Raloksyfen to doustny selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM): lek, który w niektórych tkankach, takich jak kości, działa podobnie do estrogenów, natomiast w innych, takich jak gruczoł sutkowy i macica, blokuje działanie estrogenów. Firma Eli Lilly sprzedaje go pod nazwą Evista; po raz pierwszy został zatwierdzony przez FDA w grudniu 1997 r., a obecnie dostępne są również tabletki generyczne. Wszystkie jego zatwierdzone wskazania dotyczą kobiet po menopauzie: leczenie i zapobieganie osteoporozie oraz zmniejszanie ryzyka inwazyjnego raka piersi.
Poza tymi wskazaniami raloksyfen pojawia się w środowiskach osób stosujących sterydy jako alternatywa dla tamoksyfenu w przypadku ginekomastii (powiększenia tkanki gruczołu piersiowego u mężczyzn) oraz jako lek stosowany w ramach „terapii pocyklowej” (PCT, „odbloku”). Charakterystyka produktu leczniczego zatwierdzona przez FDA wyraźnie wskazuje, że dla raloksyfenu nie ma żadnych wskazań do stosowania u mężczyzn i że nie został on u nich odpowiednio przebadany. Ulotka zawiera ponadto ostrzeżenie w ramce (boxed warning) dotyczące zakrzepów krwi oraz zgonu z powodu udaru mózgu.
Ta strona podsumowuje informacje zawarte w drukach informacyjnych FDA, dużych badaniach klinicznych oraz niewielkich badaniach z udziałem mężczyzn. Służy wyłącznie celom edukacyjnym i nie stanowi porady medycznej.
| Właściwość | Szczegóły |
|---|---|
| Klasa leku | Niesteroidowy SERM (pochodna benzotiofenu) |
| Marka / rejestracja | Evista (Eli Lilly), NDA 020815, zatwierdzony 9 grudnia 1997 r.; dostępne tabletki generyczne |
| Droga podania | Tabletka doustna |
| Moc | 60 mg chlorowodorku raloksyfenu (≈55,7 mg wolnej zasady raloksyfenu) |
| Dawka w ulotce | 60 mg raz na dobę, niezależnie od posiłków |
| Okres półtrwania (wg ulotki) | 27,7 h po pojedynczej dawce; 32,5 h przy dawkowaniu wielokrotnym |
| Kluczowy fakt dotyczący mechanizmu | Działa podobnie do estrogenów w kościach; blokuje estrogeny w gruczole piersiowym i macicy; usuwany na drodze glukuronidacji, a nie przez enzymy cytochromu P450 |
| Ostrzeżenie w ramce | Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepy krwi) oraz zgon z powodu udaru mózgu |
| Status w USA | Wyłącznie na receptę; nie jest substancją kontrolowaną; brak zatwierdzonych wskazań u mężczyzn |
| Status WADA | Zabroniony w każdym czasie (sekcja S4.2, substancje antyestrogenowe) |
Czym jest
Raloksyfen stosuje się w postaci soli chlorowodorkowej o wzorze sumarycznym C₂₈H₂₇NO₄S·HCl i masie cząsteczkowej 510,05 g/mol (ulotka leku Evista). Wolna zasada ma masę cząsteczkową 473,6 g/mol (PubChem). Każda tabletka 60 mg stanowi równoważnik molowy 55,71 mg zasady raloksyfenu.
Nie jest to steroid. W przeciwieństwie do tamoksyfenu i klomifenu, które są pochodnymi trifenyloetylenu, raloksyfen należy do grupy pochodnych benzotiofenu (ulotka leku Evista).
Jak działa
Raloksyfen wiąże się z receptorem estrogenowym. To, czy włącza on, czy wyłącza sygnalizację estrogenową, zależy od tego, jakie białka pomocnicze (koaktywatory lub korepresory) receptor przyłącza w danej tkance. Zgodnie z ulotką:
- Kości: działa podobnie do estrogenów. Zmniejsza resorpcję i obrót kostny, zwiększa gęstość mineralną kości (BMD) oraz redukuje ryzyko złamań kręgów.
- Gruczoł piersiowy i macica: działa jako antagonista. W badaniach klinicznych nie stwierdzono działania estrogenopodobnego na tkankę piersi ani na błonę śluzową macicy.
- Podwzgórze i przysadka: u mężczyzn zwiększa stężenie LH (hormonu luteinizującego), FSH (hormonu folikulotropowego) i testosteronu, co świadczy o częściowym znoszeniu hamującego wpływu estrogenów na te hormony. Efekt ten jest mniejszy niż w przypadku tamoksyfenu (zobacz niżej).
Porównanie z tamoksyfenem i klomifenem
W bibliotece znajdują się osobne strony poświęcone tamoksyfenowi, klomifenowi oraz toremifenowi. Najważniejsze różnice przedstawiono poniżej:
| Cecha | Raloksyfen | Tamoksyfen | Klomifen |
|---|---|---|---|
| Grupa chemiczna | Pochodna benzotiofenu | Pochodna trifenyloetylenu | Pochodna trifenyloetylenu |
| Zatwierdzone wskazania w USA | Osteoporoza; zmniejszanie ryzyka raka piersi (kobiety po menopauzie) | Leczenie raka piersi i zmniejszanie jego ryzyka | Zaburzenia owulacji u kobiet starających się o ciążę |
| Okres półtrwania (wg ulotek) | ≈28–33 h | ≈5–7 dni; ≈14 dni dla N-demetylotamoksyfenu | Zuklomifen wykrywalny przez ponad miesiąc |
| Metabolizm | Glukuronidacja; nie wykryto metabolitów zależnych od CYP450 | Substrat enzymów CYP3A, 2C9 i 2D6 | — |
| Wpływ na macicę | Antagonista; grubość endometrium bez różnicy wobec placebo | Ostrzeżenie w ramce dotyczące nowotworów złośliwych macicy | — |
| Wzrost LH / testosteronu u zdrowych mężczyzn, 2 tygodnie | +30% / +25% | +70% / +40% | — |
Źródła: ulotka leku Evista; ulotka tamoksyfenu; ulotka klomifenu; Birzniece et al., JCEM 2010.
Farmakokinetyka
Raloksyfen to nietypowy lek doustny: większa część dawki ulega wchłonięciu, ale niemal nic nie dociera do krążenia w postaci niezmienionej. Ulotka podaje następujące informacje (ulotka leku Evista):
- Wchłanianie. Około 60% dawki doustnej ulega wchłonięciu, jednak nasilona glukuronidacja pierwszego przejścia sprawia, że bezwzględna biodostępność wynosi zaledwie 2%. Posiłek wysokotłuszczowy zwiększa stężenie maksymalne o 28%, a całkowitą ekspozycję o 16%, czego ulotka nie uznaje za istotne klinicznie.
- Krążenie jelitowo-wątrobowe. Raloksyfen i jego glukuronidy ulegają wzajemnym przemianom w obie strony i krążą między żółcią a jelitami (krążenie jelitowo-wątrobowe). To właśnie ten proces wydłuża okres półtrwania do około doby.
- Wiązanie z białkami. Około 95% leku wiąże się z białkami osocza (albuminą i kwaśną α1-glikoproteiną), ale nie wiąże się z SHBG.
- Metabolizm. Wykryto wyłącznie koniugaty glukuronidowe. Ulotka określa to jako „silny dowód” na to, że raloksyfen nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450.
- Wydalanie. Głównie z kałem; poniżej 0,2% pojawia się w postaci niezmienionej w moczu.
- Mężczyźni a kobiety. Ekspozycja i klirens po skorygowaniu względem beztłuszczowej masy ciała nie różniły się istotnie między dobranymi pod względem wieku mężczyznami i kobietami.
| Parametr (zdrowe kobiety po menopauzie) | Dawka pojedyncza | Dawki wielokrotne |
|---|---|---|
| Średni okres półtrwania | 27,7 h | 32,5 h |
| Obserwowany zakres okresu półtrwania | 10,7–273 h | 15,8–86,6 h |
| Pozorny klirens po podaniu doustnym | 44,1 L/kg·h | 47,4 L/kg·h |
| Pozorna objętość dystrybucji | 2348 L/kg | 2853 L/kg |
Zmienność wewnątrzosobnicza jest duża i dla większości parametrów wynosi około 30%. Zaburzenia czynności narządów zwiększają ekspozycję na lek:
| Grupa | Zmiana względem zdrowych ochotników |
|---|---|
| Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha), pojedyncza dawka 60 mg | Stężenie w osoczu wyższe o ≈150%; klirens niższy o 56% |
| Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (10 mężczyzn), pojedyncza dawka 120 mg | Całkowita ekspozycja (AUC) wyższa o 122% |
Zatwierdzone zastosowanie medyczne
Charakterystyka produktu leczniczego FDA wymienia trzy wskazania, wszystkie u kobiet po menopauzie (ulotka leku Evista):
- leczenie i zapobieganie osteoporozie;
- zmniejszanie ryzyka inwazyjnego raka piersi u kobiet z osteoporozą;
- zmniejszanie ryzyka inwazyjnego raka piersi u kobiet obciążonych wysokim ryzykiem tej choroby.
Zalecana dawka we wszystkich trzech wskazaniach to jedna tabletka 60 mg na dobę. Ulotka wymienia istotne ograniczenia: raloksyfen nie służy do leczenia istniejącego raka piersi, zapobiegania jego nawrotom ani zmniejszania ryzyka nieinwazyjnego raka piersi. Nie jest zalecany u kobiet przed menopauzą i nie należy go stosować w celu zapobiegania chorobom serca. Optymalny czas trwania leczenia mającego na celu zmniejszenie ryzyka raka piersi nie jest znany.
Zespół zadaniowy ds. usług profilaktycznych w USA (USPSTF) zaleca, aby lekarze proponowali leki zmniejszające ryzyko – takie jak tamoksyfen, raloksyfen lub inhibitory aromatazy – kobietom o podwyższonym ryzyku raka piersi i niskim ryzyku działań niepożądanych. Odradza natomiast rutynowe stosowanie tych leków u kobiet, które nie są w grupie podwyższonego ryzyka (USPSTF, JAMA 2019).
Co pokazują badania
Osteoporoza i złamania (badanie MORE)
W badaniu MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) 7705 kobiet po menopauzie z osteoporozą w 25 krajach przydzielono losowo do grup przyjmujących przez 3 lata raloksyfen w dawce 60 mg/dobę, 120 mg/dobę lub placebo. Wszystkie uczestniczki przyjmowały wapń i witaminę D (Ettinger et al., JAMA 1999). Wyniki dla zatwierdzonej dawki 60 mg podane w ulotce:
| Punkt końcowy (60 mg wobec placebo) | Raloksyfen | Placebo | Względne zmniejszenie ryzyka (95% CI) |
|---|---|---|---|
| Nowe złamanie kręgu, brak złamań na początku badania | 1,9% | 4,3% | 55% (29–71%) |
| Nowe złamanie kręgu, ≥1 złamanie na początku badania | 14,1% | 20,2% | 30% (14–44%) |
| Nowe bolesne (kliniczne) złamanie kręgu | 1,8% | 3,1% | 41% (17–59%) |
W porównaniu z placebo dawka 60 mg zwiększyła BMD o 2,1% w szyjce kości udowej i o 2,6% w kręgosłupie. Raloksyfen nie zmniejszył w sposób istotny statystycznie częstości złamań pozakręgowych (obie dawki łącznie: RR 0,9; 95% CI 0,8–1,1). W trzech badaniach profilaktycznych z udziałem młodszych kobiet po menopauzie lek zwiększył BMD biodra, kręgosłupa oraz całego ciała w porównaniu z samym wapniem (ulotka leku Evista).
Zmniejszanie ryzyka raka piersi
Rak piersi był drugorzędowym punktem końcowym w badaniu MORE, a następnie głównym przedmiotem trzech kolejnych badań:
| Badanie | Populacja, n | Porównanie | Wynik dla inwazyjnego raka piersi |
|---|---|---|---|
| MORE (Cummings et al., JAMA 1999) | Kobiety z osteoporozą, 7705; mediana 40 miesięcy | Raloksyfen (obie dawki) wobec placebo | RR 0,24 (95% CI 0,13–0,44) |
| CORE (Martino et al., JNCI 2004) | Uczestniczki badania MORE kontynuujące udział przez kolejne 4 lata | 60 mg wobec placebo | HR 0,41 (0,24–0,71) podczas CORE; HR 0,34 (0,22–0,50) w ciągu 8 lat |
| RUTH (Barrett-Connor et al., NEJM 2006) | Kobiety z chorobą serca lub wysokim jej ryzykiem, 10 101; mediana 5,6 roku | 60 mg wobec placebo | HR 0,56 (0,38–0,83) |
| STAR, pierwszy raport (Vogel et al., JAMA 2006) | Kobiety wysokiego ryzyka, 19 747 | 60 mg raloksyfenu wobec 20 mg tamoksyfenu | RR 1,02 (0,82–1,28), brak różnicy |
| STAR, aktualizacja po 81 miesiącach (Vogel et al., Cancer Prev Res 2010) | To samo badanie, dłuższa obserwacja | Raloksyfen wobec tamoksyfenu | RR 1,24 (1,05–1,47), raloksyfen mniej skuteczny |
We wszystkich tych badaniach powtarzają się trzy spójne wnioski:
- Korzyść ogranicza się do raków wykazujących ekspresję receptora estrogenowego (ER-dodatnich). W badaniu MORE częstość raka ER-dodatniego spadła o 90% (RR 0,10), podczas gdy częstość raka ER-ujemnego nie uległa zmianie (RR 0,88; 95% CI 0,26–3,0).
- Nie zapobiega rakowi nieinwazyjnemu tak skutecznie jak tamoksyfen. W badaniu STAR odnotowano więcej przypadków nieinwazyjnego raka piersi w grupie raloksyfenu (RR 1,40; 95% CI 0,98–2,00, różnica nieistotna statystycznie).
- Zachowuje większość, ale nie całość działania tamoksyfenu. W zaktualizowanej analizie badania STAR raloksyfen zachował około 76% skuteczności tamoksyfenu wobec raka inwazyjnego, wykazując przy tym mniejszą toksyczność dla macicy (zobacz niżej).
Choroby serca (badanie RUTH)
Raloksyfen wywiera estrogenopodobny wpływ na metabolizm lipidów (Cummings et al., JAMA 1999), dlatego przetestowano go jako lek kardiologiczny. W badaniu RUTH nie miał on wpływu na częstość incydentów wieńcowych (533 wobec 553 zdarzeń; HR 0,95; 95% CI 0,84–1,07) ani na umieralność z jakiejkolwiek przyczyny (Barrett-Connor et al., NEJM 2006). W związku z tym ulotka wskazuje, że leku nie należy stosować w profilaktyce chorób układu krążenia.
Hormony u zdrowych mężczyzn
W czterech niewielkich badaniach z grupą kontrolną zmierzono wpływ raloksyfenu na gospodarkę hormonalną u mężczyzn. Żadne z nich nie obejmowało osób stosujących sterydy i w żadnym nie oceniano masy mięśniowej, siły ani składu ciała.
| Badanie | Projekt badania, n | Dawka, czas trwania | LH | Testosteron całkowity | Estradiol | Inne obserwacje |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Birzniece et al., JCEM 2010 | Randomizowane, otwarte badanie krzyżowe wobec tamoksyfenu, 10 zdrowych mężczyzn | 60 i 120 mg/dobę przez 2 tygodnie | +30% | +25% | — | Brak istotnej zmiany stężenia IGF-1 (tamoksyfen: −25%) |
| Duschek et al., Eur J Endocrinol 2004 | Podwójnie zaślepione RCT, 30 mężczyzn w wieku 60–70 lat | 120 mg/dobę, 3 miesiące | +29% | +20% | +21% | FSH +21%; SHBG +7%; PSA +17%; tendencja spadkowa HDL |
| Uebelhart et al., JBMR 2004 | Podwójnie zaślepione badanie krzyżowe, 43 eugonadalnych mężczyzn w wieku 49–70 lat | 120 mg/dobę, 6 tygodni | — | +13% | +11% | Osteokalcyna −13%; działanie antyresorpcyjne obserwowano tylko u mężczyzn z niskim wyjściowym stężeniem estradiolu |
| Doran et al., JBMR 2001 | Randomizowane badanie zaślepione, 50 starszych mężczyzn | 60 mg/dobę, 6 miesięcy | — | Brak istotnej zmiany wobec placebo | Brak istotnej zmiany wobec placebo | Brak wpływu na markery obrotu kostnego i lipidy |
Uwagę zwracają dwie kwestie. Po pierwsze, wpływ raloksyfenu na oś jądrową jest rzeczywisty, ale umiarkowany i mniejszy niż w przypadku tamoksyfenu w bezpośrednim porównaniu krzyżowym. Po drugie, ponieważ lek podnosi poziom testosteronu, w dwóch z tych badań zwiększał również stężenie estradiolu, gdyż większa ilość testosteronu jest dostępna do konwersji w estrogeny. Duschek i współpracownicy doszli do wniosku, że u starzejących się mężczyzn lek nie daje „żadnych jednoznacznych korzyści”.
Mężczyźni poddawani deprywacji androgenowej
W otwartym badaniu klinicznym 48 mężczyzn z nieprzerzutowym rakiem gruczołu krokowego przyjmujących agonistę GnRH (który wyłącza wytwarzanie testosteronu) przydzielono losowo do grupy otrzymującej raloksyfen w dawce 60 mg/dobę lub grupy bez raloksyfenu przez 12 miesięcy (Smith et al., JCEM 2004). Całkowite BMD biodra wzrosło o 1,1% przy stosowaniu raloksyfenu i spadło o 2,6% bez niego (p poniżej 0,001). Różnica w obrębie kręgosłupa (+1,0% wobec −1,0%) nie była istotna statystycznie (p = 0,07).
Ginekomastia
Jedyne opublikowane dane kliniczne pochodzą z badań u nastolatków. W retrospektywnym przeglądzie dokumentacji medycznej 38 kolejnych chłopców z przetrwałą ginekomastią pokwitaniową porównano samą obserwację i uspokojenie pacjenta z trwającym 3–9 miesięcy leczeniem tamoksyfenem lub raloksyfenem (Lawrence et al., J Pediatr 2004):
| Punkt końcowy | Tamoksyfen | Raloksyfen |
|---|---|---|
| Średnie zmniejszenie średnicy guzka piersi | 2,1 cm (95% CI 1,7–2,7) | 2,5 cm (95% CI 1,7–3,3) |
| Jakakolwiek poprawa | 86% | 91% |
| Zmniejszenie o ponad 50% | 41% | 86% |
Autorzy zaznaczyli, że potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić, że był to rzeczywisty efekt leczenia. Ginekomastia pokwitaniowa zazwyczaj ustępuje samoistnie: według wytycznych Europejskiej Akademii Andrologii (EAA) dzieje się tak w ponad 90% przypadków w ciągu 24 miesięcy. Wytyczne te podsumowują, że stosowanie leków z grupy SERM, inhibitorów aromatazy oraz niearomatyzujących androgenów jest w przypadku ginekomastii „ogólnie nieuzasadnione”, a jako leczenie z wyboru w przypadkach długotrwałych wskazują zabieg chirurgiczny (Kanakis et al., Andrology 2019). W żadnym kontrolowanym badaniu nie oceniano raloksyfenu w leczeniu ginekomastii wywołanej sterydami anabolicznymi.
Powrót osi hormonalnej do normy po stosowaniu sterydów anabolicznych
O raloksyfenie jako leku na „PCT”. Źródła internetowe często przedstawiają raloksyfen jako łagodniejszą lub „bardziej przyjazną dla przyrostów” alternatywę dla tamoksyfenu przy przywracaniu wydzielania testosteronu po cyklu sterydowym, wskazując na brak jego wpływu na stężenie IGF-1. Różnica dotycząca IGF-1 rzeczywiście wystąpiła w jednym badaniu krzyżowym z udziałem 10 mężczyzn, jednak w żadnym badaniu nie sprawdzono, czy ma to jakiekolwiek znaczenie dla mięśni. Co ważniejsze, w żadnym badaniu z grupą kontrolną nie przetestowano raloksyfenu – ani żadnego innego leku z grupy SERM – pod kątem przywracania czynności osi hormonalnej po stosowaniu sterydów anabolicznych. W przeglądzie z 2014 r., zaplanowanym jako metaanaliza metod leczenia hipogonadyzmu poandrogenowego, stwierdzono, że żadne badanie odpowiedniej jakości nie spełniło kryteriów włączenia (Rahnema et al., Fertil Steril 2014).
Badania z udziałem zdrowych mężczyzn pokazują, że raloksyfen potrafi podnieść poziom LH i testosteronu przy nienaruszonej osi hormonalnej. Nie pokazują natomiast, jak szybko ani w jakim stopniu oś zahamowana przez sterydy wraca do normy przy stosowaniu raloksyfenu w porównaniu z brakiem leczenia.
Działania niepożądane i ryzyko
Ostrzeżenie w ramce
Ostrzeżenie w ramce w ulotce leku obejmuje dwa zagrożenia (ulotka leku Evista):
- Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ): zakrzepica żył głębokich (zakrzep w żyle kończyny dolnej) oraz zatorowość płucna (zakrzep przemieszczający się do płuc). Kobiety z obecną lub przebytą ŻChZZ nie powinny przyjmować raloksyfenu.
- Zgon z powodu udaru mózgu u kobiet z chorobą serca lub ze zwiększonym ryzykiem incydentów wieńcowych.
Zakrzepy krwi
ŻChZZ była najpoważniejszym działaniem niepożądanym w każdym dużym badaniu klinicznym:
| Badanie | Wynik dotyczący ŻChZZ |
|---|---|
| MORE, 60 mg wobec placebo (ulotka) | 26 wobec 11 kobiet; HR 2,4 (95% CI 1,2–4,5); ≈1 na 100 kobiet w ciągu 2,6 roku |
| RUTH | 103 wobec 71 zdarzeń; HR 1,44 (1,06–1,95) |
| Aktualizacja STAR, wobec tamoksyfenu | RR 0,75 (0,60–0,93), mniej zakrzepów niż przy tamoksyfenie |
Ulotka informuje, że ryzyko jest najwyższe w pierwszych 4 miesiącach leczenia i ma wielkość zbliżoną do ryzyka obserwowanego przy terapii hormonalnej. Zaleca odstawienie raloksyfenu na co najmniej 72 godziny przed planowanym długotrwałym unieruchomieniem (np. po operacji lub podczas leżenia w łóżku) i na cały czas jego trwania. W ulotce wymieniono także zakrzepicę żył siatkówki.
Udar mózgu
W badaniu RUTH z powodu udaru mózgu zmarło 59 kobiet przyjmujących raloksyfen i 39 otrzymujących placebo (HR 1,49; 95% CI 1,00–2,24; bezwzględny wzrost o 0,7 na 1000 kobieto-lat). Całkowita liczba udarów nie różniła się istotnie statystycznie (249 wobec 224; HR 1,10; 95% CI 0,92–1,32) (Barrett-Connor et al., NEJM 2006).
Częste działania niepożądane
Dane z opisanych w ulotce badań nad osteoporozą z grupą kontrolną placebo (60 mg/dobę):
| Działanie niepożądane | MORE (leczenie): raloksyfen | MORE: placebo | Badania profilaktyczne: raloksyfen | Badania profilaktyczne: placebo |
|---|---|---|---|---|
| Uderzenia gorąca | 9,7% | 6,4% | 24,6% | 18,3% |
| Kurcze mięśni nóg | 7,0% | 3,7% | 5,9% | 1,9% |
| Obrzęki obwodowe | 5,2% | 4,4% | 3,3% | 1,9% |
| Zespół grypopodobny | 13,5% | 11,4% | 14,6% | 13,5% |
| Nadmierna potliwość | 2,5% | 2,0% | 3,1% | 1,7% |
W badaniu RUTH częściej występowała również kamica żółciowa (3,3% wobec 2,6%). Raloksyfen nie powodował bólu piersi ani krwawień z dróg rodnych częściej niż placebo.
Wpływ na macicę i wzrok w porównaniu z tamoksyfenem
Główna przewaga raloksyfenu nad tamoksyfenem pod względem bezpieczeństwa dotyczy macicy. W zaktualizowanej analizie badania STAR przy stosowaniu raloksyfenu odnotowano mniej przypadków raka endometrium (RR 0,55; 95% CI 0,36–0,83) oraz znacznie mniej przypadków rozrostu błony śluzowej macicy (RR 0,19) niż przy tamoksyfenie (Vogel et al., Cancer Prev Res 2010). W pierwszym raporcie z badania STAR stwierdzono również mniejszą częstość zaćmy (RR 0,79; 95% CI 0,68–0,92) (Vogel et al., JAMA 2006).
Działania swoiste dla mężczyzn
Ulotka nie zaleca stosowania leku u mężczyzn. W opisanych wyżej niewielkich badaniach raloksyfen podnosił stężenie estradiolu o 11–21%, zwiększał poziom PSA (antygenu swoistego dla gruczołu krokowego) o 17% i wykazywał tendencję do obniżania cholesterolu HDL u starszych mężczyzn (Duschek et al., Eur J Endocrinol 2004). U samców myszy otrzymujących wysokie dawki przez 21 miesięcy wzrosła częstość guzów jąder i gruczołu krokowego; jest to obserwacja u zwierząt o nieznanym znaczeniu dla ludzi (ulotka leku Evista).
Interakcje
W ulotce wymieniono następujące interakcje (ulotka leku Evista):
- Cholestyramina (żywica wiążąca kwasy żółciowe i cholesterol): zmniejsza wchłanianie i krążenie jelitowo-wątrobowe raloksyfenu o 60%; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
- Warfaryna: w badaniu z pojedynczą dawką zaobserwowano skrócenie czasu protrombinowego o 10%; przy rozpoczynaniu lub kończeniu przyjmowania raloksyfenu należy kontrolować parametry krzepnięcia.
- Leki silnie wiążące się z białkami osocza, takie jak diazepam, diazoksyd i lidokaina: należy zachować ostrożność.
- Estrogeny o działaniu ogólnoustrojowym: jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Ponieważ raloksyfen nie jest metabolizowany przez enzymy CYP450, nie dotyczy go problem interakcji związanych z izoenzymem CYP2D6, który występuje przy tamoksyfenie.
Kto nie powinien go stosować
Według ulotki raloksyfen jest przeciwwskazany w przypadku:
- obecnej lub przebytej ŻChZZ, w tym zakrzepicy żył siatkówki;
- ciąży, ponieważ może działać szkodliwie na płód.
Ulotka zaleca również ostrożność lub unikanie stosowania leku u kobiet przed menopauzą, u osób z zaburzeniami czynności wątroby, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u kobiet zagrożonych udarem mózgu oraz u wszystkich osób, które czeka długotrwałe unieruchomienie. Bezpieczeństwo stosowania u dzieci nie zostało ustalone.
Status prawny i stosowanie w sporcie
W Stanach Zjednoczonych raloksyfen jest lekiem wydawanym na receptę i nie figuruje w wykazie substancji kontrolowanych DEA. Lista zabronionych substancji i metod WADA na rok 2026 wymienia go w sekcji S4.2 (substancje antyestrogenowe), zakazanej zarówno podczas zawodów, jak i poza nimi. Ma on status „substancji określonej” (specified substance) (Lista zabronionych substancji i metod WADA 2026).
Najważniejsze informacje
- Lek stosowany w osteoporozie i profilaktyce raka piersi u kobiet po menopauzie. W badaniu MORE raloksyfen w dawce 60 mg/dobę zmniejszył częstość nowych złamań kręgów o 30–55% i obniżył ryzyko ER-dodatniego inwazyjnego raka piersi, ale nie zmniejszył liczby złamań pozakręgowych.
- Okres półtrwania około doby i niska biodostępność. Tylko 2% dawki doustnej dociera do krwi w postaci niezmienionej, okres półtrwania wynosi około 28–33 godzin, a lek jest usuwany na drodze glukuronidacji, a nie przez enzymy CYP.
- Łagodniejszy dla macicy niż tamoksyfen, ale nieco mniej skuteczny. W badaniu STAR powodował mniej zakrzepów, raków endometrium i zaćmy, zachowując w długim okresie około 76% skuteczności tamoksyfenu w zapobieganiu rakowi piersi.
- Główne zagrożenia to zakrzepy krwi i udar mózgu zakończony zgonem. W badaniu MORE ryzyko ŻChZZ było 2–3 razy wyższe niż przy placebo, a w badaniu RUTH odnotowano więcej udarów śmiertelnych u kobiet z chorobą serca.
- Skąpe dowody u mężczyzn. W niewielkich badaniach lek umiarkowanie podnosił stężenie LH i testosteronu (oraz estradiolu). Dane dotyczące ginekomastii pochodzą z jednego retrospektywnego przeglądu u nastolatków, a w żadnym badaniu nie oceniano leku po cyklu sterydów anabolicznych.
Źródła
- Eli Lilly and Company. Evista (raloxifene hydrochloride) tablets, prescribing information. DailyMed.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Evista (raloxifene hydrochloride), NDA 020815. FDA.
- Amneal Pharmaceuticals. Raloxifene hydrochloride tablets, prescribing information. DailyMed.
- National Center for Biotechnology Information. Raloxifene, PubChem CID 5035. PubChem.
- Mylan Pharmaceuticals. Tamoxifen citrate tablets USP, prescribing information. DailyMed.
- Cosette Pharmaceuticals. Clomid (clomiphene citrate) tablets, USP, prescribing information. DailyMed.
- Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA. 1999;282(7):637–645. PubMed.
- Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA. 1999;281(23):2189–2197. PubMed.
- Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E, et al. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst. 2004;96(23):1751–1761. PubMed.
- Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med. 2006;355(2):125–137. PubMed.
- Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA. 2006;295(23):2727–2741. PubMed.
- Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: Preventing breast cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2010;3(6):696–706. PubMed.
- US Preventive Services Task Force, Owens DK, Davidson KW, Krist AH, et al. Medication use to reduce risk of breast cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2019;322(9):857–867. PubMed.
- Birzniece V, Sata A, Sutanto S, Ho KK. Neuroendocrine regulation of growth hormone and androgen axes by selective estrogen receptor modulators in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(12):5443–5448. PubMed.
- Duschek EJ, Gooren LJ, Netelenbos C. Effects of raloxifene on gonadotrophins, sex hormones, bone turnover and lipids in healthy elderly men. Eur J Endocrinol. 2004;150(4):539–546. PubMed.
- Uebelhart B, Herrmann F, Pavo I, Draper MW, Rizzoli R. Raloxifene treatment is associated with increased serum estradiol and decreased bone remodeling in healthy middle-aged men with low sex hormone levels. J Bone Miner Res. 2004;19(9):1518–1524. PubMed.
- Doran PM, Riggs BL, Atkinson EJ, Khosla S. Effects of raloxifene, a selective estrogen receptor modulator, on bone turnover markers and serum sex steroid and lipid levels in elderly men. J Bone Miner Res. 2001;16(11):2118–2125. PubMed.
- Smith MR, Fallon MA, Lee H, Finkelstein JS. Raloxifene to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(8):3841–3846. PubMed.
- Lawrence SE, Faught KA, Vethamuthu J, Lawson ML. Beneficial effects of raloxifene and tamoxifen in the treatment of pubertal gynecomastia. J Pediatr. 2004;145(1):71–76. PubMed.
- Kanakis GA, Nordkap L, Bang AK, et al. EAA clinical practice guidelines-gynecomastia evaluation and management. Andrology. 2019;7(6):778–793. PubMed.
- Rahnema CD, Lipshultz LI, Crosnoe LE, Kovac JR, Kim ED. Anabolic steroid-induced hypogonadism: diagnosis and treatment. Fertil Steril. 2014;101(5):1271–1279. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 (in effect January 1, 2026). WADA.