A progesterona é o progestagênio do próprio organismo, um hormônio esteroide produzido principalmente pelo ovário após a ovulação e pela placenta durante a gravidez. Como medicamento, é quimicamente idêntica ao hormônio natural. Nos EUA, é vendida em cápsulas orais micronizadas (Prometrium e genéricos), em géis e insertos vaginais e como injeção em solução oleosa.
Sua principal função aprovada é proteger o revestimento do útero em mulheres na pós-menopausa que usam estrogênio: no estudo pivotal, ela reduziu a hiperplasia endometrial de 64% para 6% em três anos. Também é aprovada para a ausência de menstruação (amenorreia secundária) e, na forma vaginal, para o suporte da fase lútea durante a FIV. Não tem nenhum uso aprovado em homens e, quando administrada a homens, reduz o LH, o FSH e a testosterona.
Esta página resume o que as bulas da FDA (agência reguladora dos EUA) e os principais estudos clínicos relatam. Ela tem fins exclusivamente educativos e não constitui aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | Progestagênio natural (hormônio esteroide, pregn-4-ene-3,20-dione) |
| Produtos nos EUA | Cápsulas orais Prometrium (NDA 019781, aprovado em 1998) e genéricos; Bijuva (com estradiol, 2018); gel vaginal Crinone; inserto vaginal Endometrin (2007); progesterona injetável USP em óleo |
| Vias | Oral, vaginal, intramuscular |
| Concentrações | Cápsulas de 100 e 200 mg; gel vaginal de 45 e 90 mg por dose; inserto vaginal de 100 mg; injeção de 50 mg/mL |
| Doses orais em bula | 200 mg ao deitar por 12 dias a cada ciclo de 28 dias (com estrogênio); 400 mg ao deitar por 10 dias (amenorreia) |
| Meia-vida | Minutos depois de chegar ao sangue (5–20 min); efetiva ≈ 9–10 h após uso oral diário; aparente ≈ 20–55 h a partir de depósitos vaginais ou intramusculares (bulas) |
| Biodisponibilidade oral | ≈ 9% em relação à via intramuscular; aproximadamente dobrada com alimentos |
| Situação nos EUA | Medicamento de venda sob prescrição; não é substância controlada |
| Situação na WADA | Não consta da Lista Proibida de 2026 |
O que é
A progesterona tem a fórmula C₂₁H₃₀O₂ e massa molecular de 314,47 g/mol (bula do Prometrium). O produto farmacêutico é sintetizado a partir de uma matéria-prima de origem vegetal, e a bula afirma que ele é quimicamente idêntico à progesterona de origem ovariana. “Micronizada” significa que ela é moída em partículas muito finas, o que, segundo a bula, aumenta a biodisponibilidade oral.
Na presença de estrogênio, a progesterona transforma o revestimento uterino em crescimento (proliferativo) em um revestimento secretor capaz de receber um embrião, e mantém a gravidez inicial. Ela também reduz a liberação de gonadotrofinas (LH e FSH) pela hipófise (bula do Crinone).
O termo “progestina” geralmente se refere a progestagênios sintéticos, como o acetato de medroxiprogesterona (MPA), o medicamento usado no estudo Women’s Health Initiative (WHI). Uma análise publicada na Endocrine Reviews em 2013 concluiu que a progesterona e as diversas progestinas diferem em estrutura, metabolismo, atividade nos receptores e efeitos clínicos, e por isso não devem ser tratadas como uma única classe intercambiável (Stanczyk et al., Endocr Rev 2013). Isso importa na leitura dos dados de segurança, porque boa parte deles vem do MPA.
| Produto | Forma | Uso em bula |
|---|---|---|
| Prometrium e genéricos | Cápsula oral em óleo de amendoim (óleo de araquis), 100 ou 200 mg | Proteção endometrial junto com estrogênio; amenorreia secundária |
| Bijuva | Cápsula oral, 100 mg de progesterona mais 0,5 ou 1 mg de estradiol | Fogachos da menopausa moderados a intensos em mulheres com útero |
| Crinone 4% / 8% | Gel vaginal, 45 / 90 mg por aplicador | Amenorreia secundária (4%, depois 8%); suporte em reprodução assistida (TRA) (8%) |
| Endometrin | Inserto vaginal, 100 mg | Suporte em TRA em mulheres com menos de 35 anos, até 10 semanas de gravidez |
| Progesterona injetável USP | 50 mg/mL em óleo de gergelim, intramuscular | Amenorreia e sangramento uterino anormal por desequilíbrio hormonal |
Fontes: bulas de Prometrium, Bijuva, Crinone, Endometrin e da progesterona injetável.
Farmacocinética
Cápsulas orais
Por via oral, a progesterona é intensamente degradada pelo fígado na primeira passagem. Em um estudo cruzado com 15 mulheres na pós-menopausa, a progesterona micronizada oral teve biodisponibilidade de 8,6% em relação a uma injeção intramuscular, e os alimentos aproximadamente dobraram a absorção (Simon et al., Fertil Steril 1993). A bula do Prometrium informa estes valores em mulheres na pós-menopausa após cinco doses diárias:
| Dose diária | Nível máximo (Cmax) | Tempo até o pico | AUC 0–10 h |
|---|---|---|---|
| 100 mg | 17,3 ng/mL | 1,5 h | 43,3 ng·h/mL |
| 200 mg | 38,1 ng/mL | 2,3 h | 101,2 ng·h/mL |
| 300 mg | 60,6 ng/mL | 1,7 h | 175,7 ng·h/mL |
Os níveis aumentaram proporcionalmente à dose. A bula acrescenta que, em voluntários do sexo masculino, os níveis também foram proporcionais à dose de 100 a 400 mg/dia, com cinética em geral semelhante à das mulheres. A variabilidade entre pessoas é grande: os desvios-padrão na tabela da bula são mais ou menos do tamanho das médias.
A bula do Prometrium não informa uma meia-vida. A bula do Bijuva, que usa 100 mg de progesterona oral, relata meia-vida efetiva de 9 ± 3 h e 10 ± 3 h em estado de equilíbrio, com picos cerca de 2–3 h após a dose. Uma refeição rica em gordura aumentou a Cmax da progesterona em 162% e a AUC em 79% (bula do Bijuva).
Formas vaginais e intramusculares
A progesterona em si é eliminada do sangue em poucos minutos. A bula do Crinone informa uma meia-vida de eliminação de 5–20 minutos, de modo que as “meias-vidas” mais longas medidas após doses vaginais ou injetadas refletem a absorção lenta a partir do depósito, e não uma eliminação lenta (bula do Crinone). Dados de dose única em 20 mulheres na pós-menopausa tratadas com estrogênio:
| Medida | Gel vaginal 45 mg | IM 45 mg | Gel vaginal 90 mg | IM 90 mg |
|---|---|---|---|---|
| Cmax | 13,2 ng/mL | 39,1 ng/mL | 14,9 ng/mL | 53,8 ng/mL |
| Tempo até o pico | 5,6 h | 8,2 h | 6,8 h | 9,2 h |
| Meia-vida aparente | 55,1 h | 28,1 h | 34,8 h | 19,6 h |
| Biodisponibilidade vs IM | 27,6% | Referência | 19,8% | Referência |
Com a injeção oleosa, 10, 25 e 50 mg IM produziram picos médios de 7, 28 e 50 ng/mL, e uma dose de 10 mg manteve os níveis acima do basal por cerca de 24 horas (bula da progesterona injetável).
Distribuição e metabolismo
- Ligação a proteínas: 96–99%, principalmente à albumina (50–54%) e à transcortina, também chamada globulina ligadora de cortisol (43–48%).
- Metabolismo: no fígado, sobretudo em pregnanodióis e pregnanolonas, que são conjugados e excretados na urina e na bile.
- CYP3A4: em laboratório, o cetoconazol bloqueou o metabolismo da progesterona em microssomos hepáticos humanos. As bulas afirmam que, por isso, inibidores potentes do CYP3A4 podem aumentar a exposição à progesterona, mas a relevância clínica é desconhecida.
Uso médico aprovado
Proteção do útero durante a terapia com estrogênio
O estrogênio usado isoladamente estimula o revestimento uterino e aumenta o risco de hiperplasia endometrial, um espessamento que pode levar ao câncer. A dose de Prometrium para esse uso é de 200 mg em dose única ao deitar por 12 dias de cada ciclo de 28 dias, em mulher na pós-menopausa com útero que usa estrogênios conjugados diariamente (bula do Prometrium). O Bijuva combina estradiol e progesterona em uma cápsula noturna para os fogachos da menopausa.
Amenorreia secundária e sangramento anormal
Amenorreia secundária significa que a menstruação parou por meses em uma mulher que antes menstruava. As doses em bula são:
- Prometrium 400 mg ao deitar por 10 dias;
- gel Crinone 4% em dias alternados, até seis doses, passando para 8% se o 4% não funcionar;
- progesterona injetável 5–10 mg ao dia por seis a oito dias, com sangramento por privação esperado 48–72 horas após a última injeção.
Reprodução assistida
Após a coleta de óvulos na FIV, a produção de progesterona do próprio corpo costuma ser insuficiente. O Endometrin está aprovado em bula na dose de 100 mg por via vaginal duas ou três vezes ao dia por até 10 semanas (bula do Endometrin). O Crinone 8% está aprovado em bula na dose de 90 mg uma vez ao dia para suplementação, ou duas vezes ao dia em mulheres com falência ovariana parcial ou completa.
O que a pesquisa mostra
Proteção endometrial
No estudo randomizado e duplo-cego que embasa a bula do Prometrium, 358 mulheres na pós-menopausa com útero foram tratadas por até 36 meses (bula do Prometrium):
| Grupo | Qualquer hiperplasia | Hiperplasia atípica |
|---|---|---|
| Estrogênios conjugados 0,625 mg + progesterona 200 mg (12 dias/ciclo) | 6% | 1% |
| Estrogênios conjugados 0,625 mg isolados | 64% | 12% |
| Placebo | 3% | 0% |
Essas mulheres faziam parte do estudo PEPI, que randomizou 875 mulheres de 45–64 anos para placebo, estrogênio isolado ou estrogênio com um de três esquemas de progestagênio por 3 anos (PEPI Trial, JAMA 1995). Seus principais achados:
| Desfecho | Estrogênio + progesterona micronizada | Estrogênio + MPA | Estrogênio isolado | Placebo |
|---|---|---|---|---|
| Variação do colesterol HDL | +4,1 mg/dL | +1,2 a +1,6 mg/dL | +5,6 mg/dL | −1,2 mg/dL |
| Hiperplasia adenomatosa ou atípica | Cerca de 1% (todos os braços combinados) | Cerca de 1% (todos os braços combinados) | 34% | — |
Os autores concluíram que, para mulheres com útero, o estrogênio com progesterona micronizada cíclica teve o efeito mais favorável sobre o HDL, sem excesso de hiperplasia.
Amenorreia secundária
Em um estudo randomizado e duplo-cego, 80% das mulheres que receberam Prometrium 300 mg/dia por 10 dias tiveram sangramento por privação, contra 10% com placebo (n = 20 e 21). Em mulheres na pós-menopausa previamente preparadas com estrogênio, 400 mg/dia por 10 dias produziram transformação secretora completa do revestimento uterino em 45%, contra 0% com placebo (bula do Prometrium).
Prevenção de aborto espontâneo
Dois grandes estudos britânicos testaram progesterona micronizada vaginal 400 mg duas vezes ao dia no início da gravidez. Nenhum encontrou aumento estatisticamente significativo de nascidos vivos:
| Estudo | População | n | Nascidos vivos, progesterona vs placebo | Taxa relativa (IC 95%) |
|---|---|---|---|---|
| PROMISE (Coomarasamy et al., NEJM 2015) | Aborto espontâneo recorrente sem causa explicada | 836 | 65,8% vs 63,3% | 1,04 (0,94–1,15) |
| PRISM (Coomarasamy et al., NEJM 2019) | Sangramento no início da gravidez | 4.153 | 75% vs 72% | 1,03 (1,00–1,07), p = 0,08 |
Os eventos adversos não diferiram significativamente entre os grupos em nenhum dos dois estudos.
Parto prematuro
Aqui os resultados dependem de quem é tratado:
- OPPTIMUM. Em 1.228 mulheres com risco de parto prematuro, a progesterona vaginal 200 mg ao dia da semana 22–24 até a 34 não reduziu significativamente o óbito fetal nem o parto antes da semana 34 (OR 0,86; IC 95% 0,61–1,22). Os escores cognitivos aos 2 anos não diferiram (Norman et al., Lancet 2016).
- Metanálise EPPPIC. Reunindo dados individuais de 31 estudos (11.644 mulheres), a progesterona vaginal reduziu o parto antes da semana 34 em gestações únicas de alto risco, principalmente em mulheres com parto prematuro anterior ou colo do útero curto (RR 0,78; IC 95% 0,68–0,90). Não ajudou em gestações gemelares (RR 1,01; IC 95% 0,84–1,20). Os autores consideraram insuficientes as evidências sobre a progesterona oral (EPPPIC Group, Lancet 2021).
Traumatismo cranioencefálico
A progesterona pareceu protetora em modelos animais de lesão cerebral e em dois estudos iniciais em humanos. Depois, dois grandes estudos de fase 3 não encontraram benefício. No ProTECT III, 73,7% dos pacientes eram homens:
| Estudo | n | Tratamento | Resultado principal |
|---|---|---|---|
| ProTECT III (Wright et al., NEJM 2014) | 882 | Progesterona IV por 96 h, iniciada em até 4 h | Interrompido por futilidade; benefício relativo 0,95 (IC 95% 0,85–1,06). Flebite 3 vezes mais comum (RR 3,03) |
| SyNAPSe (Skolnick et al., NEJM 2014) | 1.195 | Progesterona por 120 h, iniciada em até 8 h | Desfecho favorável 50,4% vs 50,5%; OR 0,96 (IC 95% 0,77–1,18) |
Efeitos em homens
Não há uso aprovado de progesterona em homens. Em um estudo com 20 homens saudáveis randomizados para 50 mg de progesterona IM ou 300 µg de desogestrel oral (uma progestina sintética) ao dia por 7 dias, a progesterona reduziu o LH, o FSH e a testosterona e diminuiu a amplitude e a frequência dos pulsos de LH. Seu efeito foi pelo menos tão acentuado quanto o de uma dose de desogestrel de eficácia máxima (Brady et al., Clin Endocrinol 2003). Como a progesterona tem afinidade desprezível pelo receptor de andrógeno, os autores concluíram que esse efeito ocorre por meio do receptor de progesterona.
Efeitos colaterais e riscos
Bulas e a antiga advertência em destaque
As bulas americanas de produtos hormonais para a menopausa, incluindo o Prometrium, traziam antes uma advertência em destaque (boxed warning) sobre doença cardiovascular, câncer de mama e provável demência, baseada em grande parte no estudo WHI com estrogênios conjugados mais MPA. A bula do Bijuva registra que essa advertência em destaque foi removida em fevereiro de 2026, e a bula atual do Prometrium (revisada em 02/2026) não traz nenhuma (bula do Bijuva; bula do Prometrium).
Os resultados do WHI ainda aparecem na seção de advertências (Warnings). Na população geral do WHI, o estrogênio mais MPA aumentou estes riscos em comparação com o placebo:
| Evento | Risco relativo (IC 95%) | Casos adicionais por 10.000 mulheres-ano |
|---|---|---|
| Trombose venosa profunda | 1,87 (1,37–2,54) | 12 |
| Embolia pulmonar | 1,98 (1,36–2,87) | 9 |
| AVC (acidente vascular cerebral) | 1,37 (1,07–1,76) | 9 |
| Câncer de mama invasivo | 1,24 (1,01–1,53) | 9 |
A bula observa que apenas EC 0,625 mg com MPA 2,5 mg foi estudado, de modo que não se sabe como esses riscos se aplicam a outros progestagênios, doses ou vias.
Câncer de mama
As evidências específicas sobre a progesterona são observacionais. A bula do Prometrium cita uma metanálise de 24 estudos prospectivos que encontrou risco relativo de 2,08 (IC 95% 2,02–2,15) com 5–14 anos de uso atual de estrogênio mais progestagênio, e afirma que esses estudos em geral não encontraram diferenças significativas entre combinações ou vias. Em contraste, a coorte francesa E3N, com 80.377 mulheres na pós-menopausa, constatou que o risco dependia do progestagênio (Fournier et al., Breast Cancer Res Treat 2008):
| Esquema vs nunca uso | Risco relativo (IC 95%) |
|---|---|
| Estrogênio + progesterona | 1,00 (0,83–1,22) |
| Estrogênio + didrogesterona | 1,16 (0,94–1,43) |
| Estrogênio + outras progestinas sintéticas | 1,69 (1,50–1,91) |
| Estrogênio isolado | 1,29 (1,02–1,65) |
Estudos observacionais não conseguem descartar diferenças entre as mulheres que escolhem esquemas diferentes. Histórico de câncer de mama continua sendo uma contraindicação.
Efeitos colaterais comuns
No estudo controlado por placebo de 3 anos, estes efeitos foram relatados em mulheres que usavam Prometrium 200 mg de forma cíclica com estrogênios conjugados (n = 178) em comparação com placebo (n = 174) (bula do Prometrium):
| Efeito | Progesterona + estrogênio | Placebo |
|---|---|---|
| Sensibilidade mamária | 27% | 6% |
| Depressão | 19% | 12% |
| Tontura | 15% | 9% |
| Distensão abdominal | 12% | 5% |
| Corrimento vaginal | 10% | 3% |
| Dor de cabeça | 31% | 27% |
Como o grupo ativo também usava estrogênio, nem todos esses efeitos vêm da progesterona. Com 400 mg/dia em um estudo menor (n = 25 vs 24), a tontura ocorreu em 24% contra 4% com placebo.
Sonolência e tontura
O Prometrium pode causar tontura e sonolência transitórias, e é por isso que a bula o indica em dose única ao deitar. A bula descreve algumas mulheres que, no início do tratamento, tiveram um conjunto de sintomas como sonolência extrema, visão turva, fala arrastada, dificuldade para andar, confusão e perda de consciência. Recomenda-se cautela ao dirigir ou operar máquinas.
Quem não deve usar
A bula do Prometrium lista estas contraindicações:
- alergia a amendoim (as cápsulas contêm óleo de amendoim) ou a outros componentes;
- sangramento genital anormal de causa desconhecida;
- câncer de mama conhecido, suspeito ou prévio;
- trombose venosa profunda ou embolia pulmonar ativa ou prévia;
- doença trombótica arterial ativa ou prévia, como AVC ou infarto;
- disfunção ou doença hepática conhecida.
A bula da injeção acrescenta aborto retido e hipersensibilidade conhecida à injeção. A injeção é formulada em óleo de gergelim com álcool benzílico. Relatos pós-comercialização do Prometrium incluem hepatite colestática, necrose hepática e insuficiência hepática, embora a bula observe que nem sempre é possível estabelecer relação causal a partir de notificações voluntárias.
Retenção de líquidos e outras precauções
A progesterona pode causar alguma retenção de líquidos, por isso as bulas recomendam observação cuidadosa em casos de doença cardíaca ou renal. A bula da injeção também recomenda acompanhar pacientes com histórico de depressão e aponta redução da tolerância à glicose em uma pequena parcela das pacientes em uso de combinações de estrogênio e progestagênio.
Situação legal e uso fora da medicina
- EUA: a progesterona é um medicamento de venda sob prescrição. Ela não consta da Lista III (Schedule III) da DEA, que relaciona os esteroides anabolizantes (21 CFR 1308.13).
- Esporte: a progesterona não aparece na Lista Proibida 2026 da WADA.
- Homens: nenhum produto é aprovado em bula para homens. Seu principal efeito mensurável em homens é a supressão do LH, do FSH e da testosterona (veja acima).
Pontos principais
- Idêntica ao hormônio natural. A progesterona farmacêutica é a mesma molécula que o ovário produz. Progestinas sintéticas como o MPA são medicamentos diferentes, com efeitos diferentes.
- Comprovada na proteção endometrial. 200 mg em esquema cíclico com estrogênio reduziram a hiperplasia de 64% para 6% em três anos e, no PEPI, preservaram mais do aumento de HDL causado pelo estrogênio do que o MPA.
- Ação curta por via oral. A biodisponibilidade oral é de cerca de 9% da de uma injeção, os alimentos aproximadamente dobram a absorção e a meia-vida efetiva após doses orais é de cerca de 9–10 horas.
- Resultados mistos na gravidez. Grandes estudos não encontraram benefício claro no aborto espontâneo recorrente nem no sangramento no início da gravidez. A progesterona vaginal reduziu o parto prematuro precoce em gestações únicas de alto risco, mas não em gêmeos.
- Sedação é o efeito colateral característico. Tontura e sonolência são o motivo pelo qual as doses orais são tomadas ao deitar.
- Supressora em homens. A progesterona de curto prazo reduziu o LH, o FSH e a testosterona em homens saudáveis, e não tem uso aprovado em homens.
Fontes
- Acertis Pharmaceuticals. Prometrium (progesterone, USP) capsules, bula (prescribing information), rev. 02/2026. DailyMed; Drugs@FDA, NDA 019781.
- Mayne Pharma. Bijuva (estradiol and progesterone) capsules, bula (prescribing information). DailyMed.
- Allergan. Crinone (progesterone gel) 4% and 8%, bula (prescribing information). DailyMed.
- Ferring Pharmaceuticals. Endometrin (progesterone) vaginal insert, bula (prescribing information). DailyMed.
- Fresenius Kabi USA. Progesterone injection, USP (in sesame oil), bula (prescribing information). DailyMed.
- Simon JA, Robinson DE, Andrews MC, et al. The absorption of oral micronized progesterone: the effect of food, dose proportionality, and comparison with intramuscular progesterone. Fertil Steril. 1993;60(1):26–33. PubMed.
- The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA. 1995;273(3):199–208. PubMed.
- Stanczyk FZ, Hapgood JP, Winer S, Mishell DR Jr. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects. Endocr Rev. 2013;34(2):171–208. PubMed.
- Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008;107(1):103–111. PubMed.
- Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, et al. A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N Engl J Med. 2015;373(22):2141–2148. PubMed.
- Coomarasamy A, Devall AJ, Cheed V, et al. A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy. N Engl J Med. 2019;380(19):1815–1824. PubMed.
- Norman JE, Marlow N, Messow CM, et al. Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2016;387(10033):2106–2116. PubMed.
- EPPPIC Group. Evaluating Progestogens for Preventing Preterm birth International Collaborative (EPPPIC): meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet. 2021;397(10280):1183–1194. PubMed.
- Wright DW, Yeatts SD, Silbergleit R, et al. Very early administration of progesterone for acute traumatic brain injury. N Engl J Med. 2014;371(26):2457–2466. PubMed.
- Skolnick BE, Maas AI, Narayan RK, et al. A clinical trial of progesterone for severe traumatic brain injury. N Engl J Med. 2014;371(26):2467–2476. PubMed.
- Brady BM, Anderson RA, Kinniburgh D, Baird DT. Demonstration of progesterone receptor-mediated gonadotrophin suppression in the human male. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58(4):506–512. PubMed.
- World Anti-Doping Agency (Agência Mundial Antidopagem). The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
- Schedules of controlled substances: Schedule III. 21 CFR 1308.13. eCFR.