Traitements annexes

Progestérone

La progestérone est le progestatif propre à l’organisme, une hormone stéroïde fabriquée principalement par l’ovaire après l’ovulation et par le placenta pendant la grossesse. En tant que médicament, elle est chimiquement identique à l’hormone naturelle. Aux États-Unis, elle est vendue sous forme de capsules orales micronisées (Prometrium et génériques), de gels et d’inserts vaginaux, et d’injection huileuse.

Son principal rôle autorisé est de protéger la muqueuse utérine chez les femmes ménopausées qui prennent des œstrogènes : dans l’essai pivot, elle a fait passer l’hyperplasie de l’endomètre de 64 % à 6 % sur trois ans. Elle est aussi autorisée en cas d’absence de règles (aménorrhée secondaire) et, sous forme vaginale, pour le soutien de la phase lutéale pendant une FIV. Elle n’a aucun usage autorisé chez l’homme, et elle abaisse la LH, la FSH et la testostérone lorsqu’elle est administrée à des hommes.

Cette page résume ce que rapportent les notices de la FDA (agence américaine du médicament) et les principaux essais cliniques. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété Détail
Classe médicamenteuse Progestatif naturel (hormone stéroïde, pregn-4-ene-3,20-dione)
Produits aux États-Unis Prometrium capsules orales (NDA 019781, autorisé en 1998) et génériques ; Bijuva (avec estradiol, 2018) ; Crinone gel vaginal ; Endometrin insert vaginal (2007) ; progesterone injection USP dans l’huile
Voies Orale, vaginale, intramusculaire
Dosages Capsules de 100 et 200 mg ; gel vaginal de 45 et 90 mg par dose ; insert vaginal de 100 mg ; injection à 50 mg/mL
Doses orales selon la notice 200 mg au coucher pendant 12 jours par cycle de 28 jours (avec un œstrogène) ; 400 mg au coucher pendant 10 jours (aménorrhée)
Demi-vie Quelques minutes une fois dans le sang (5–20 min) ; effective ≈ 9–10 h après administration orale quotidienne ; apparente ≈ 20–55 h à partir de dépôts vaginaux ou intramusculaires (notices)
Biodisponibilité orale ≈ 9 % par rapport à la voie intramusculaire ; à peu près doublée par la nourriture
Statut aux États-Unis Médicament sur ordonnance ; pas une substance contrôlée
Statut AMA Absente de la Liste des interdictions 2026

Qu’est-ce que c’est

La progestérone a pour formule C₂₁H₃₀O₂ et pour masse moléculaire 314,47 g/mol (notice du Prometrium). Le produit pharmaceutique est synthétisé à partir d’une matière première d’origine végétale, et la notice précise qu’il est chimiquement identique à la progestérone d’origine ovarienne. « Micronisée » signifie qu’elle est broyée en particules très fines, ce qui, selon la notice, augmente la biodisponibilité orale.

En présence d’œstrogènes, la progestérone transforme la muqueuse utérine en croissance (proliférative) en une muqueuse sécrétoire capable d’accueillir un embryon, et elle maintient le début de la grossesse. Elle diminue aussi la libération des gonadotrophines (LH et FSH) par l’hypophyse (notice du Crinone).

Le terme « progestatif de synthèse » (progestin) désigne généralement des progestatifs synthétiques comme l’acétate de médroxyprogestérone (MPA), le médicament utilisé dans l’essai Women’s Health Initiative (WHI). Une analyse publiée en 2013 dans Endocrine Reviews a conclu que la progestérone et les différents progestatifs de synthèse diffèrent par leur structure, leur métabolisme, leur activité sur les récepteurs et leurs effets cliniques, et qu’ils ne doivent donc pas être traités comme une seule classe interchangeable (Stanczyk et al., Endocr Rev 2013). C’est important pour lire les données de sécurité, car une grande partie d’entre elles proviennent du MPA.

Produit Forme Indication selon la notice
Prometrium et génériques Capsule orale dans l’huile d’arachide, 100 ou 200 mg Protection de l’endomètre avec un œstrogène ; aménorrhée secondaire
Bijuva Capsule orale, 100 mg de progestérone plus 0,5 ou 1 mg d’estradiol Bouffées de chaleur de la ménopause modérées à sévères chez les femmes ayant un utérus
Crinone 4 % / 8 % Gel vaginal, 45 / 90 mg par applicateur Aménorrhée secondaire (4 %, puis 8 %) ; soutien en AMP (8 %)
Endometrin Insert vaginal, 100 mg Soutien en AMP chez les femmes de moins de 35 ans, jusqu’à 10 semaines de grossesse
Progesterone injection USP 50 mg/mL dans l’huile de sésame, intramusculaire Aménorrhée et saignements utérins anormaux dus à un déséquilibre hormonal

Sources : notices du Prometrium, du Bijuva, du Crinone, de l’Endometrin et de la progestérone injectable.

Pharmacocinétique

Capsules orales

Prise par voie orale, la progestérone est fortement dégradée par le foie lors du premier passage. Dans une étude croisée chez 15 femmes ménopausées, la progestérone micronisée orale avait une biodisponibilité de 8,6 % par rapport à une injection intramusculaire, et la nourriture doublait à peu près l’absorption (Simon et al., Fertil Steril 1993). La notice du Prometrium rapporte les valeurs suivantes chez des femmes ménopausées après cinq doses quotidiennes :

Dose quotidienne Concentration maximale (Cmax) Délai jusqu’au pic AUC 0–10 h
100 mg 17,3 ng/mL 1,5 h 43,3 ng·h/mL
200 mg 38,1 ng/mL 2,3 h 101,2 ng·h/mL
300 mg 60,6 ng/mL 1,7 h 175,7 ng·h/mL

Les concentrations augmentaient proportionnellement à la dose. La notice ajoute que chez des volontaires masculins, les concentrations étaient aussi proportionnelles à la dose de 100 à 400 mg/jour, avec une cinétique globalement similaire à celle observée chez les femmes. La variabilité entre individus est importante : les écarts-types du tableau de la notice sont à peu près aussi grands que les moyennes.

La notice du Prometrium n’indique pas de demi-vie. La notice du Bijuva, qui utilise 100 mg de progestérone orale, rapporte une demi-vie effective de 9 ± 3 h et 10 ± 3 h à l’état d’équilibre, avec des pics environ 2–3 h après la prise. Un repas riche en graisses a augmenté la Cmax de la progestérone de 162 % et l’AUC de 79 % (notice du Bijuva).

Formes vaginales et intramusculaires

La progestérone elle-même est éliminée du sang en quelques minutes. La notice du Crinone donne une demi-vie d’élimination de 5–20 minutes ; les « demi-vies » plus longues mesurées après des doses vaginales ou injectables reflètent donc une absorption lente à partir du dépôt plutôt qu’une élimination lente (notice du Crinone). Données après dose unique chez 20 femmes ménopausées traitées par œstrogènes :

Mesure Gel vaginal 45 mg IM 45 mg Gel vaginal 90 mg IM 90 mg
Cmax 13,2 ng/mL 39,1 ng/mL 14,9 ng/mL 53,8 ng/mL
Délai jusqu’au pic 5,6 h 8,2 h 6,8 h 9,2 h
Demi-vie apparente 55,1 h 28,1 h 34,8 h 19,6 h
Biodisponibilité par rapport à l’IM 27,6 % Référence 19,8 % Référence

Pour l’injection huileuse, 10, 25 et 50 mg IM ont produit des pics moyens de 7, 28 et 50 ng/mL, et une dose de 10 mg a maintenu les concentrations au-dessus de la valeur initiale pendant environ 24 heures (notice de la progestérone injectable).

Distribution et métabolisme

  • Liaison aux protéines : 96–99 %, principalement à l’albumine (50–54 %) et à la transcortine, aussi appelée globuline liant le cortisol (43–48 %).
  • Métabolisme : dans le foie, principalement en prégnanediols et prégnanolones, qui sont conjugués et excrétés dans les urines et la bile.
  • CYP3A4 : le kétoconazole a bloqué le métabolisme de la progestérone dans des microsomes hépatiques humains en laboratoire. Les notices indiquent que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 pourraient donc augmenter l’exposition à la progestérone, mais la pertinence clinique est inconnue.

Usage médical autorisé

Protéger l’utérus pendant un traitement par œstrogènes

Un œstrogène pris seul stimule la muqueuse utérine et augmente le risque d’hyperplasie de l’endomètre, un épaississement qui peut évoluer vers un cancer. La dose de Prometrium pour cet usage est de 200 mg en une prise unique au coucher pendant 12 jours de chaque cycle de 28 jours, chez une femme ménopausée ayant un utérus et prenant chaque jour des œstrogènes conjugués (notice du Prometrium). Bijuva associe estradiol et progestérone dans une capsule du soir pour les bouffées de chaleur de la ménopause.

Aménorrhée secondaire et saignements anormaux

L’aménorrhée secondaire signifie que les règles se sont arrêtées depuis des mois chez une femme qui était auparavant réglée. Les doses de la notice sont :

  • Prometrium 400 mg au coucher pendant 10 jours ;
  • Crinone gel 4 % un jour sur deux, jusqu’à six doses, avec 8 % si le 4 % échoue ;
  • progestérone injectable 5–10 mg par jour pendant six à huit jours, avec des saignements de privation attendus 48–72 heures après la dernière injection.

Assistance médicale à la procréation

Après la ponction ovocytaire en FIV, la production propre de progestérone est souvent insuffisante. Endometrin est indiqué à 100 mg par voie vaginale deux ou trois fois par jour pendant jusqu’à 10 semaines (notice de l’Endometrin). Crinone 8 % est indiqué à 90 mg une fois par jour en supplémentation, ou deux fois par jour chez les femmes présentant une insuffisance ovarienne partielle ou complète.

Ce que montre la recherche

Protection de l’endomètre

Dans l’essai randomisé en double aveugle à l’origine de la notice du Prometrium, 358 femmes ménopausées ayant un utérus ont été traitées pendant jusqu’à 36 mois (notice du Prometrium) :

Groupe Toute hyperplasie Hyperplasie atypique
Œstrogènes conjugués 0,625 mg + progestérone 200 mg (12 jours/cycle) 6 % 1 %
Œstrogènes conjugués 0,625 mg seuls 64 % 12 %
Placebo 3 % 0 %

Ces femmes faisaient partie de l’essai PEPI, qui a randomisé 875 femmes de 45–64 ans entre placebo, œstrogène seul ou œstrogène avec l’un de trois schémas progestatifs pendant 3 ans (PEPI Trial, JAMA 1995). Ses principaux résultats :

Critère Œstrogène + progestérone micronisée Œstrogène + MPA Œstrogène seul Placebo
Variation du cholestérol HDL +4,1 mg/dL +1,2 à +1,6 mg/dL +5,6 mg/dL −1,2 mg/dL
Hyperplasie adénomateuse ou atypique Environ 1 % (tous bras combinés) Environ 1 % (tous bras combinés) 34 % —

Les auteurs ont conclu que, chez les femmes ayant un utérus, l’œstrogène associé à la progestérone micronisée cyclique avait l’effet le plus favorable sur le HDL, sans excès d’hyperplasie.

Aménorrhée secondaire

Dans une étude randomisée en double aveugle, 80 % des femmes ayant reçu du Prometrium 300 mg/jour pendant 10 jours ont eu des saignements de privation, contre 10 % sous placebo (n = 20 et 21). Chez des femmes ménopausées préparées par œstrogènes, 400 mg/jour pendant 10 jours ont produit une transformation sécrétoire complète de la muqueuse utérine chez 45 %, contre 0 % sous placebo (notice du Prometrium).

Prévention des fausses couches

Deux grands essais britanniques ont testé la progestérone micronisée vaginale à 400 mg deux fois par jour en début de grossesse. Aucun n’a trouvé d’augmentation statistiquement significative des naissances vivantes :

Essai Population n Naissances vivantes, progestérone contre placebo Taux relatif (IC à 95 %)
PROMISE (Coomarasamy et al., NEJM 2015) Fausses couches à répétition inexpliquées 836 65,8 % contre 63,3 % 1,04 (0,94–1,15)
PRISM (Coomarasamy et al., NEJM 2019) Saignements en début de grossesse 4 153 75 % contre 72 % 1,03 (1,00–1,07), p = 0,08

Les événements indésirables ne différaient pas significativement entre les groupes dans aucun des deux essais.

Naissance prématurée

Ici, les résultats dépendent des personnes traitées :

  • OPPTIMUM. Chez 1 228 femmes à risque d’accouchement prématuré, la progestérone vaginale à 200 mg par jour de 22–24 à 34 semaines n’a pas réduit significativement la mort fœtale ou la naissance avant 34 semaines (OR 0,86, IC à 95 % 0,61–1,22). Les scores cognitifs à 2 ans n’étaient pas différents (Norman et al., Lancet 2016).
  • Méta-analyse EPPPIC. En regroupant les données individuelles de 31 essais (11 644 femmes), la progestérone vaginale a réduit les naissances avant 34 semaines dans les grossesses uniques à haut risque, principalement chez des femmes ayant un antécédent d’accouchement prématuré ou un col court (RR 0,78, IC à 95 % 0,68–0,90). Elle n’a pas aidé dans les grossesses gémellaires (RR 1,01, IC à 95 % 0,84–1,20). Les auteurs ont jugé les preuves insuffisantes pour la progestérone orale (EPPPIC Group, Lancet 2021).

Traumatisme crânien

La progestérone semblait protectrice dans des modèles animaux de lésion cérébrale et dans deux essais humains de phase précoce. Deux grands essais de phase 3 n’ont ensuite trouvé aucun bénéfice. Dans ProTECT III, 73,7 % des patients étaient des hommes :

Essai n Traitement Résultat principal
ProTECT III (Wright et al., NEJM 2014) 882 Progestérone IV pendant 96 h, débutée dans les 4 h Arrêté pour futilité ; bénéfice relatif 0,95 (IC à 95 % 0,85–1,06). Phlébites 3 fois plus fréquentes (RR 3,03)
SyNAPSe (Skolnick et al., NEJM 2014) 1 195 Progestérone pendant 120 h, débutée dans les 8 h Évolution favorable 50,4 % contre 50,5 % ; OR 0,96 (IC à 95 % 0,77–1,18)

Effets chez l’homme

La progestérone n’a aucun usage autorisé chez l’homme. Dans une étude chez 20 hommes en bonne santé randomisés entre 50 mg de progestérone IM et 300 µg de désogestrel oral (un progestatif de synthèse) par jour pendant 7 jours, la progestérone a abaissé la LH, la FSH et la testostérone, et réduit l’amplitude et la fréquence des pulses de LH. Son effet était au moins aussi marqué que celui d’une dose de désogestrel d’efficacité maximale (Brady et al., Clin Endocrinol 2003). Comme la progestérone a une affinité négligeable pour le récepteur des androgènes, les auteurs ont conclu que cet effet passe par le récepteur de la progestérone.

Effets indésirables et risques

Notices et ancien avertissement encadré

Les notices américaines des produits hormonaux de la ménopause, y compris le Prometrium, portaient auparavant un avertissement encadré (boxed warning) concernant les maladies cardiovasculaires, le cancer du sein et une démence probable, fondé en grande partie sur l’essai WHI des œstrogènes conjugués associés au MPA. La notice du Bijuva indique que cet avertissement encadré a été retiré en février 2026, et la notice actuelle du Prometrium (révisée en 02/2026) n’en comporte aucun (notice du Bijuva ; notice du Prometrium).

Les résultats de la WHI figurent toujours dans la rubrique Mises en garde. Dans l’ensemble de la population WHI, l’association œstrogène plus MPA a augmenté les risques suivants par rapport au placebo :

Événement Risque relatif (IC à 95 %) Cas supplémentaires pour 10 000 femmes-années
Thrombose veineuse profonde 1,87 (1,37–2,54) 12
Embolie pulmonaire 1,98 (1,36–2,87) 9
Accident vasculaire cérébral 1,37 (1,07–1,76) 9
Cancer du sein invasif 1,24 (1,01–1,53) 9

La notice précise que seule l’association OEC 0,625 mg avec MPA 2,5 mg a été étudiée ; on ne sait donc pas comment ces risques s’appliquent à d’autres progestatifs, doses ou voies.

Cancer du sein

Les données spécifiques à la progestérone sont observationnelles. La notice du Prometrium cite une méta-analyse de 24 études prospectives ayant trouvé un risque relatif de 2,08 (IC à 95 % 2,02–2,15) avec 5–14 ans d’utilisation actuelle d’œstrogène plus progestatif, et indique que ces études n’ont généralement pas trouvé de différences significatives entre associations ou voies. À l’inverse, la cohorte française E3N de 80 377 femmes ménopausées a montré que le risque dépendait du progestatif (Fournier et al., Breast Cancer Res Treat 2008) :

Schéma par rapport à l’absence d’utilisation Risque relatif (IC à 95 %)
Œstrogène + progestérone 1,00 (0,83–1,22)
Œstrogène + dydrogestérone 1,16 (0,94–1,43)
Œstrogène + autres progestatifs de synthèse 1,69 (1,50–1,91)
Œstrogène seul 1,29 (1,02–1,65)

Les études observationnelles ne peuvent pas exclure des différences entre les femmes qui choisissent des schémas différents. Un antécédent de cancer du sein reste une contre-indication.

Effets indésirables fréquents

Dans l’essai de 3 ans contrôlé contre placebo, les effets suivants ont été rapportés chez les femmes prenant du Prometrium 200 mg de façon cyclique avec des œstrogènes conjugués (n = 178) par rapport au placebo (n = 174) (notice du Prometrium) :

Effet Progestérone + œstrogène Placebo
Tension mammaire 27 % 6 %
Dépression 19 % 12 %
Vertiges 15 % 9 %
Ballonnements abdominaux 12 % 5 %
Pertes vaginales 10 % 3 %
Céphalées 31 % 27 %

Comme le groupe actif prenait aussi un œstrogène, tous ces effets ne sont pas dus à la progestérone. À 400 mg/jour dans un essai plus petit (n = 25 contre 24), des vertiges sont survenus chez 24 % contre 4 % sous placebo.

Somnolence et vertiges

Le Prometrium peut provoquer des vertiges et une somnolence transitoires ; c’est pourquoi il est indiqué en une prise unique au coucher. La notice décrit quelques femmes qui, au début du traitement, ont présenté un ensemble de symptômes comme une somnolence extrême, une vision floue, des troubles de l’élocution, des difficultés à marcher, une confusion et une perte de connaissance. La prudence est conseillée pour la conduite ou l’utilisation de machines.

Qui ne doit pas l’utiliser

La notice du Prometrium mentionne les contre-indications suivantes :

  • allergie à l’arachide (les capsules contiennent de l’huile d’arachide) ou à d’autres composants ;
  • saignements génitaux anormaux de cause inconnue ;
  • cancer du sein connu, suspecté ou antérieur ;
  • thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire active ou antérieure ;
  • maladie thrombotique artérielle active ou antérieure, comme un accident vasculaire cérébral ou un infarctus du myocarde ;
  • dysfonctionnement ou maladie hépatique connus.

La notice de l’injection ajoute la rétention d’un œuf mort (missed abortion) et une sensibilité connue à l’injection. L’injection est formulée dans l’huile de sésame avec de l’alcool benzylique. Les notifications post-commercialisation pour le Prometrium comprennent des hépatites cholestatiques, des nécroses hépatiques et des insuffisances hépatiques, bien que la notice précise qu’un lien de causalité ne peut pas toujours être établi à partir de notifications spontanées.

Rétention hydrique et autres précautions

La progestérone peut provoquer une certaine rétention d’eau ; les notices conseillent donc une surveillance étroite en cas de maladie cardiaque ou rénale. La notice de l’injection conseille aussi de surveiller les patientes ayant des antécédents de dépression, et signale une baisse de la tolérance au glucose chez une petite partie des patientes sous associations œstroprogestatives.

Statut légal et usage en dehors de la médecine

  • États-Unis : la progestérone est un médicament sur ordonnance. Elle ne figure pas à l’annexe III (Schedule III) de la DEA (agence américaine de lutte contre la drogue), qui énumère les stéroïdes anabolisants (21 CFR 1308.13).
  • Sport : la progestérone ne figure pas dans la Liste des interdictions 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage).
  • Hommes : aucun produit n’est indiqué chez l’homme. Son principal effet mesurable chez l’homme est la suppression de la LH, de la FSH et de la testostérone (voir plus haut).

Points clés

  • Identique à l’hormone naturelle. La progestérone pharmaceutique est la même molécule que celle fabriquée par l’ovaire. Les progestatifs de synthèse comme le MPA sont des médicaments différents aux effets différents.
  • Efficacité démontrée pour la protection de l’endomètre. 200 mg de façon cyclique avec un œstrogène ont fait passer l’hyperplasie de 64 % à 6 % sur trois ans, et dans PEPI elle a préservé une plus grande part de la hausse du HDL due à l’œstrogène que le MPA.
  • Courte durée d’action par voie orale. La biodisponibilité orale est d’environ 9 % de celle d’une injection, la nourriture double à peu près l’absorption, et la demi-vie effective après des doses orales est d’environ 9–10 heures.
  • Résultats mitigés pendant la grossesse. De grands essais n’ont trouvé aucun bénéfice clair dans les fausses couches à répétition ou les saignements précoces. La progestérone vaginale a réduit les naissances très prématurées dans les grossesses uniques à haut risque, mais pas chez les jumeaux.
  • La sédation est l’effet indésirable caractéristique. Les vertiges et la somnolence expliquent pourquoi les doses orales se prennent au coucher.
  • Suppressive chez l’homme. La progestérone à court terme a abaissé la LH, la FSH et la testostérone chez des hommes en bonne santé, et elle n’a aucun usage autorisé chez l’homme.

Sources

  1. Acertis Pharmaceuticals. Prometrium (progesterone, USP) capsules, notice américaine (prescribing information), rév. 02/2026. DailyMed ; Drugs@FDA, NDA 019781.
  2. Mayne Pharma. Bijuva (estradiol and progesterone) capsules, notice américaine (prescribing information). DailyMed.
  3. Allergan. Crinone (progesterone gel) 4% and 8%, notice américaine (prescribing information). DailyMed.
  4. Ferring Pharmaceuticals. Endometrin (progesterone) vaginal insert, notice américaine (prescribing information). DailyMed.
  5. Fresenius Kabi USA. Progesterone injection, USP (in sesame oil), notice américaine (prescribing information). DailyMed.
  6. Simon JA, Robinson DE, Andrews MC, et al. The absorption of oral micronized progesterone: the effect of food, dose proportionality, and comparison with intramuscular progesterone. Fertil Steril. 1993;60(1):26–33. PubMed.
  7. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA. 1995;273(3):199–208. PubMed.
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