientes com hepatite C	Um aumento de 5 vezes na dose elevou a exposição em estado de equilíbrio da silibina A em 11 vezes e da silibina B em 38 vezes, mostrando cinética não linear. Doses de até 2,1 g/dia foram bem toleradas.
Barzaghi et al., Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1990	Complexo silibina-fosfatidilcolina (IdB 1016) vs. silimarina, cada um equivalente a 360 mg de silibina, 9 voluntários saudáveis	Os níveis plasmáticos de silibina foram maiores em todos os momentos com o complexo. A meia-vida terminal foi em geral inferior a 4 h. Menos de 3% da dose foi recuperada na urina; grande parte provavelmente é excretada pela bile.

Daí decorrem dois pontos práticos. Primeiro, como os níveis plasmáticos sobem mais do que proporcionalmente à dose, os pesquisadores do SyNCH testaram doses “mais altas que as habituais” (420 mg e 700 mg três vezes ao dia) em seus estudos posteriores (Hawke et al., J Clin Pharmacol 2010). Segundo, os complexos com fosfatidilcolina (muitas vezes vendidos como produtos “fitossoma”) foram desenvolvidos para aumentar a absorção, e um desses produtos foi usado em um estudo italiano sobre esteatose hepática (Loguercio et al., Free Radic Biol Med 2012).

Situação regulatória

Estados Unidos. O cardo-mariano é comercializado como suplemento alimentar. Suplementos não são aprovados pela FDA antes de serem vendidos (NCCIH). O estudo SyNCH em hepatite C foi conduzido sob um pedido de novo medicamento experimental (IND) junto à FDA (Fried et al., JAMA 2012).
Europa e Ásia (oral). Os pesquisadores do estudo SyNCH descrevem o Legalon 140, a silimarina padronizada que usaram, como aprovado como medicamento de prescrição para doenças hepáticas em vários países da Europa e da Ásia (Fried et al., JAMA 2012).
Europa (IV). Uma revisão de 2012 escrita pela equipe de pesquisa do fabricante afirmou que o Legalon SIL estava registrado ou licenciado em mais de uma dúzia de países europeus especificamente para intoxicação por Amanita phalloides (Mengs et al., Curr Pharm Biotechnol 2012).
Estados Unidos (IV). A silibinina IV não é aprovada pela FDA. Ela tem sido fornecida por meio de pedidos de IND emergencial (Mengs et al., Curr Pharm Biotechnol 2012) e em um estudo aberto de fase 2 nos EUA (NCT00915681) descrito abaixo (ClinicalTrials.gov).
Esporte. Cardo-mariano, silimarina e silibinina não constam na Lista Proibida 2026 da WADA.

O que a pesquisa mostra

O Centro Nacional de Saúde Complementar e Integrativa dos EUA (NCCIH) resume que os estudos com cardo-mariano em doença hepática relacionada ao álcool, hepatites B e C, esteatose hepática e problemas hepáticos ligados a quimioterapia ou toxinas “foram conflitantes ou limitados demais” para sustentar conclusões (NCCIH). Os estudos por trás dessa conclusão estão abaixo.

Doença hepática alcoólica e viral: a revisão Cochrane

Uma revisão Cochrane de 2007 reuniu 18 estudos randomizados com 1.088 pacientes que tinham doença hepática alcoólica e/ou hepatite B ou C (Rambaldi et al., Cochrane 2007). A qualidade metodológica foi baixa: apenas 28,6% dos estudos relataram características de alta qualidade.

Desfecho (cardo-mariano vs. placebo ou nenhum tratamento)	Risco relativo (IC 95%)
Mortalidade por todas as causas	0,78 (0,53–1,15), não significativo
Complicações da doença hepática	0,95 (0,83–1,09), não significativo
Mortalidade relacionada ao fígado, todos os estudos	0,50 (0,29–0,88), significativo
Mortalidade relacionada ao fígado, apenas estudos de alta qualidade	0,57 (0,28–1,19), não significativo
Eventos adversos	0,83 (0,46–1,50), não significativo

Também não houve efeito significativo sobre a histologia hepática. Os autores concluíram que os resultados “questionam os efeitos benéficos” do cardo-mariano e que faltavam evidências de alta qualidade.

Dois dos maiores estudos individuais em cirrose apontam em direções opostas:

Estudo	Pacientes	Dose e duração	Resultado
Ferenci et al., J Hepatol 1989	170 com cirrose (91 alcoólica)	140 mg de silimarina três vezes ao dia; seguimento médio de 41 meses	Sobrevida em 4 anos de 58% vs. 39% com placebo (p = 0,036); benefício observado na cirrose alcoólica e em pacientes Child A em análises de subgrupos
Parés et al., J Hepatol 1998	200 pessoas com alcoolismo e cirrose	150 mg de silimarina três vezes ao dia; 2 anos	15 mortes com silimarina vs. 14 com placebo; sem efeito sobre a sobrevida ou a evolução da doença

Hepatite C: SyNCH e HALT-C

O estudo SyNCH (Silymarin in NASH and C Hepatitis) foi um estudo duplo-cego, controlado por placebo e financiado pelos NIH em 4 centros dos EUA (Fried et al., JAMA 2012). Ele incluiu 154 pessoas com hepatite C crônica que não haviam respondido ao tratamento à base de interferon e tinham ALT (alanina aminotransferase, uma enzima hepática) de 65 U/L ou mais. Elas tomaram 420 mg ou 700 mg de silimarina, ou placebo, três vezes ao dia por 24 semanas.

Desfecho em 24 semanas	Placebo	Silimarina 420 mg três vezes/dia	Silimarina 700 mg três vezes/dia
Atingiu o desfecho primário de ALT	3,8% (2 pacientes)	4,0% (2 pacientes)	3,8% (2 pacientes)
Variação média da ALT, U/L (IC 95%)	−4,3 (−17,3 a 8,7)	−14,4 (−41,6 a 12,7)	−11,3 (−27,9 a 5,4)
Variação média do RNA do HCV, log10 UI/mL	0,07	−0,03	0,04

Nenhuma das diferenças foi significativa (desfecho primário p ≥ 0,99; ALT p = 0,75; RNA do HCV p = 0,54), e a qualidade de vida não diferiu. Os autores concluíram que doses mais altas que as habituais não reduziram a ALT mais do que o placebo.

O achado do HALT-C vem de outro tipo de estudo. O HALT-C foi um estudo de peginterferon de longo prazo, não de silimarina. Pesquisadores analisaram depois 1.049 participantes com fibrose avançada ou cirrose, dos quais 34% relataram ter usado silimarina no início (Freedman et al., Aliment Pharmacol Ther 2011). Os usuários tiveram menos progressão na biópsia hepática (HR 0,57, IC 95% 0,33–1,00), mas não houve efeito sobre os desfechos clínicos em até 8,65 anos de seguimento. Como as próprias pessoas escolheram se tomariam silimarina, trata-se de evidência observacional, que não pode mostrar causa e efeito. Os usuários também diferiam dos não usuários no início (por exemplo, havia mais homens e eles tinham ALT e albumina mais altas).

Esteatose hepática (NAFLD/NASH)

Os resultados na doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e em sua forma inflamatória, a esteato-hepatite (NASH), são mistos. Os dois estudos baseados em biópsia com silimarina isolada não atingiram seus desfechos primários:

Estudo	Pacientes	Dose e duração	Desfecho primário	Outros achados
Wah Kheong et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2017	99 com NASH comprovada por biópsia, Malásia	700 mg três vezes ao dia, 48 semanas	Queda ≥30% no escore de atividade da NAFLD: 32,7% vs. 26,0% com placebo (p = 0,467)	Fibrose melhorou ≥1 estágio em 22,4% vs. 6,0% (p = 0,023); rigidez hepática caiu ≥30% em 24,2% vs. 2,3% (p = 0,002)
Navarro et al., PLoS One 2019 (SyNCH NASH)	78 com NASH não cirrótica, EUA	420 mg ou 700 mg três vezes ao dia vs. placebo, 48 semanas	Melhora ≥2 pontos no escore de atividade da NAFLD: 15% (700 mg), 19% (420 mg), 12% (placebo); p = 0,79	A revisão central constatou que 63% não preenchiam os critérios histológicos de inclusão; a fibrose melhorou mais no grupo placebo (não significativo)

Os autores malaios escreveram que um benefício sobre a fibrose “ainda precisa ser confirmado em um estudo maior”.

Um estudo italiano de fase 3 testou o Realsil, um complexo de silibina-fosfatidilcolina combinado com vitamina E, duas vezes ao dia por 12 meses em 179 pacientes com NAFLD documentada por biópsia (Loguercio et al., Free Radic Biol Med 2012). Quarenta e um pacientes desistiram, e 138 (69 por grupo) foram analisados por protocolo. O grupo tratado, mas não o grupo placebo, melhorou nas enzimas hepáticas, na resistência à insulina (HOMA) e na histologia hepática. Como a vitamina E fazia parte do produto, não é possível separar o efeito da silibina isolada.

Uma metanálise de 2024 reuniu 26 estudos randomizados com 2.375 pacientes (Li et al., Ann Hepatol 2024). Ela relatou ALT, AST e lipídios sanguíneos mais baixos com silimarina e melhor esteatose na histologia (OR 3,25, IC 95% 1,80–5,87). Seus autores afirmaram que os efeitos ainda precisam de confirmação, e a maioria dos estudos incluídos era menor que os dois estudos com biópsia citados acima.

Lesão hepática induzida por medicamentos

Há dados em humanos para duas situações, nenhuma das quais envolve esteroides anabolizantes:

Medicamentos para tuberculose. Uma metanálise de 5 estudos randomizados (1.198 pacientes) concluiu que a silimarina administrada com medicamentos antituberculose reduziu a lesão hepática induzida por medicamentos na semana 4 (RR 0,33, IC 95% 0,15–0,75), com eventos adversos semelhantes aos do placebo (OR 1,09, IC 95% 0,86–1,39) (Tao et al., Can J Gastroenterol Hepatol 2019).
Quimioterapia da leucemia infantil. Em um estudo piloto duplo-cego, 50 crianças com leucemia linfoblástica aguda e toxicidade hepática receberam cardo-mariano ou placebo por 28 dias (Ladas et al., Cancer 2010). Não houve mudanças significativas em ALT, AST ou bilirrubina no dia 28. No dia 56, a AST foi menor no grupo do cardo-mariano (p = 0,05), com uma tendência na ALT (p = 0,07).

Esteroides anabolizantes: nenhuma evidência em humanos

Alegação vs. evidência. O cardo-mariano é amplamente promovido como proteção hepática para quem usa esteroides orais. Nenhum estudo controlado em humanos testou isso. Seu uso para esse fim se apoia em extrapolação, não em dados.

Os únicos dados diretos vêm de animais:

Em um estudo com ratos, animais que receberam metandienona oral (2 mg/kg/dia) com natação forçada por 8 semanas foram comparados com ratos que receberam o mesmo mais silimarina (20 mg/kg/dia). O grupo da silimarina apresentou diferenças na coloração do tecido hepático que os autores interpretaram como protetoras (Radovanović et al., Med Pregl 2003). Não foram medidas enzimas hepáticas nem desfechos clínicos em pessoas.
Um estudo de 2023 em ratos com decanoato de nandrolona avaliou o coração e o músculo esquelético, não o fígado (Hassan et al., BMC Pharmacol Toxicol 2023).

Achados em animais como esses não mostram que o cardo-mariano previne, em pessoas, a lesão hepática causada por esteroides como a oxandrolona (Anavar). Os ácidos biliares TUDCA e ursodiol (UDCA), também vendidos para esse fim, têm páginas próprias com suas próprias evidências (também limitadas).

Silibinina intravenosa na intoxicação por Amanita (chapéu-da-morte)

As amatoxinas, encontradas na Amanita phalloides e em cogumelos relacionados, lesam o fígado e os rins ao se ligarem de forma irreversível à RNA polimerase II, uma enzima de que as células precisam para produzir proteínas (Enjalbert et al., J Toxicol Clin Toxicol 2002). Propõe-se que a silibinina IV bloqueie a captação de amatoxina pelas células do fígado por meio de proteínas transportadoras hepáticas, interrompendo a recirculação da toxina (Mengs et al., Curr Pharm Biotechnol 2012).

O produto e a dose

O Legalon SIL é um pó liofilizado para infusão. Cada frasco contém 528,5 mg de silibinina-C-2’,3-di-hidrogenossuccinato, sal dissódico, equivalente a 350 mg de silibinina por um método de ensaio ou 315 mg por HPLC. A dose indicada na revisão do fabricante e no protocolo do estudo norte-americano é uma dose de ataque de 5 mg/kg seguida de 20 mg/kg/dia em infusão contínua (Mengs et al., Curr Pharm Biotechnol 2012; ClinicalTrials.gov).

O que as evidências mostram

Não há estudos controlados randomizados. As evidências vêm de séries de casos e revisões retrospectivas:

Fonte	Dados	Achado
Enjalbert et al., J Toxicol Clin Toxicol 2002	2.108 casos hospitalizados da América do Norte e da Europa ao longo de 20 anos	A silibina (isolada ou em combinação) e a NAC isolada foram associadas à melhor sobrevida; a penicilina mostrou pouca eficácia; nenhum benefício do ácido tióctico ou dos corticoides
Mengs et al., Curr Pharm Biotechnol 2012 (autores do fabricante)	Quase 1.500 casos documentados	Mortalidade abaixo de 10% com Legalon SIL vs. acima de 20% com penicilina ou penicilina mais silibinina
Tan et al., Clin Toxicol 2022	877 casos publicados ao longo de 40 anos	Sobrevida de 59% apenas com tratamento de suporte vs. 90% com silibinina (OR 6,40, IC 95% 3,14–13,04); nenhuma diferença estatisticamente significativa nos casos com amanitina comprovada em laboratório
De Olano et al., Clin Toxicol 2021	148 casos suspeitos no National Poison Data System dos EUA, 2008–2018	Mortalidade geral de 8,8%; 9,5% (4/42) nos casos tratados com silibinina/silimarina vs. 8,5% (9/106) nos não tratados

Os dados dos EUA são um contraponto importante. A mortalidade “acima de 20%” sem tratamento, muitas vezes citada para comparação, vem de séries de casos mais antigas. De Olano e colegas encontraram uma mortalidade atual nos EUA de 8,8% e sugeriram que ela reflete um tratamento de suporte melhor. Eles a propuseram como referência para comparações futuras.

O estudo aberto de fase 2 do Legalon SIL nos EUA (NCT00915681) começou em 2009, triou 148 pessoas e tratou 102. Foi encerrado em 2020 por decisão do patrocinador, e os resultados publicados informam que nenhuma análise primária foi realizada porque não havia dados disponíveis para a maioria dos pacientes (ClinicalTrials.gov). A NAC também é usada na intoxicação por amatoxinas; veja a página da NAC.

Efeitos colaterais e riscos

Tolerabilidade

O cardo-mariano oral costuma ser bem tolerado. Na revisão Cochrane, os eventos adversos não foram mais comuns do que com placebo (RR 0,83, IC 95% 0,46–1,50) (Rambaldi et al., Cochrane 2007). No estudo SyNCH em hepatite C, com até 2,1 g/dia, o perfil de eventos adversos foi semelhante ao do placebo. Os sintomas gastrointestinais foram os mais frequentes, em 12% das pessoas com silimarina vs. 5% com placebo (Fried et al., JAMA 2012). O NCCIH lista inchaço abdominal, náusea e gases como os efeitos colaterais mais comuns (NCCIH).

Alergia

O cardo-mariano pode causar reações alérgicas, especialmente em pessoas alérgicas a plantas relacionadas, como ambrósia, crisântemo, calêndula e margarida (NCCIH).

Gravidez e amamentação

Pouco se sabe sobre a segurança na gravidez ou na amamentação (NCCIH). Uma revisão de segurança observa que um estudo clínico não relatou anomalias na gravidez, mas recomenda cautela e mais estudos em humanos (Soleimani et al., Phytother Res 2019).

Interações medicamentosas

Estudos de laboratório sugeriram que componentes do cardo-mariano poderiam inibir enzimas que metabolizam medicamentos, mas os estudos em humanos, em sua maioria, não confirmaram isso:

Estudo	Desenho	Achado
Kawaguchi-Suzuki et al., Drug Metab Dispos 2014	9 voluntários saudáveis, extrato padronizado três vezes ao dia por 14 dias, quatro fármacos-sonda	Nenhum efeito significativo sobre CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4/5
Han et al., Eur J Clin Pharmacol 2009	12 homens saudáveis, 140 mg de silimarina três vezes ao dia por 14 dias, depois losartana	A exposição à losartana aumentou em pessoas com o genótipo comum CYP2C91/1, e seu metabólito ativo diminuiu nos dois genótipos testados

Uma revisão de segurança de 2019 concluiu que a silimarina tem poucas interações medicamentosas e nenhum efeito importante sobre as enzimas do citocromo P450, mas recomendou cautela com medicamentos de janela terapêutica estreita (pequena diferença entre a dose eficaz e a tóxica) (Soleimani et al., Phytother Res 2019). O NCCIH orienta quem toma qualquer medicamento a conversar com seu profissional de saúde antes de usar cardo-mariano (NCCIH).

Qualidade e contaminação

Os suplementos variam muito. Um estudo de 26 suplementos de cardo-mariano comprados nos EUA e na República Tcheca em 2016–2017 encontrou grandes diferenças no teor de silimarina, muitas vezes diferente do rótulo, e diferenças substanciais entre lotes do mesmo produto (Fenclova et al., Sci Rep 2019). Todos os produtos testados continham micotoxinas (toxinas produzidas por fungos), e os autores também encontraram resíduos de pesticidas e contaminação microbiana. Eles sugeriram que essa variabilidade pode ajudar a explicar resultados inconsistentes dos estudos e poderia, por si só, contribuir para lesões hepáticas relacionadas a suplementos. O NCCIH também menciona relatos de produtos com quantidades de silimarina diferentes das do rótulo e contaminação por pesticidas, microrganismos ou micotoxinas (NCCIH).

Pontos principais

Um extrato vegetal, não um medicamento único. A silimarina é uma mistura de flavonolignanas liderada pela silibina; é mal absorvida, rapidamente conjugada e tem meia-vida curta, de poucas horas.
Os estudos hepáticos são em sua maioria negativos. A revisão Cochrane não encontrou efeito sobre mortalidade ou complicações, e os estudos norte-americanos SyNCH em hepatite C e NASH não atingiram seus desfechos primários nem mesmo com 2,1 g/dia.
Alguns sinais, não provas. A fibrose melhorou em um estudo malaio de NASH, e uma metanálise encontrou menos lesão hepática induzida por medicamentos para tuberculose, mas esses achados precisam de confirmação.
Nenhuma evidência para usuários de esteroides. Nenhum estudo em humanos testou o cardo-mariano para proteção hepática com esteroides anabolizantes; os únicos dados vêm de ratos.
A silibinina IV é um antídoto de nicho. Uma revisão do fabricante de 2012 relatou que ela estava licenciada em mais de uma dúzia de países europeus para intoxicação por chapéu-da-morte, mas as evidências não são controladas e dados recentes dos EUA mostram mortalidade semelhante com e sem ela.
Em geral bem tolerado, mas a qualidade dos produtos varia. Sintomas gastrointestinais leves são os mais comuns; alergia é possível em pessoas sensíveis a plantas da família das margaridas, e os produtos testados muitas vezes não correspondiam ao rótulo ou continham micotoxinas.

Fontes

National Center for Complementary and Integrative Health. Milk Thistle. Atualizado em fevereiro de 2025. NCCIH.
Abenavoli L, Izzo AA, Milić N, et al. Milk thistle (Silybum marianum): A concise overview on its chemistry, pharmacological, and nutraceutical uses in liver diseases. Phytother Res. 2018;32(11):2202–2213. PubMed.
Wen Z, Dumas TE, Schrieber SJ, et al. Pharmacokinetics and metabolic profile of free, conjugated, and total silymarin flavonolignans in human plasma after oral administration of milk thistle extract. Drug Metab Dispos. 2008;36(1):65–72. PubMed.
Hawke RL, Schrieber SJ, Soule TA, et al. Silymarin ascending multiple oral dosing phase I study in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C. J Clin Pharmacol. 2010;50(4):434–449. PubMed.
Barzaghi N, Crema F, Gatti G, et al. Pharmacokinetic studies on IdB 1016, a silybin- phosphatidylcholine complex, in healthy human subjects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1990;15(4):333–338. PubMed.
Rambaldi A, Jacobs BP, Gluud C. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD003620. PubMed.
Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, et al. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol. 1989;9(1):105–113. PubMed.
Parés A, Planas R, Torres M, et al. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol. 1998;28(4):615–621. PubMed.
Fried MW, Navarro VJ, Afdhal N, et al. Effect of silymarin (milk thistle) on liver disease in patients with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy: a randomized controlled trial. JAMA. 2012;308(3):274–282. PubMed.
Freedman ND, Curto TM, Morishima C, et al. Silymarin use and liver disease progression in the Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment against Cirrhosis trial. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):127–137. PubMed.
Wah Kheong C, Nik Mustapha NR, Mahadeva S. A Randomized Trial of Silymarin for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(12):1940–1949.e8. PubMed.
Navarro VJ, Belle SH, D’Amato M, et al. Silymarin in non-cirrhotics with non-alcoholic steatohepatitis: A randomized, double-blind, placebo controlled trial. PLoS One. 2019;14(9):e0221683. PubMed.
Loguercio C, Andreone P, Brisc C, et al. Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Free Radic Biol Med. 2012;52(9):1658–1665. PubMed.
Li S, Duan F, Li S, Lu B. Administration of silymarin in NAFLD/NASH: A systematic review and meta-analysis. Ann Hepatol. 2024;29(2):101174. PubMed.
Tao L, Qu X, Zhang Y, et al. Prophylactic Therapy of Silymarin (Milk Thistle) on Antituberculosis Drug-Induced Liver Injury: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Can J Gastroenterol Hepatol. 2019;2019:3192351. PubMed.
Ladas EJ, Kroll DJ, Oberlies NH, et al. A randomized, controlled, double-blind, pilot study of milk thistle for the treatment of hepatotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Cancer. 2010;116(2):506–513. PubMed.
Radovanović D, Jovanović D, Mihailović D, et al. Hepatoprotective effects of silymarin in androgenic-anabolic steroid-induced liver damage [em sérvio]. Med Pregl. 2003;56 Suppl 1:79–83. PubMed.
Hassan DAE, Ghaleb SS, Zaki AR, et al. The toxic effects of anabolic steroids “nandrolone decanoate” on cardiac and skeletal muscles with the potential ameliorative effects of silymarin and fenugreek seeds extract in adult male albino rats. BMC Pharmacol Toxicol. 2023;24(1):17. PubMed.
Enjalbert F, Rapior S, Nouguier-Soulé J, et al. Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis. J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40(6):715–757. PubMed.
Mengs U, Pohl RT, Mitchell T. Legalon® SIL: the antidote of choice in patients with acute hepatotoxicity from amatoxin poisoning. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(10):1964–1970. PubMed.
Tan JL, Stam J, van den Berg AP, et al. Amanitin intoxication: effects of therapies on clinical outcomes - a review of 40 years of reported cases. Clin Toxicol (Phila). 2022;60(11):1251–1265. PubMed.
De Olano J, Wang JJ, Villeneuve E, et al. Current fatality rate of suspected cyclopeptide mushroom poisoning in the United States. Clin Toxicol (Phila). 2021;59(1):24–27. PubMed.
Mylan Specialty, LP. Intravenous Milk Thistle (Silibinin-Legalon) for Hepatic Failure Induced by Amatoxin/Amanita Mushroom Poisoning (NCT00915681). ClinicalTrials.gov.
Kawaguchi-Suzuki M, Frye RF, Zhu HJ, et al. The effects of milk thistle (Silybum marianum) on human cytochrome P450 activity. Drug Metab Dispos. 2014;42(10):1611–1616. PubMed.
Han Y, Guo D, Chen Y, et al. Effect of silymarin on the pharmacokinetics of losartan and its active metabolite E-3174 in healthy Chinese volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(6):585–591. PubMed.
Soleimani V, Delghandi PS, Moallem SA, Karimi G. Safety and toxicity of silymarin, the major constituent of milk thistle extract: An updated review. Phytother Res. 2019;33(6):1627–1638. PubMed.
Fenclova M, Novakova A, Viktorova J, et al. Poor chemical and microbiological quality of the commercial milk thistle-based dietary supplements may account for their reported unsatisfactory and non-reproducible clinical outcomes. Sci Rep. 2019;9(1):11118. PubMed.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.

Cardo-mariano