Rapamycine (sirolimus)

La rapamycine, connue sous sa dénomination de médicament sirolimus, est un immunosuppresseur isolé pour la première fois à partir d’une bactérie du sol. Aux États-Unis, elle est autorisée, sous le nom de Rapamune, pour prévenir le rejet des greffes de rein et pour traiter la lymphangioléiomyomatose (LAM), une maladie pulmonaire rare. Des produits plus récents sont autorisés pour une tumeur rare (Fyarro) et sous forme de gel cutané (Hyftor). Elle agit en bloquant mTOR, une kinase (enzyme de signalisation) qui contrôle la croissance cellulaire.

La rapamycine a aussi de nombreux adeptes dans les milieux de la longévité, parce qu’elle a prolongé la durée de vie chez la souris. Le fait le plus important pour ce public : aucune utilisation autorisée ne concerne le vieillissement, et aucun essai chez l’humain n’a montré qu’elle prolonge la durée de vie. Les études humaines portant sur des doses faibles ou intermittentes ont été petites et courtes, et ont suivi des marqueurs tels que la réponse vaccinale, la composition corporelle et les valeurs biologiques. Le médicament oral comporte un avertissement encadré (boxed warning) concernant l’immunosuppression, notamment les infections et les lymphomes.

Cette page résume ce que rapportent les notices de la FDA (agence américaine du médicament), les essais cliniques et les études animales. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété	Détail
Classe médicamenteuse	Lactone macrocyclique ; immunosuppresseur inhibiteur de mTOR
Marques / autorisation	Rapamune solution buvable (autorisation américaine 1999) et comprimés ; Fyarro IV (2021) ; Hyftor gel topique (2022) ; génériques oraux
Usages autorisés	Prévention du rejet de greffe rénale (âge ≥13 ans) ; LAM ; PEComa malin avancé (Fyarro) ; angiofibrome facial de la sclérose tubéreuse de Bourneville (Hyftor)
Formes orales	Comprimés à 0,5 ; 1 et 2 mg ; solution buvable à 1 mg/mL
Posologie orale de la notice	Dose ajustée selon les concentrations sanguines résiduelles ; pour la LAM, 2 mg/jour au départ, avec une concentration résiduelle cible de 5–15 ng/mL
Demi-vie (notice)	Environ 62 ± 16 h chez les patients greffés rénaux stables
Biodisponibilité orale	Environ 14 % (solution buvable)
Avertissement encadré (boxed warning)	Immunosuppression (infections, lymphome et autres cancers) ; non recommandé en greffe hépatique ou pulmonaire
Usage pour la longévité	Hors AMM uniquement ; non autorisé pour le vieillissement, et les données humaines se limitent à de petits essais courts sur des marqueurs de substitution
Statut AMA	Non nommé dans la Liste des interdictions 2026

Qu’est-ce que c’est

La rapamycine a été décrite en 1975 comme un antibiotique antifongique produit par Streptomyces hygroscopicus, une bactérie trouvée dans un échantillon de sol de l’île de Pâques (Vézina et al., J Antibiot 1975). Elle a ensuite été développée pour ses effets sur le système immunitaire.

La notice de Rapamune décrit le sirolimus comme une lactone macrocyclique de formule C₅₁H₇₉NO₁₃ et de masse moléculaire 914,2 (notice de Rapamune). Drugs@FDA indique une première autorisation de Rapamune solution buvable en septembre 1999 et l’indication dans la LAM en mai 2015 (Drugs@FDA).

L’évérolimus, le temsirolimus et d’autres « rapalogues » sont des médicaments distincts dérivés de la rapamycine. Certains des essais sur le vieillissement chez l’humain présentés plus bas ont utilisé l’évérolimus et non le sirolimus, et ils sont signalés comme tels.

Comment elle agit

Selon la notice, le sirolimus se lie à une protéine intracellulaire appelée FKBP-12. Le complexe sirolimus–FKBP-12 se lie ensuite à mTOR (mechanistic target of rapamycin), une kinase régulatrice clé, et la bloque (notice de Rapamune). La notice énumère les effets suivants :

• il bloque l’activation et la prolifération des lymphocytes T induites par l’IL-2, l’IL-4 et l’IL-15, en arrêtant le cycle cellulaire entre les phases G1 et S ;
• il inhibe la production d’anticorps ;
• contrairement au tacrolimus et à la ciclosporine, il n’inhibe pas la calcineurine ;
• dans la LAM, les cellules pulmonaires portent des mutations inactivatrices d’un gène de la sclérose tubéreuse de Bourneville (TSC), ce qui laisse mTOR activé en permanence ; le sirolimus bloque cette voie suractivée.

mTOR agit au sein de deux complexes protéiques, mTORC1 et mTORC2. La rapamycine inhibe principalement mTORC1. Chez la souris, la rapamycine au long cours a aussi perturbé mTORC2, ce que les auteurs ont relié à une altération de la tolérance au glucose et de l’action de l’insuline. Les souris dont l’activité de mTORC1 était réduite génétiquement vivaient plus longtemps sans cette insulinorésistance (Lamming et al., Science 2012). C’est le fondement de l’idée qu’une administration intermittente pourrait conserver les bénéfices tout en limitant les effets indésirables métaboliques. Cette idée provient de travaux chez la souris et n’a pas été confirmée chez l’humain.

mTORC1 est aussi la voie qui stimule la synthèse des protéines musculaires après l’entraînement et l’apport de protéines, ce qui concerne directement les pratiquants de musculation (voir « Synthèse des protéines musculaires » plus bas).

Pharmacocinétique

Données de la notice de Rapamune (FDA, 2022) :

Paramètre	Valeur
Délai jusqu’au pic (solution buvable)	Environ 1 h chez les sujets sains ; environ 2 h chez les patients greffés rénaux
Biodisponibilité orale	Environ 14 % (solution) ; comprimés environ 27 % au-dessus de la solution
Effet d’un repas riche en graisses	Exposition (ASC) augmentée de 23–35 % ; la notice indique de le prendre de façon constante, avec ou sans nourriture
Distribution	Principalement dans les globules rouges (rapport sang/plasma de 36 ± 18) ; environ 92 % lié aux protéines plasmatiques
Métabolisme	Substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) ; métabolisé dans la paroi intestinale et le foie
Excrétion	91 % dans les selles, 2,2 % dans les urines
Demi-vie terminale	Environ 62 ± 16 h après des doses répétées chez les patients greffés rénaux stables

La notice de Fyarro, administré par voie intraveineuse, rapporte une demi-vie moyenne de 59 heures (notice de Fyarro). En raison de la longue demi-vie, la notice de Rapamune avertit que des changements de dose fondés sur des concentrations hors état d’équilibre peuvent conduire à un surdosage ou à un sous-dosage. Comme les concentrations sanguines varient beaucoup d’une personne à l’autre, la notice recommande un suivi thérapeutique pharmacologique des concentrations résiduelles dans le sang total pour tous les patients.

Interactions qui modifient les concentrations sanguines

Les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp modifient l’exposition au sirolimus d’un facteur important (notice de Rapamune) :

Médicament associé	Effet sur le sirolimus
Kétoconazole (inhibiteur puissant)	ASC multipliée par 10,9, pic multiplié par 4,3 ; association non recommandée
Érythromycine	ASC multipliée par 4,2, pic multiplié par 4,4 ; association non recommandée
Rifampicine (inducteur puissant)	Forte baisse de l’ASC et du pic ; association non recommandée
Jus de pamplemousse	Inhibe le métabolisme par le CYP3A4 ; ne doit pas être pris avec le sirolimus
Cannabidiol	La notice conseille une surveillance et une éventuelle réduction de dose

Usage médical autorisé

Greffe de rein (Rapamune)

Rapamune est autorisé pour prévenir le rejet d’organe chez les patients greffés rénaux âgés de 13 ans et plus (notice de Rapamune). Schémas de la notice :

Groupe de patients	Schéma de la notice
Risque immunologique faible à modéré	Dose de charge de 6 mg le jour 1, puis 2 mg/jour, avec ciclosporine et corticoïdes ; ciclosporine arrêtée 2–4 mois après la greffe
Après arrêt de la ciclosporine	Dose ajustée pour une concentration résiduelle de 16–24 ng/mL pendant l’année 1, puis de 12–20 ng/mL (dosage chromatographique)
Risque immunologique élevé	Dose de charge jusqu’à 15 mg le jour 1, puis 5 mg/jour, avec ciclosporine et corticoïdes pendant les 12 premiers mois

Dans l’étude 2 de la notice, contrôlée contre placebo, un rejet aigu prouvé par biopsie à 6 mois est survenu chez 24,7 % (2 mg/jour) et 19,2 % (5 mg/jour) contre 41,5 % sous placebo, tous en plus de la ciclosporine et des corticoïdes. La dose de 5 mg n’a pas montré d’avantage d’efficacité net par rapport à 2 mg.

Lymphangioléiomyomatose (Rapamune)

La LAM est une maladie pulmonaire kystique évolutive qui touche surtout les femmes. L’autorisation repose sur l’essai MILES, un essai randomisé en double aveugle portant sur 89 patients atteints d’une atteinte pulmonaire modérée (McCormack et al., NEJM 2011) :

Critère sur 12 mois	Placebo (n = 43)	Sirolimus (n = 46)
Pente du VEMS (FEV1, fonction pulmonaire)	−12 ± 2 mL/mois	+1 ± 2 mL/mois
Différence entre groupes dans la variation du VEMS (FEV1)	—	153 mL, environ 11 % du VEMS (FEV1) initial

Les doses étaient ajustées pour une concentration résiduelle de 5–15 ng/mL. Après l’arrêt du sirolimus, le déclin de la fonction pulmonaire a repris au même rythme que dans le groupe placebo. La distance de marche de six minutes n’a pas différé entre les groupes.

Autres produits à base de sirolimus

• Fyarro (particules de sirolimus liées à l’albumine) est autorisé chez l’adulte pour le PEComa malin (tumeur à cellules épithélioïdes périvasculaires) localement avancé non résécable ou métastatique. La dose de la notice est de 100 mg/m² IV les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours (notice de Fyarro).
• Hyftor (sirolimus gel topique à 0,2 %) est autorisé pour l’angiofibrome facial lié à la sclérose tubéreuse de Bourneville chez les patients âgés de 6 ans et plus, en application deux fois par jour (notice de Hyftor).

Ni le vieillissement ni aucune indication liée à la longévité ne sont autorisés pour un quelconque produit à base de sirolimus.

Ce que montre la recherche

Durée de vie chez la souris (ITP)

Les preuves les plus solides à l’origine de l’intérêt pour la longévité proviennent de l’Interventions Testing Program (ITP) du NIA. Ces études ont utilisé des souris génétiquement hétérogènes (UM-HET3) dans trois sites indépendants. Tous les résultats ci-dessous concernent des souris.

Étude (souris)	Début de la rapamycine	Principal résultat
Harrison et al., Nature 2009	600 jours d’âge, dans l’alimentation	Durée de vie moyenne +9 % chez les mâles et +13 % chez les femelles (données regroupées) ; âge à 90 % de mortalité +9 % (mâles) et +14 % (femelles)
Harrison et al., deuxième cohorte	270 jours d’âge	Risque de mortalité plus faible chez les deux sexes lors d’une analyse intermédiaire
Miller et al., Aging Cell 2014	9 mois, à 4,7 ; 14 ou 42 ppm dans l’alimentation	À 42 ppm, durée de vie médiane +23 % (mâles) et +26 % (femelles) ; les femelles en ont davantage bénéficié à chaque dose

Trois points comptent pour lire ces résultats :

• Un début tardif a quand même fonctionné chez la souris. Harrison et al. ont commencé le traitement à 600 jours, ce qui explique l’intérêt pour les personnes âgées. Les profils de maladies des souris traitées ne différaient pas de ceux des témoins, et les auteurs n’ont pas pu dire si la rapamycine ralentissait le vieillissement ou retardait surtout les décès par cancer.
• L’exposition était élevée à la dose la plus forte. Dans Miller et al., les concentrations sanguines à la dose de 42 ppm étaient de 80 ng/mL chez les femelles et de 23 ng/mL chez les mâles. À comparer avec une concentration résiduelle cible de 5–15 ng/mL dans la notice pour la LAM chez l’humain.
• Le métabolisme des souris a changé. Les mâles traités par rapamycine ont présenté une hausse paradoxale de la glycémie après une injection d’insuline à 14 et 42 ppm (Miller et al.), et la rapamycine au long cours a altéré la tolérance au glucose chez la souris (Lamming et al., Science 2012).

Les résultats sur la durée de vie des souris ne montrent pas que la rapamycine prolonge la vie humaine. Aucun essai publié chez l’humain n’a montré d’effet sur la durée de vie ou la mortalité.

Fonction immunitaire chez les personnes âgées (évérolimus et autres inhibiteurs de mTOR)

Les essais humains sur le « vieillissement » les plus connus ont utilisé l’évérolimus (RAD001) ou un inhibiteur de mTOR plus récent, et non le sirolimus :

Essai	Schéma et médicament	Résultat
Mannick et al., Sci Transl Med 2014	Randomisé, contrôlé contre placebo ; évérolimus chez des volontaires âgés avant la vaccination antigrippale	Réponse au vaccin antigrippal améliorée d’environ 20 % à des doses relativement bien tolérées ; moins de lymphocytes T exprimant PD-1
Mannick et al., Sci Transl Med 2018	Phase 2a, 264 personnes âgées, 6 semaines ; BEZ235 à faible dose plus évérolimus	Taux plus faible d’infections déclarées par les participants au cours de l’année suivante (P = 0,001) ; meilleure réponse au vaccin antigrippal
Mannick et al., Lancet Healthy Longev 2021	Phase 2b (652 adultes) et phase 3 (1 024 adultes âgés de ≥65 ans) ; RTB101 (BEZ235) pendant 16 semaines	Phase 2b : infections respiratoires confirmées en laboratoire 19 % contre 28 % (OR 0,60, IC à 90 % 0,39–0,92) pour RTB101 10 mg par jour, dans la deuxième analyse prédéfinie regroupant les deux parties. Phase 3 : aucune réduction des affections respiratoires symptomatiques (26 % contre 25 % ; OR 1,07, IC à 90 % 0,80–1,42)

Dans l’essai de phase 2b, le bras associant RTB101 à l’évérolimus 0,1 mg par jour n’a pas réduit significativement les infections par rapport au placebo. L’essai de phase 3, plus vaste, a été négatif sur son critère principal. Le signal immunitaire initial ne s’est donc pas confirmé sous la forme d’un bénéfice clinique.

Essais de sirolimus chez des personnes âgées en bonne santé

Les essais directs du sirolimus sur le vieillissement sont petits :

Essai	Schéma	Dose	Résultats
Kraig et al., Exp Gerontol 2018	Essai pilote randomisé, contrôlé contre placebo ; 25 analysés (11 rapamycine, 14 placebo), âgés de 70–95 ans	1 mg/jour pendant au moins 8 semaines	Aucun changement de la cognition, de la force de préhension, de la vitesse de marche ou de la tolérance au glucose ; baisses faibles mais significatives de l’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre de globules rouges
PEARL ; Moel et al., Aging 2025	Randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, 48 semaines ; 114 participants ayant terminé l’étude, âgés de 50–85 ans	Rapamycine en préparation magistrale, 5 ou 10 mg une fois par semaine	Critère principal (graisse viscérale mesurée par DXA) inchangé (p = 0,942) ; masse maigre et douleur déclarée améliorées chez les femmes sous 10 mg ; événements indésirables similaires entre les groupes, avec un peu plus de symptômes digestifs sous rapamycine
Moody et al., Geroscience 2026	Essai pilote ouvert, sans groupe témoin ; 6 hommes âgés de 70–76 ans	1 mg/jour pendant 8 semaines	Améliorations de certaines mesures de flux en IRM cardiaque et de la fonction endothéliale cutanée

Éléments qui limitent PEARL :

• Sur 114 participants analysés, 40 ont pris 5 mg, 35 ont pris 10 mg et 39 ont pris le placebo. Les résultats positifs provenaient de critères secondaires et de sous-groupes.
• En cours d’essai, les investigateurs ont appris que le médicament en préparation magistrale atteignait environ un tiers de la concentration sanguine du sirolimus commercial à 24 heures. Ils ont estimé que 10 mg en préparation magistrale équivalaient à environ 3,33 mg de sirolimus générique.
• Un participant sous 5 mg a développé une anémie ayant nécessité une transfusion sanguine.
• Les auteurs sont salariés et actionnaires d’AgelessRx, selon la déclaration de conflits d’intérêts de l’article.

Une revue systématique de 2024 a recensé 19 études humaines éligibles portant sur la rapamycine ou les rapalogues et des critères liés au vieillissement (Lee et al., Lancet Healthy Longev 2024). Elle a rapporté :

• des améliorations de certaines mesures immunitaires, cardiovasculaires et cutanées ;
• aucun effet significatif sur les mesures endocriniennes, musculaires ou neurologiques ;
• aucun événement indésirable grave attribué aux médicaments chez les personnes en bonne santé ;
• davantage d’infections et des taux plus élevés de cholestérol total, de LDL-cholestérol et de triglycérides chez les personnes atteintes de maladies liées à l’âge.

La revue appelait à des études sur l’exposition à long terme.

Synthèse des protéines musculaires

Dans une étude chez l’humain, 15 jeunes hommes non entraînés ont effectué un exercice intense des jambes. Sept d’entre eux ont pris une dose unique de 12 mg de rapamycine (environ 0,15 mg/kg) 2 heures avant. La rapamycine a bloqué la hausse d’environ 40 % de la synthèse des protéines musculaires observée 1–2 heures après l’exercice dans le groupe témoin, ainsi que les marqueurs de signalisation de mTORC1 (Drummond et al., J Physiol 2009).

Il s’agissait d’une seule dose aiguë élevée, et non d’une étude d’entraînement ; elle ne montre donc pas ce que des doses faibles hebdomadaires font à la croissance musculaire sur plusieurs mois. Le résultat de PEARL sur la masse maigre chez les femmes va dans l’autre sens, mais c’était un critère secondaire. La revue de 2024 n’a trouvé aucun effet significatif sur les critères musculaires dans l’ensemble. Il n’existe aucun essai contrôlé de la rapamycine chez des personnes pratiquant la musculation ou utilisant des stéroïdes anabolisants.

Effets indésirables et risques

Avertissement encadré

La notice de Rapamune comporte un avertissement encadré (boxed warning) (notice de Rapamune) :

• Immunosuppression : risque accru d’infection et possibilité de lymphome et d’autres cancers. Seuls des médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs doivent l’utiliser chez les patients greffés.
• Greffe hépatique : excès de mortalité, perte du greffon et thrombose de l’artère hépatique dans les études ; utilisation non recommandée.
• Greffe pulmonaire : déhiscence de l’anastomose bronchique (rupture de la jonction des voies aériennes) ; utilisation non recommandée.

Dans les deux essais pivots en greffe rénale, un lymphome ou une maladie lymphoproliférative est survenu chez 0,7–3,2 % des patients sous Rapamune contre 0,6–0,8 % sous azathioprine ou placebo. Le risque de cancer cutané est augmenté, et la notice conseille de limiter l’exposition au soleil et aux UV.

Effets métaboliques

• Lipides : hypercholestérolémie chez 43–46 % et hypertriglycéridémie chez 45–57 % des patients greffés sous Rapamune, contre 23 % pour chacune sous placebo. Dans les essais, jusqu’à 90 % ont eu besoin d’hypolipémiants. Rapamune associé aux statines a été lié à des hausses de CPK (3 %), à des douleurs musculaires (6,7 %) et à des rhabdomyolyses (moins de 1 %).
• Glucose : un diabète sucré a été rapporté chez 3 % à moins de 20 % des patients greffés, et l’hyperglycémie et le diabète figurent dans les déclarations post-commercialisation. La notice de Fyarro mentionne l’hyperglycémie parmi les mises en garde (notice de Fyarro).

Autres mises en garde de la notice

• Cicatrisation et liquides : cicatrisation altérée ou retardée, lymphocèle, œdème, et épanchements pleuraux et péricardiques.
• Lésions buccales : la stomatite figurait parmi les réactions les plus fréquentes dans la LAM (20 % ou plus), et c’est la première mise en garde de la notice de Fyarro.
• Poumons : pneumopathie interstitielle et pneumopathie non infectieuse, parfois mortelles.
• Reins : protéinurie et déclin de la fonction rénale, surtout en cas d’utilisation prolongée avec la ciclosporine.
• Hypersensibilité et angio-œdème.
• Infections virales latentes : des néphropathies à virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP) ont été rapportées.

Fertilité et grossesse

• Fertilité masculine : une azoospermie (absence de spermatozoïdes) ou une oligospermie (faible nombre de spermatozoïdes) peut survenir. L’azoospermie a régressé après l’arrêt dans la plupart des cas rapportés.
• Fertilité féminine : des kystes ovariens et des troubles menstruels ont été rapportés.
• Grossesse : peut nuire au fœtus d’après les études animales. La notice recommande une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 12 semaines après la dernière dose.

Vaccins

Les vaccins vivants, comme ceux contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la fièvre jaune et la varicelle, doivent être évités pendant le traitement.

Usage hors AMM pour la longévité

Les essais à faible dose ci-dessus ont rapporté une tolérance acceptable sur 8–48 semaines chez des volontaires sélectionnés, pour la plupart en bonne santé. Leur taille et leur durée ne permettent pas d’exclure des risques plus rares ou à long terme, comme les cancers ou les infections graves, documentés aux doses utilisées en greffe. Les concentrations de sirolimus varient aussi d’un facteur important selon l’alimentation, la formulation et des médicaments courants (voir le tableau des interactions), et les produits en préparation magistrale peuvent ne pas correspondre aux comprimés commerciaux.

Substances apparentées

La metformine est un autre médicament autorisé souvent évoqué à propos du vieillissement ; voir Metformine. Ses preuves, ses risques et son mécanisme sont distincts de ceux de la rapamycine.

Points clés

• Un immunosuppresseur autorisé, pas un médicament anti-âge. Les utilisations autorisées par la FDA sont la greffe de rein, la LAM, le PEComa malin et l’angiofibrome facial de la sclérose tubéreuse de Bourneville. Aucun produit n’est autorisé pour le vieillissement.
• Avertissement encadré pour l’immunosuppression. La notice met en garde contre les infections, les lymphomes et d’autres cancers, ainsi que contre des taux de lipides élevés chez environ la moitié des patients greffés.
• Les données de durée de vie proviennent de la souris. Dans l’ITP, la rapamycine a augmenté la durée de vie médiane jusqu’à 23–26 % chez des souris génétiquement hétérogènes, même lorsqu’elle était commencée tard dans la vie. Aucun essai chez l’humain n’a montré de bénéfice sur la durée de vie.
• Les essais humains sur le vieillissement sont petits et contrastés. PEARL n’a pas atteint son critère principal. Le bénéfice immunitaire initial observé avec l’évérolimus n’a pas réduit les affections respiratoires dans un essai de phase 3 portant sur 1 024 personnes avec un inhibiteur de mTOR apparenté.
• Pertinent pour le muscle. Une dose unique de 12 mg a bloqué la hausse de la synthèse des protéines musculaires après un exercice de résistance chez de jeunes hommes. Les effets à long terme de faibles doses intermittentes sur les progrès à l’entraînement sont inconnus.
• Les concentrations sont difficiles à prévoir. La demi-vie est d’environ 62 heures, la biodisponibilité d’environ 14 %, et les médicaments agissant sur le CYP3A4 ou le pamplemousse peuvent modifier l’exposition de plusieurs fois.

Sources

1. Pfizer (PF Prism C.V.). Rapamune (sirolimus) oral solution and tablets prescribing information, NDA 021083/S-069, S-070 and 021110/S-087, S-088. Révisée en août 2022. FDA.
2. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Rapamune, NDA 021083. Drugs@FDA.
3. Aadi Bioscience. Fyarro (sirolimus protein-bound particles for injectable suspension) (albumin-bound) prescribing information, NDA 213312/S-014. 2026. FDA.
4. Nobelpharma. Hyftor (sirolimus topical gel) 0.2% prescribing information, NDA 213478. 2022. FDA.
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