La spironolactone est un médicament oral qui bloque l’hormone aldostérone. L’aldostérone indique au rein de retenir le sodium et l’eau et d’excréter le potassium ; la bloquer fait donc perdre au rein du sel et de l’eau tout en retenant le potassium. C’est ce qui fait de la spironolactone un diurétique « épargneur de potassium ». Pfizer la commercialise sous le nom d’Aldactone, autorisé pour la première fois par la FDA (agence américaine du médicament) en 1960, et elle est largement disponible en générique.
Elle est autorisée dans l’insuffisance cardiaque, l’hypertension, les œdèmes dus à une cirrhose ou à un syndrome néphrotique, et l’hyperaldostéronisme primaire. Elle bloque aussi le récepteur des androgènes : c’est pourquoi elle est utilisée hors AMM contre l’acné et la pilosité excessive chez la femme, et pourquoi les hommes qui la prennent peuvent développer une augmentation du volume des seins (gynécomastie). Son risque le plus important est un taux sanguin de potassium élevé (hyperkaliémie), qui peut provoquer des troubles du rythme cardiaque dangereux.
Cette page résume ce que rapportent la notice de la FDA, les grands essais cliniques et les autorités réglementaires. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.
| Propriété | Détail |
|---|---|
| Classe médicamenteuse | Antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes (de l’aldostérone) ; diurétique épargneur de potassium |
| Marques / autorisation | Aldactone (Pfizer), NDA 012151, autorisé le 21 janvier 1960 ; suspension buvable CaroSpir, NDA 209478 ; génériques |
| Voie | Orale (comprimés ; suspension) |
| Dosages | Comprimés de 25, 50 et 100 mg ; suspension à 25 mg/5 mL |
| Doses de la notice | De 25–50 mg/jour (insuffisance cardiaque) jusqu’à 100–400 mg/jour (avant une chirurgie pour hyperaldostéronisme primaire) |
| Demi-vie (notice) | Molécule mère 1,4 h ; métabolites actifs 13,8–16,5 h (canrénone 16,5 h) |
| Principal effet hors cible | Se lie au récepteur des androgènes (antiandrogène) |
| Risque principal | Hyperkaliémie ; la gynécomastie est l’effet indésirable le plus fréquent |
| Statut aux États-Unis | Sur ordonnance uniquement |
| Statut AMA | Interdite en permanence (S5, diurétiques et agents masquants) |
Qu’est-ce que c’est
La spironolactone est un stéroïde de synthèse. Son nom chimique est 17-hydroxy-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactone acetate (notice de la FDA). Sa formule est C₂₄H₃₂O₄S et sa masse molaire de 416,6 g/mol (PubChem). Elle est pratiquement insoluble dans l’eau.
La notice décrit ainsi son mécanisme principal : la spironolactone et ses métabolites actifs entrent en compétition avec l’aldostérone pour son récepteur au niveau du site d’échange sodium-potassium dans la partie distale du tubule rénal. Il en résulte une plus grande perte de sodium et d’eau dans les urines, tandis que le potassium est conservé. Ce seul mécanisme explique à la fois ses effets diurétique et antihypertenseur et son principal danger, l’hyperkaliémie.
L’effet antiandrogène
La spironolactone se lie aussi au récepteur des androgènes, le récepteur sur lequel agissent la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT). Dans des tissus de prostate et de prépuce humains, la spironolactone bloquait de manière compétitive la liaison de la DHT avec une affinité environ 10 fois plus faible que celle de la DHT elle-même (Rifka et al., JCEM 1978). Des études chez le rat ont trouvé la même chose : la spironolactone était environ 20 fois moins efficace que la DHT pour la déplacer du récepteur, et elle n’inhibait pas la 5α-réductase (Corvol et al., Endocrinology 1975).
Une conférence clinique de 1976 a passé en revue plusieurs mécanismes susceptibles de se combiner pour provoquer ses effets indésirables de type œstrogénique, comme l’impuissance et la gynécomastie chez l’homme et les irrégularités menstruelles chez la femme (Ann Intern Med 1976) :
- le blocage des androgènes au niveau du tissu cible ;
- des effets sur la production de stéroïdes dans les testicules et les glandes surrénales ;
- une élévation des taux de gonadotrophines (LH et FSH), montrée chez l’enfant.
La notice actuelle confirme l’effet sur le récepteur de façon concrète : la spironolactone « se lie au récepteur des androgènes et peut augmenter les taux d’antigène prostatique spécifique (PSA) » chez les hommes traités par abiratérone pour un cancer de la prostate ; l’association des deux n’est donc pas recommandée.
Pharmacocinétique
La spironolactone elle-même a une durée de vie courte. L’essentiel de son effet provient de métabolites qui durent beaucoup plus longtemps. D’après la notice d’Aldactone :
| Paramètre | Valeur |
|---|---|
| Délai jusqu’au pic, spironolactone | 2,6 h |
| Délai jusqu’au pic, canrénone | 4,3 h |
| Effet de l’alimentation | ASC (exposition totale) environ 95 % plus élevée avec de la nourriture |
| Liaison aux protéines | Plus de 90 % (molécule mère et métabolites) |
| Demi-vie, spironolactone | 1,4 h |
| Demi-vie, canrénone | 16,5 h |
| Demi-vie, 7-α-thiométhyl-spirolactone (TMS) | 13,8 h |
| Demi-vie, 6-β-hydroxy-TMS (HTMS) | 15 h |
| Élimination | Principalement urinaire, puis biliaire |
Comme la nourriture double presque l’absorption, la notice indique qu’elle peut être prise pendant ou en dehors des repas, mais toujours de la même manière. Chez les personnes atteintes de cirrhose avec ascite, la demi-vie est plus longue et la clairance du médicament et de ses métabolites est réduite.
La suspension CaroSpir n’est pas interchangeable avec les comprimés. Sa notice indique qu’à dose égale elle donne des concentrations sériques 15–37 % plus élevées que les comprimés d’Aldactone, et qu’elle ne doit pas être utilisée pour des doses supérieures à 100 mg (notice de CaroSpir).
Usage médical autorisé
La notice d’Aldactone mentionne quatre indications et doses initiales :
| Indication | Posologie de la notice |
|---|---|
| Insuffisance cardiaque (classe NYHA III–IV, fraction d’éjection réduite), pour augmenter la survie et réduire les hospitalisations | 25 mg une fois par jour si le potassium est ≤5,0 mEq/L et le DFGe supérieur à 50 mL/min/1,73 m² ; augmentation possible à 50 mg/jour ; 25 mg un jour sur deux si le DFGe est de 30–50 mL/min/1,73 m² ou en cas d’hyperkaliémie |
| Hypertension, en traitement d’appoint | 25–100 mg/jour, en une ou plusieurs prises ; ajuster à intervalles de 2 semaines ; les doses supérieures à 100 mg/jour n’apportent généralement pas de bénéfice supplémentaire |
| Œdèmes dus à une cirrhose ou à un syndrome néphrotique | Habituellement 100 mg/jour (fourchette 25–200 mg) ; dans la cirrhose, débuter à l’hôpital et ajuster lentement |
| Hyperaldostéronisme primaire | 100–400 mg/jour avant la chirurgie ; dose efficace la plus faible en traitement au long cours lorsque la chirurgie n’est pas envisageable |
L’acné et l’hirsutisme (pilosité excessive du corps et du visage chez la femme) ne sont pas des indications de la notice de la FDA. Les données des essais à leur sujet sont résumées ci-dessous.
Ce que montre la recherche
Insuffisance cardiaque sévère (RALES)
RALES est l’essai qui a fait de la spironolactone un médicament de référence de l’insuffisance cardiaque. Il a randomisé 1 663 patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère avec une fraction d’éjection de 35 % ou moins, traités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et un diurétique de l’anse, entre spironolactone 25 mg/jour et placebo (Pitt et al., NEJM 1999). Il a été arrêté prématurément, après une durée moyenne de 24 mois, en raison d’un bénéfice net. La dose moyenne en fin d’étude était de 26 mg/jour.
| Critère | Spironolactone | Placebo | Risque relatif (IC à 95 %) |
|---|---|---|---|
| Décès toutes causes | 35 % (284 sur 822) | 46 % (386 sur 841) | 0,70 (0,60–0,82) |
| Hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque | — | — | 0,65 (0,54–0,77) |
| Gynécomastie ou douleur mammaire chez l’homme | 10 % | 1 % | P inférieur à 0,001 |
La baisse de la mortalité provenait de moins de décès par insuffisance cardiaque progressive et de moins de morts subites d’origine cardiaque.
Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (TOPCAT)
TOPCAT a testé la spironolactone à 15–45 mg/jour chez 3 445 patients atteints d’insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection de 45 % ou plus, suivis en moyenne 3,3 ans (Pitt et al., NEJM 2014) :
| Critère | Spironolactone | Placebo | Hazard ratio (IC à 95 %) |
|---|---|---|---|
| Critère composite principal (décès cardiovasculaire, arrêt cardiaque récupéré, hospitalisation pour insuffisance cardiaque) | 18,6 % | 20,4 % | 0,89 (0,77–1,04), non significatif |
| Hospitalisation pour insuffisance cardiaque | 12,0 % | 14,2 % | 0,83 (0,69–0,99) |
| Hyperkaliémie | 18,7 % | 9,1 % | — |
Le résultat principal était négatif. L’hyperkaliémie a environ doublé, mais avec une surveillance fréquente il n’y a pas eu de différence en matière d’événements indésirables graves ou de dialyse.
Hypertension résistante (PATHWAY-2)
PATHWAY-2 a inclus 335 personnes dont la pression artérielle restait élevée malgré trois médicaments aux doses maximales (Williams et al., Lancet 2015). Dans un schéma en cross-over en double aveugle, chaque personne a reçu successivement, pendant 12 semaines chacun, spironolactone 25–50 mg, bisoprolol 5–10 mg, doxazosine 4–8 mg et placebo, en plus de ses médicaments habituels.
| Comparaison | Différence de pression artérielle systolique à domicile (IC à 95 %) |
|---|---|
| Spironolactone vs placebo | −8,70 mm Hg (−9,72 à −7,69) |
| Spironolactone vs doxazosine | −4,03 mm Hg (−5,04 à −3,02) |
| Spironolactone vs bisoprolol | −4,48 mm Hg (−5,50 à −3,46) |
La spironolactone était le médicament d’appoint le plus efficace. Le potassium sérique a dépassé 6,0 mmol/L à une occasion chez 6 des 285 patients sous spironolactone.
Acné chez la femme (SAFA)
L’essai SAFA a randomisé 410 femmes de 18 ans et plus atteintes d’acné faciale persistante entre spironolactone (50 mg/jour pendant 6 semaines, puis 100 mg/jour jusqu’à la semaine 24) et placebo (Santer et al., BMJ 2023) :
| Critère | Spironolactone | Placebo | Effet (IC à 95 %) |
|---|---|---|---|
| Score de symptômes de qualité de vie liée à l’acné, semaine 12 (principal) | 19,2 | 17,8 | +1,27 (0,07–2,46) |
| Score de symptômes de qualité de vie liée à l’acné, semaine 24 | 21,2 | 17,4 | +3,45 (2,16–4,75) |
| Amélioration autodéclarée, semaine 24 | 82 % | 63 % | OR 2,72 (1,50–4,93) |
| Succès du traitement évalué par l’investigateur, semaine 12 | 19 % | 6 % | OR 5,18 (2,18–12,28) |
| Céphalées | 20 % | 12 % | P = 0,02 |
Le bénéfice était faible à 12 semaines et plus important à 24 semaines. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. Les investigateurs ont conclu qu’elle constitue une alternative utile aux antibiotiques oraux chez les femmes atteintes d’acné.
Hirsutisme
Une revue Cochrane de 2009 a recensé 9 petits essais randomisés, portant surtout sur l’hirsutisme (Brown et al., Cochrane 2009). Dans les deux essais comparant 100 mg/jour au placebo, les femmes étaient plus nombreuses à rapporter une amélioration subjective de la pilosité (OR 7,18, IC à 95 % 1,96–26,28). Les auteurs ont conclu à l’existence de certaines données montrant qu’elle réduit l’hirsutisme, mais que les études dans ce domaine sont rares et de petite taille. À l’époque, ils n’ont trouvé aucune donnée de bénéfice pour l’acné ; SAFA a été publié plus tard.
Effets indésirables et risques
La notice actuelle d’Aldactone ne comporte pas d’avertissement encadré (boxed warning). Ses mises en garde portent sur l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’aggravation de la fonction rénale, les modifications électrolytiques et métaboliques, et la gynécomastie.
Hyperkaliémie
La spironolactone augmente le potassium par nature. Le risque est plus élevé en cas d’insuffisance rénale, de suppléments de potassium, de substituts de sel contenant du potassium et de médicaments qui augmentent eux aussi le potassium. La notice cite :
- les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ;
- les AINS ;
- l’héparine et les héparines de bas poids moléculaire ;
- le triméthoprime.
La notice recommande de contrôler le potassium dans la semaine qui suit le début du traitement ou un changement de dose, puis régulièrement.
Ce qui se passe sans ces précautions a été montré en Ontario après la publication de RALES (Juurlink et al., NEJM 2004). Chez les patients âgés insuffisants cardiaques sous IEC :
| Mesure | 1994 | 2001 |
|---|---|---|
| Prescriptions de spironolactone pour 1 000 patients | 34 | 149 (fin 2001) |
| Hospitalisations pour hyperkaliémie pour 1 000 patients | 2,4 | 11,0 |
| Décès liés à l’hyperkaliémie pour 1 000 patients | 0,3 | 2,0 |
Les auteurs ont estimé à 560 les hospitalisations supplémentaires pour hyperkaliémie et à 73 les décès hospitaliers supplémentaires pour la seule année 2001, sans baisse correspondante des réhospitalisations pour insuffisance cardiaque ni de la mortalité globale. À l’inverse, RALES avait exclu les patients dont la créatinine dépassait 2,5 mg/dL ou le potassium 5,0 mEq/L, et contrôlait les analyses toutes les 4 semaines pendant les 12 premières semaines (selon la notice).
Gynécomastie et effets indésirables sexuels
La gynécomastie est l’effet indésirable le plus fréquent selon la notice. Dans RALES, à une dose moyenne de 26 mg/jour, environ 9 % des hommes l’ont développée, selon la notice. Le risque augmente avec la dose, l’apparition varie de 1–2 mois à plus d’un an, et elle est généralement réversible. La notice mentionne aussi une baisse de la libido, une dysfonction érectile, des douleurs des seins et des mamelons, et des règles irrégulières ou absentes.
Autres effets électrolytiques, rénaux et métaboliques
Outre l’hyperkaliémie, la notice mentionne une hyponatrémie, une hypomagnésémie, une hypocalcémie, une alcalose hypochlorémique, une hyperglycémie et une élévation de l’acide urique (rarement une goutte). Une perte excessive de liquide peut entraîner une déshydratation, une hypotension et une dégradation de la fonction rénale, en particulier avec des IEC, des ARA II ou des médicaments néphrotoxiques. En cas de cirrhose avec ascite, des variations brutales des liquides et des électrolytes peuvent déclencher une encéphalopathie hépatique et un coma, raison pour laquelle la notice indique de débuter à l’hôpital.
Les réactions rares rapportées après commercialisation comprennent une baisse des globules blancs et des plaquettes, des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, DRESS) et de très rares cas d’atteinte hépatique, dont un décès.
Autres interactions
- Lithium : clairance du lithium réduite et risque de toxicité du lithium.
- AINS et aspirine : peuvent atténuer les effets diurétique et antihypertenseur.
- Digoxine : la spironolactone interfère avec certains dosages sanguins de la digoxine.
- Colestyramine : une acidose métabolique hyperkaliémique a été rapportée.
- Abiratérone : peut augmenter le PSA ; association non recommandée.
- Mitotane : diminue les taux de mitotane ; à éviter ensemble.
Qui ne doit pas l’utiliser
La notice contre-indique la spironolactone chez les personnes présentant :
- une hyperkaliémie ;
- une maladie d’Addison (insuffisance surrénalienne) ;
- une prise concomitante d’éplérénone, un autre bloqueur de l’aldostérone.
Pendant la grossesse, la notice recommande de l’éviter car, chez le rat, de fortes doses ont féminisé des fœtus mâles. Les données humaines issues de cas rapportés n’ont pas montré de lien avec des malformations congénitales majeures. Dans des études de 18 et 24 mois chez le rat, elle a augmenté à fortes doses les tumeurs bénignes et certaines tumeurs malignes du foie, de la thyroïde et des testicules ; il s’agit de données animales.
Usage hors médecine et statut antidopage
La spironolactone est citée nommément dans la classe S5, diurétiques et agents masquants, de la Liste des interdictions 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage). Elle est interdite en et hors compétition et constitue une « substance spécifiée ».
Des culturistes ont utilisé des diurétiques pour tenter d’accentuer la définition musculaire avant les compétitions, et des cas rapportés décrivent les dommages. Un culturiste professionnel de 27 ans qui associait diurétiques, suppléments de potassium et restriction alimentaire a développé une hyperkaliémie potentiellement mortelle, des modifications de l’ECG et une légère destruction musculaire (Sturmi and Rutecki, Phys Sportsmed 1995). Un culturiste de 31 ans prenant des stéroïdes anabolisants, des amphétamines, une association furosémide-amiloride et des suppléments de potassium a fait un infarctus du myocarde avec un potassium à 6,7 mmol/L et une tachycardie ventriculaire (Appleby et al., Int J Cardiol 1994). Aucun des deux cas ne concernait spécifiquement la spironolactone, mais l’amiloride est aussi un diurétique épargneur de potassium, et la notice avertit que l’association de la spironolactone à des suppléments de potassium « peut entraîner une hyperkaliémie sévère ».
Son action antiandrogène signifie aussi qu’elle agit contre le récepteur des androgènes, le même récepteur sur lequel agissent les stéroïdes anabolisants. À titre de comparaison, voir le bicalutamide, un bloqueur dédié du récepteur des androgènes, et les autres diurétiques furosémide et hydrochlorothiazide, qui n’épargnent pas le potassium ; la notice d’Aldactone indique que la spironolactone peut être utile lorsque d’autres diurétiques ont provoqué une hypokaliémie.
Points clés
- Un bloqueur de l’aldostérone qui épargne le potassium. Elle fait perdre au rein du sodium et de l’eau tout en conservant le potassium. La molécule mère dure environ 1,4 h, mais ses métabolites actifs ont des demi-vies de 13,8–16,5 h.
- Efficacité démontrée dans l’insuffisance cardiaque sévère. Dans RALES, 25 mg/jour ont réduit le risque de décès de 30 % chez les patients ayant une fraction d’éjection de 35 % ou moins. Elle n’a pas amélioré significativement le critère principal dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.
- L’hyperkaliémie est le danger principal. Associée aux IEC, aux ARA II, aux AINS, aux suppléments de potassium ou en cas d’insuffisance rénale, elle peut porter le potassium à des niveaux mortels. Les hospitalisations pour hyperkaliémie ont plus que quadruplé en Ontario après RALES.
- C’est aussi un antiandrogène. Elle bloque le récepteur des androgènes, ce qui explique son usage contre l’acné et l’hirsutisme chez la femme et son principal effet indésirable chez l’homme, la gynécomastie (environ 9 % dans RALES).
- Interdite dans le sport. L’AMA la cite nommément comme diurétique et agent masquant interdit, en permanence.
Sources
- Pfizer. Aldactone (spironolactone) tablets, prescribing information, NDA 012151. DailyMed ; Drugs@FDA.
- CMP Pharma. CaroSpir (spironolactone) oral suspension, prescribing information, NDA 209478. DailyMed.
- National Center for Biotechnology Information. Spironolactone, PubChem CID 5833. PubChem.
- Rifka SM, Pita JC, Vigersky RA, Wilson YA, Loriaux DL. Interaction of digitalis and spironolactone with human sex steroid receptors. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46(2):338–344. PubMed.
- Corvol P, Michaud A, Menard J, Freifeld M, Mahoudeau J. Antiandrogenic effect of spirolactones: mechanism of action. Endocrinology. 1975;97(1):52–58. PubMed.
- Spironolactone and endocrine dysfunction. Ann Intern Med. 1976;85(5):630–636. PubMed.
- Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709–717. PubMed.
- Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014;370(15):1383–1392. PubMed.
- Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059–2068. PubMed.
- Santer M, Lawrence M, Renz S, et al. Effectiveness of spironolactone for women with acne vulgaris (SAFA) in England and Wales: pragmatic, multicentre, phase 3, double blind, randomised controlled trial. BMJ. 2023;381:e074349. PubMed.
- Brown J, Farquhar C, Lee O, Toomath R, Jepson RG. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2):CD000194. PubMed.
- Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004;351(6):543–551. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
- Sturmi JE, Rutecki GW. When competitive bodybuilders collapse. Phys Sportsmed. 1995;23(11):49–53. PubMed.
- Appleby M, Fisher M, Martin M. Myocardial infarction, hyperkalaemia and ventricular tachycardia in a young male body-builder. Int J Cardiol. 1994;44(2):171–174. PubMed.