Terapia pós-ciclo (TPC)

Raloxifeno

Atualizado em · 22 fontes · Política editorial

O raloxifeno é um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) de uso oral: um medicamento que age como estrogênio em alguns tecidos, como o osso, enquanto bloqueia o estrogênio em outros, como a mama e o útero. A Eli Lilly o vende como Evista, aprovado pela primeira vez pela FDA (agência reguladora dos EUA) em dezembro de 1997, e também existem comprimidos genéricos. Todos os seus usos aprovados são em mulheres na pós-menopausa: tratar e prevenir a osteoporose e reduzir o risco de câncer de mama invasivo.

Fora desses usos, o raloxifeno aparece em comunidades de usuários de esteroides como alternativa ao tamoxifeno para ginecomastia (crescimento de tecido mamário masculino) e como medicamento de “terapia pós-ciclo” (TPC). A bula (rótulo da FDA) afirma claramente que não há indicação para o raloxifeno em homens e que ele não foi adequadamente estudado em homens. A bula também traz uma advertência em destaque (boxed warning) sobre coágulos sanguíneos e morte por AVC (acidente vascular cerebral).

Esta página resume o que relatam a bula da FDA, os grandes estudos clínicos e os pequenos estudos em homens. Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.

Propriedade Detalhe
Classe do medicamento SERM não esteroide (benzotiofeno)
Marca / aprovação Evista (Eli Lilly), NDA 020815, aprovado em 9 de dezembro de 1997; comprimidos genéricos disponíveis
Via Comprimido oral
Concentração 60 mg de cloridrato de raloxifeno (≈55,7 mg de raloxifeno base)
Dose da bula 60 mg uma vez ao dia, com ou sem alimentos
Meia-vida (bula) 27,7 h após dose única; 32,5 h com doses repetidas
Fato-chave do mecanismo Semelhante ao estrogênio no osso; bloqueia o estrogênio na mama e no útero; eliminado por glicuronidação, não por enzimas do citocromo P450
Advertência em destaque Tromboembolismo venoso (coágulos sanguíneos) e morte por AVC
Situação nos EUA Somente com prescrição; não é substância controlada; nenhum uso aprovado em homens
Situação na WADA Proibido o tempo todo (S4.2, substâncias antiestrogênicas)

O que é

O raloxifeno é usado na forma de sal cloridrato, fórmula C₂₈H₂₇NO₄S·HCl, peso molecular 510,05 g/mol (bula do Evista). A base livre pesa 473,6 g/mol (PubChem). Cada comprimido de 60 mg equivale, em mols, a 55,71 mg de raloxifeno base.

Ele não é um esteroide. Diferentemente do tamoxifeno e do clomifeno, que são trifeniletilenos, o raloxifeno pertence à classe dos benzotiofenos (bula do Evista).

Como age

O raloxifeno se liga ao receptor de estrogênio. Se isso liga ou desliga a sinalização do estrogênio depende de quais proteínas auxiliares (coativadores ou correpressores) o receptor recruta em cada tecido. Segundo a bula:

  • Osso: age como estrogênio. Reduz a reabsorção e a remodelação ósseas, aumenta a densidade mineral óssea (DMO) e reduz as fraturas vertebrais.
  • Mama e útero: age como antagonista. Os estudos clínicos não encontraram nenhum efeito semelhante ao do estrogênio no tecido mamário nem no revestimento do útero.
  • Hipotálamo e hipófise: em homens, aumenta o LH (hormônio luteinizante), o FSH (hormônio folículo-estimulante) e a testosterona, sinal de que bloqueia em parte o freio que o estrogênio exerce sobre esses hormônios. O efeito é menor do que com o tamoxifeno (veja abaixo).

Como se compara ao tamoxifeno e ao clomifeno

A biblioteca tem páginas próprias sobre o tamoxifeno, o clomifeno e o toremifeno. As diferenças mais importantes:

Característica Raloxifeno Tamoxifeno Clomifeno
Família química Benzotiofeno Trifeniletileno Trifeniletileno
Uso aprovado nos EUA Osteoporose; redução do risco de câncer de mama (mulheres na pós-menopausa) Tratamento do câncer de mama e redução de risco Disfunção ovulatória em mulheres que desejam engravidar
Meia-vida (bulas) ≈28–33 h ≈5–7 dias; ≈14 dias para o N-desmetiltamoxifeno Zuclomifeno detectável por mais de um mês
Metabolismo Glicuronidação; nenhum metabólito do CYP450 detectado Substrato de CYP3A, 2C9 e 2D6 —
Efeito no útero Antagonista; espessura endometrial sem diferença em relação ao placebo Advertência em destaque para neoplasias malignas uterinas —
Aumento de LH / testosterona em homens saudáveis, 2 semanas +30% / +25% +70% / +40% —

Fontes: bula do Evista; bula do tamoxifeno; bula do clomifeno; Birzniece et al., JCEM 2010.

Farmacocinética

O raloxifeno é um medicamento oral incomum: a maior parte é absorvida, mas quase nada chega inalterado à circulação. A bula relata o seguinte (bula do Evista):

  • Absorção. Cerca de 60% de uma dose oral é absorvida, mas a intensa glicuronidação de primeira passagem deixa uma biodisponibilidade absoluta de apenas 2%. Uma refeição rica em gordura aumenta os níveis máximos em 28% e a exposição total em 16%, o que a bula não considera clinicamente relevante.
  • Reciclagem. O raloxifeno e seus glicuronídeos se convertem um no outro e recirculam pela bile e pelo intestino (ciclo êntero-hepático). É isso que prolonga a meia-vida para cerca de um dia.
  • Ligação. Cerca de 95% fica ligado a proteínas plasmáticas (albumina e α1-glicoproteína ácida), mas não à SHBG.
  • Metabolismo. Foram encontrados apenas conjugados glicuronídeos. A bula chama isso de “forte evidência” de que o raloxifeno não é metabolizado por enzimas do citocromo P450.
  • Excreção. Principalmente pelas fezes; menos de 0,2% aparece inalterado na urina.
  • Homens vs. mulheres. A exposição e a depuração, ajustadas pela massa corporal magra, não diferiram significativamente entre homens e mulheres da mesma idade.
Parâmetro (mulheres saudáveis na pós-menopausa) Dose única Doses múltiplas
Meia-vida média 27,7 h 32,5 h
Faixa observada de meia-vida 10,7–273 h 15,8–86,6 h
Depuração oral aparente 44,1 L/kg·h 47,4 L/kg·h
Volume de distribuição aparente 2348 L/kg 2853 L/kg

A variabilidade na mesma pessoa é alta, cerca de 30% para a maioria dos parâmetros. O comprometimento de órgãos aumenta a exposição:

Grupo Alteração vs. voluntários saudáveis
Insuficiência hepática leve (Child-Pugh A), dose única de 60 mg Níveis plasmáticos ≈150% maiores; depuração 56% menor
Insuficiência renal moderada ou grave (10 homens), dose única de 120 mg Exposição total (AUC) 122% maior

Uso médico aprovado

A bula da FDA lista três indicações, todas em mulheres na pós-menopausa (bula do Evista):

  1. tratamento e prevenção da osteoporose;
  2. redução do risco de câncer de mama invasivo em mulheres com osteoporose;
  3. redução do risco de câncer de mama invasivo em mulheres com alto risco dessa doença.

A dose da bula para as três é um comprimido de 60 mg ao dia. A bula lista limites importantes: o raloxifeno não serve para tratar o câncer de mama, prevenir sua recorrência nem reduzir o risco de câncer de mama não invasivo. Não é recomendado para mulheres na pré-menopausa e não deve ser usado para prevenir doenças cardíacas. A duração ideal do tratamento para redução do risco de câncer de mama não é conhecida.

A US Preventive Services Task Force (força-tarefa de serviços preventivos dos EUA) recomenda que os profissionais de saúde ofereçam medicamentos redutores de risco, como tamoxifeno, raloxifeno ou inibidores da aromatase, a mulheres com risco aumentado de câncer de mama e baixo risco de efeitos colaterais. Ela recomenda contra o uso rotineiro desses medicamentos em mulheres que não têm risco aumentado (USPSTF, JAMA 2019).

O que a pesquisa mostra

Osteoporose e fraturas (MORE)

O estudo Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) randomizou 7705 mulheres na pós-menopausa com osteoporose, em 25 países, para 60 mg/dia, 120 mg/dia ou placebo por 3 anos. Todas tomaram cálcio e vitamina D (Ettinger et al., JAMA 1999). Resultados para a dose aprovada de 60 mg, segundo a bula:

Desfecho (60 mg vs. placebo) Raloxifeno Placebo Redução do risco relativo (IC de 95%)
Nova fratura vertebral, sem fratura no início 1,9% 4,3% 55% (29–71%)
Nova fratura vertebral, ≥1 fratura no início 14,1% 20,2% 30% (14–44%)
Nova fratura vertebral dolorosa (clínica) 1,8% 3,1% 41% (17–59%)

Em comparação com o placebo, a dose de 60 mg aumentou a DMO em 2,1% no colo do fêmur e em 2,6% na coluna. O raloxifeno não reduziu significativamente as fraturas não vertebrais (as duas doses combinadas: RR 0,9; IC de 95% 0,8–1,1). Em três estudos de prevenção em mulheres mais jovens na pós-menopausa, ele aumentou a DMO do quadril, da coluna e do corpo inteiro em comparação com cálcio isolado (bula do Evista).

Redução do risco de câncer de mama

O câncer de mama foi um desfecho secundário no MORE e depois o foco de outros três estudos:

Estudo População, n Comparação Resultado para câncer de mama invasivo
MORE (Cummings et al., JAMA 1999) Mulheres com osteoporose, 7705; mediana de 40 meses Raloxifeno (ambas as doses) vs. placebo RR 0,24 (IC de 95% 0,13–0,44)
CORE (Martino et al., JNCI 2004) Participantes do MORE acompanhadas por mais 4 anos 60 mg vs. placebo HR 0,41 (0,24–0,71) durante o CORE; HR 0,34 (0,22–0,50) ao longo de 8 anos
RUTH (Barrett-Connor et al., NEJM 2006) Mulheres com doença cardíaca ou alto risco dela, 10.101; mediana de 5,6 anos 60 mg vs. placebo HR 0,56 (0,38–0,83)
STAR, primeiro relatório (Vogel et al., JAMA 2006) Mulheres de alto risco, 19.747 60 mg de raloxifeno vs. 20 mg de tamoxifeno RR 1,02 (0,82–1,28), sem diferença
STAR, atualização de 81 meses (Vogel et al., Cancer Prev Res 2010) Mesmo estudo, acompanhamento mais longo Raloxifeno vs. tamoxifeno RR 1,24 (1,05–1,47), raloxifeno menos eficaz

Três achados consistentes atravessam esses estudos:

  • O benefício se limita ao câncer com receptor de estrogênio positivo. No MORE, o câncer RE-positivo caiu 90% (RR 0,10), enquanto o câncer RE-negativo não mudou (RR 0,88; IC de 95% 0,26–3,0).
  • Ele não previne o câncer não invasivo tão bem quanto o tamoxifeno. O STAR encontrou mais cânceres de mama não invasivos com raloxifeno (RR 1,40; IC de 95% 0,98–2,00; não significativo).
  • Ele mantém a maior parte, mas não todo, o efeito do tamoxifeno. Na atualização do STAR, o raloxifeno manteve cerca de 76% do efeito do tamoxifeno sobre o câncer invasivo, com menos toxicidade uterina (veja abaixo).

Doença cardíaca (RUTH)

O raloxifeno tem efeitos semelhantes aos do estrogênio sobre o metabolismo dos lipídios (Cummings et al., JAMA 1999), por isso foi testado como medicamento para o coração. No RUTH, não teve efeito sobre os eventos coronarianos (533 vs. 553 eventos; HR 0,95; IC de 95% 0,84–1,07) nem sobre a morte por qualquer causa (Barrett-Connor et al., NEJM 2006). Por isso, a bula diz que ele não deve ser usado para prevenir doenças cardiovasculares.

Hormônios em homens saudáveis

Quatro pequenos estudos controlados mediram os efeitos hormonais do raloxifeno em homens. Nenhum foi feito com usuários de esteroides, e nenhum mediu músculo, força ou composição corporal.

Estudo Desenho, n Dose, duração LH Testosterona total Estradiol Outros achados
Birzniece et al., JCEM 2010 Cruzado randomizado aberto vs. tamoxifeno, 10 homens saudáveis 60 e 120 mg/dia por 2 semanas +30% +25% — Nenhuma alteração significativa do IGF-1 (tamoxifeno: −25%)
Duschek et al., Eur J Endocrinol 2004 ECR duplo-cego, 30 homens de 60–70 anos 120 mg/dia, 3 meses +29% +20% +21% FSH +21%; SHBG +7%; PSA +17%; tendência de queda do HDL
Uebelhart et al., JBMR 2004 Cruzado duplo-cego, 43 homens eugonádicos de 49–70 anos 120 mg/dia, 6 semanas — +13% +11% Osteocalcina −13%; o efeito antirreabsortivo só foi visto em homens com estradiol basal baixo
Doran et al., JBMR 2001 Randomizado e cego, 50 homens idosos 60 mg/dia, 6 meses — Nenhuma alteração significativa vs. placebo Nenhuma alteração significativa vs. placebo Nenhum efeito sobre marcadores ósseos ou lipídios

Dois pontos se destacam. Primeiro, o efeito do raloxifeno sobre o eixo testicular é real, mas modesto, e menor que o do tamoxifeno em uma comparação cruzada direta. Segundo, como ele aumenta a testosterona, também aumentou o estradiol em dois desses estudos, já que há mais testosterona disponível para conversão em estrogênio. Duschek e colaboradores concluíram que não havia “efeitos benéficos claros” em homens em envelhecimento.

Homens em terapia de privação androgênica

Em um estudo aberto, 48 homens com câncer de próstata não metastático em uso de um agonista do GnRH (que interrompe a produção de testosterona) foram randomizados para raloxifeno 60 mg/dia ou nenhum raloxifeno por 12 meses (Smith et al., JCEM 2004). A DMO do quadril total subiu 1,1% com raloxifeno e caiu 2,6% sem ele (p menor que 0,001). A diferença na coluna (+1,0% vs. −1,0%) não foi significativa (p = 0,07).

Ginecomastia

Os únicos dados clínicos publicados vêm de adolescentes. Uma revisão retrospectiva de prontuários de 38 meninos consecutivos com ginecomastia puberal persistente comparou apenas tranquilização com 3–9 meses de tamoxifeno ou raloxifeno (Lawrence et al., J Pediatr 2004):

Desfecho Tamoxifeno Raloxifeno
Redução média do diâmetro do nódulo mamário 2,1 cm (IC de 95% 1,7–2,7) 2,5 cm (IC de 95% 1,7–3,3)
Qualquer melhora 86% 91%
Redução maior que 50% 41% 86%

Os autores observaram que mais estudos eram necessários para confirmar que se tratava de um efeito real do tratamento. A ginecomastia puberal geralmente desaparece sozinha: em mais de 90% dos casos em até 24 meses, segundo a diretriz da European Academy of Andrology (EAA). Essa diretriz conclui que SERMs, inibidores da aromatase e andrógenos não aromatizáveis “não se justificam em geral” para ginecomastia e aponta a cirurgia como tratamento de escolha para casos de longa duração (Kanakis et al., Andrology 2019). Nenhum estudo controlado testou o raloxifeno para ginecomastia causada por esteroides anabolizantes.

Recuperação após o uso de esteroides anabolizantes

Sobre o raloxifeno como “TPC”. Fontes on-line costumam apresentar o raloxifeno como uma alternativa mais suave ou “amigável aos ganhos” ao tamoxifeno para retomar a produção de testosterona após um ciclo de esteroides, apontando para a ausência de efeito sobre o IGF-1. A diferença no IGF-1 é real em um estudo cruzado com 10 homens, mas nenhum estudo testou se ela importa para o músculo. Mais importante: nenhum estudo controlado testou o raloxifeno, ou qualquer SERM, para a recuperação após o uso de esteroides anabolizantes. Uma revisão de 2014 planejada como metanálise de tratamentos para o hipogonadismo induzido por esteroides constatou que nenhum estudo de qualidade atendeu aos critérios de inclusão (Rahnema et al., Fertil Steril 2014).

Os estudos em homens saudáveis mostram que o raloxifeno pode aumentar o LH e a testosterona em um eixo intacto. Eles não mostram com que rapidez nem com que completude um eixo suprimido por esteroides se recupera com raloxifeno em comparação com nenhum tratamento.

Efeitos colaterais e riscos

Advertência em destaque

A advertência em destaque da bula cobre dois riscos (bula do Evista):

  1. Tromboembolismo venoso (TEV): trombose venosa profunda (um coágulo em uma veia da perna) e embolia pulmonar (um coágulo que viaja até os pulmões). Mulheres com TEV atual ou prévio não devem tomar raloxifeno.
  2. Morte por AVC em mulheres com doença cardíaca ou com risco aumentado de eventos coronarianos.

Coágulos sanguíneos

O TEV é o efeito colateral mais grave em todos os grandes estudos:

Estudo Resultado de TEV
MORE, 60 mg vs. placebo (bula) 26 vs. 11 mulheres; HR 2,4 (IC de 95% 1,2–4,5); ≈1 em cada 100 mulheres ao longo de 2,6 anos
RUTH 103 vs. 71 eventos; HR 1,44 (1,06–1,95)
Atualização do STAR, vs. tamoxifeno RR 0,75 (0,60–0,93), menos coágulos que com tamoxifeno

Segundo a bula, o risco é maior nos primeiros 4 meses e de magnitude semelhante ao da terapia hormonal. Ela recomenda suspender o raloxifeno pelo menos 72 horas antes e durante uma imobilização prolongada, como após uma cirurgia ou em repouso no leito. A trombose da veia retiniana também é listada.

AVC

No RUTH, 59 mulheres no grupo raloxifeno e 39 no grupo placebo morreram de AVC (HR 1,49; IC de 95% 1,00–2,24; aumento absoluto de 0,7 por 1000 mulheres-ano). O número total de AVCs não diferiu significativamente (249 vs. 224; HR 1,10; IC de 95% 0,92–1,32) (Barrett-Connor et al., NEJM 2006).

Efeitos colaterais comuns

Dos estudos de osteoporose controlados por placebo da bula (60 mg/dia):

Efeito MORE (tratamento): raloxifeno MORE: placebo Estudos de prevenção: raloxifeno Estudos de prevenção: placebo
Ondas de calor 9,7% 6,4% 24,6% 18,3%
Cãibras nas pernas 7,0% 3,7% 5,9% 1,9%
Edema periférico (inchaço) 5,2% 4,4% 3,3% 1,9%
Síndrome gripal 13,5% 11,4% 14,6% 13,5%
Sudorese 2,5% 2,0% 3,1% 1,7%

No RUTH, cálculos biliares também foram mais comuns (3,3% vs. 2,6%). O raloxifeno não causou dor nas mamas nem sangramento vaginal com mais frequência que o placebo.

Útero e olhos em comparação com o tamoxifeno

A principal vantagem de segurança do raloxifeno sobre o tamoxifeno está no útero. Na atualização do STAR, o raloxifeno teve menos cânceres de endométrio (RR 0,55; IC de 95% 0,36–0,83) e muito menos hiperplasia uterina (RR 0,19) que o tamoxifeno (Vogel et al., Cancer Prev Res 2010). O primeiro relatório do STAR também encontrou menos cataratas (RR 0,79; IC de 95% 0,68–0,92) (Vogel et al., JAMA 2006).

Efeitos específicos em homens

A bula não recomenda o uso em homens. Nos pequenos estudos acima, o raloxifeno aumentou o estradiol em 11–21%, aumentou o PSA (antígeno prostático específico) em 17% e mostrou uma tendência a HDL mais baixo em homens mais velhos (Duschek et al., Eur J Endocrinol 2004). Em camundongos machos que receberam doses altas por 21 meses, tumores testiculares e de próstata aumentaram; trata-se de um achado em animais com relevância desconhecida para pessoas (bula do Evista).

Interações

A bula lista (bula do Evista):

  • Colestiramina (uma resina que se liga ao colesterol): reduz a absorção e a reciclagem do raloxifeno em 60%; o uso conjunto não é recomendado.
  • Varfarina: queda de 10% no tempo de protrombina em um estudo de dose única; os exames de coagulação devem ser verificados ao iniciar ou interromper o raloxifeno.
  • Medicamentos com alta ligação a proteínas, como diazepam, diazóxido e lidocaína: usar com cautela.
  • Estrogênios sistêmicos: o uso combinado não é recomendado.

Como o raloxifeno não é metabolizado por enzimas do CYP450, ele não tem o problema do CYP2D6 que afeta o tamoxifeno.

Quem não deve usar

A bula contraindica o raloxifeno em caso de:

  • TEV atual ou prévio, incluindo trombose da veia retiniana;
  • gravidez, porque pode prejudicar o feto.

Ela também recomenda cautela ou evitar o uso em mulheres na pré-menopausa, insuficiência hepática, insuficiência renal moderada ou grave, mulheres com risco de AVC e qualquer pessoa que vá passar por imobilização prolongada. A segurança em crianças não foi estabelecida.

Nos EUA, o raloxifeno é um medicamento de prescrição sem classificação da DEA. A Lista Proibida 2026 da Agência Mundial Antidopagem (WADA) o inclui em S4.2 (substâncias antiestrogênicas), proibido dentro e fora de competição. É uma “substância especificada” (Lista Proibida 2026 da WADA).

Pontos principais

  • Um medicamento para osteoporose e prevenção do câncer de mama em mulheres na pós-menopausa. O raloxifeno 60 mg/dia reduziu as novas fraturas vertebrais em 30–55% no MORE e diminuiu o câncer de mama invasivo RE-positivo, mas não reduziu as fraturas não vertebrais.
  • Meia-vida de cerca de um dia, baixa biodisponibilidade. Apenas 2% de uma dose oral chega inalterada ao sangue, a meia-vida é de cerca de 28–33 horas e a eliminação ocorre por glicuronidação, e não por enzimas CYP.
  • Mais suave com o útero que o tamoxifeno, mas um pouco menos eficaz. No STAR, causou menos coágulos, cânceres de endométrio e cataratas, e manteve cerca de 76% do benefício do tamoxifeno contra o câncer de mama no longo prazo.
  • Coágulos e AVC fatal são os principais riscos. O risco de TEV foi 2–3 vezes maior que com placebo no MORE, e o RUTH encontrou mais AVCs fatais em mulheres com doença cardíaca.
  • Evidência escassa em homens. Em estudos pequenos, aumentou modestamente o LH e a testosterona (e o estradiol). Os dados sobre ginecomastia vêm de uma única revisão retrospectiva em adolescentes, e nenhum estudo o testou após o uso de esteroides anabolizantes.

Fontes

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  2. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Evista (raloxifene hydrochloride), NDA 020815. FDA.
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  5. Mylan Pharmaceuticals. Tamoxifen citrate tablets USP, prescribing information. DailyMed.
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