Spironolakton to lek doustny, który blokuje hormon aldosteron. Aldosteron przekazuje nerkom sygnał do zatrzymywania sodu i wody oraz wydalania potasu, dlatego jego zablokowanie sprawia, że nerki tracą sól i wodę, jednocześnie zatrzymując potas. Czyni to spironolakton lekiem moczopędnym (diuretykiem) „oszczędzającym potas”. Firma Pfizer sprzedaje go pod nazwą Aldactone, po raz pierwszy zatwierdzoną przez FDA (amerykańską Agencję Żywności i Leków) w 1960 r., a lek jest powszechnie dostępny w postaci preparatów generycznych.
Jest zatwierdzony w leczeniu niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, obrzęków w przebiegu marskości wątroby lub zespołu nerczycowego oraz pierwotnego hiperaldosteronizmu. Blokuje również receptor androgenowy, dlatego stosuje się go poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) w leczeniu trądziku i nadmiernego owłosienia u kobiet, a także dlatego u przyjmujących go mężczyzn może dojść do powiększenia gruczołów piersiowych (ginekomastii). Jego najważniejszym pojedynczym zagrożeniem jest wysokie stężenie potasu we krwi (hiperkaliemia), które może powodować groźne zaburzenia rytmu serca.
Ta strona podsumowuje informacje zawarte w charakterystyce produktu (etykiecie FDA), głównych badaniach klinicznych oraz dokumentach organów regulacyjnych. Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.
| Właściwość | Szczegóły |
|---|---|
| Klasa leku | Antagonista receptora mineralokortykoidowego (aldosteronowego); diuretyk oszczędzający potas |
| Marki / zatwierdzenie | Aldactone (Pfizer), NDA 012151, zatwierdzony 21 stycznia 1960 r.; zawiesina doustna CaroSpir, NDA 209478; leki generyczne |
| Droga podania | Doustna (tabletki; zawiesina) |
| Moce dawki | Tabletki 25, 50 i 100 mg; zawiesina 25 mg/5 mL |
| Dawki wg etykiety | 25–50 mg/dobę (niewydolność serca) do 100–400 mg/dobę (przed operacją w pierwotnym hiperaldosteronizmie) |
| Okres półtrwania (wg etykiety) | Lek macierzysty 1,4 h; aktywne metabolity 13,8–16,5 h (kanrenon 16,5 h) |
| Główne działanie pozadocelowe | Wiąże się z receptorem androgenowym (antyandrogen) |
| Główne ryzyko | Hiperkaliemia; ginekomastia jest najczęstszym działaniem niepożądanym |
| Status w USA | Wyłącznie na receptę |
| Status WADA | Zabroniony w każdym czasie (S5, diuretyki i środki maskujące) |
Czym jest
Spironolakton jest syntetycznym steroidem. Jego nazwa chemiczna to 17-hydroxy-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactone acetate (etykieta FDA). Jego wzór sumaryczny to C₂₄H₃₂O₄S, a masa cząsteczkowa wynosi 416,6 g/mol (PubChem). Jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie.
Charakterystyka produktu opisuje jego główny mechanizm w następujący sposób: spironolakton i jego aktywne metabolity konkurują z aldosteronem o jego receptor w miejscu wymiany sodowo-potasowej w dystalnej części kanalika nerkowego. W rezultacie więcej sodu i wody zostaje utraconych z moczem, podczas gdy potas jest zatrzymywany. Ten jeden mechanizm wyjaśnia zarówno jego działanie moczopędne i obniżające ciśnienie tętnicze, jak i jego główne zagrożenie – wysokie stężenie potasu.
Działanie antyandrogenowe
Spironolakton wiąże się także z receptorem androgenowym – receptorem, na który działają testosteron i dihydrotestosteron (DHT). W tkankach ludzkiego gruczołu krokowego i napletka spironolakton kompetycyjnie blokował wiązanie DHT z powinowactwem około 10 razy mniejszym niż sam DHT (Rifka et al., JCEM 1978). Badania na szczurach wykazały to samo: spironolakton był około 20 razy mniej skuteczny niż DHT w wypieraniu go z receptora i nie hamował 5α-reduktazy (Corvol et al., Endocrinology 1975).
Podczas konferencji klinicznej w 1976 r. omówiono kilka mechanizmów, które łącznie mogą odpowiadać za jego estrogenopodobne działania niepożądane, takie jak impotencja i ginekomastia u mężczyzn oraz nieregularne miesiączki u kobiet (Ann Intern Med 1976):
- blokowanie androgenów w tkance docelowej;
- wpływ na wytwarzanie steroidów w jądrach i nadnerczach;
- podwyższone stężenia gonadotropin (LH i FSH), wykazane u dzieci.
Obecna etykieta potwierdza wpływ na receptor w wymiarze praktycznym: spironolakton „wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA)” u mężczyzn przyjmujących abirateron z powodu raka gruczołu krokowego, dlatego jednoczesne stosowanie obu leków nie jest zalecane.
Farmakokinetyka
Sam spironolakton utrzymuje się w organizmie krótko. Większość jego działania wynika z metabolitów, które utrzymują się znacznie dłużej. Zgodnie z etykietą leku Aldactone:
| Parametr | Wartość |
|---|---|
| Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego, spironolakton | 2,6 h |
| Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego, kanrenon | 4,3 h |
| Wpływ pokarmu | AUC (całkowita ekspozycja) o około 95% wyższe przy przyjmowaniu z posiłkiem |
| Wiązanie z białkami | Ponad 90% (lek macierzysty i metabolity) |
| Okres półtrwania, spironolakton | 1,4 h |
| Okres półtrwania, kanrenon | 16,5 h |
| Okres półtrwania, 7-α-tiometylospirolakton (TMS) | 13,8 h |
| Okres półtrwania, 6-β-hydroksy-TMS (HTMS) | 15 h |
| Wydalanie | Głównie z moczem, w dalszej kolejności z żółcią |
Ponieważ pokarm niemal podwaja wchłanianie, etykieta wskazuje, że lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego, ale konsekwentnie w ten sam sposób. U osób z marskością wątroby i wodobrzuszem okres półtrwania jest dłuższy, a klirens leku i jego metabolitów zmniejszony.
Zawiesina CaroSpir nie jest zamienna z tabletkami. Jej etykieta podaje, że przy tej samej dawce zapewnia o 15–37% wyższe stężenia w surowicy niż tabletki Aldactone oraz że nie należy jej stosować w dawkach powyżej 100 mg (etykieta CaroSpir).
Zatwierdzone zastosowanie medyczne
Etykieta leku Aldactone wymienia cztery wskazania i dawki początkowe:
| Wskazanie | Dawkowanie wg etykiety |
|---|---|
| Niewydolność serca (klasa III–IV wg NYHA, obniżona frakcja wyrzutowa), w celu zwiększenia przeżywalności i zmniejszenia liczby hospitalizacji | 25 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu wynosi ≤5,0 mEq/L, a eGFR przekracza 50 mL/min/1,73 m²; można zwiększyć do 50 mg/dobę; 25 mg co drugi dzień, jeśli eGFR wynosi 30–50 mL/min/1,73 m² lub w przypadku wystąpienia hiperkaliemii |
| Nadciśnienie tętnicze, jako terapia dodana | 25–100 mg/dobę w dawce pojedynczej lub podzielonej; dostosowywać dawkę w odstępach 2-tygodniowych; dawki powyżej 100 mg/dobę zazwyczaj nie przynoszą dodatkowych korzyści |
| Obrzęki w przebiegu marskości wątroby lub zespołu nerczycowego | Zazwyczaj 100 mg/dobę (zakres 25–200 mg); w marskości wątroby rozpoczynać leczenie w szpitalu i powoli dostosowywać dawkę |
| Pierwotny hiperaldosteronizm | 100–400 mg/dobę przed operacją; najmniejsza skuteczna dawka w leczeniu długoterminowym, gdy operacja nie jest odpowiednia |
Trądzik i hirsutyzm (nadmierne owłosienie ciała i twarzy u kobiet) nie są wskazaniami zatwierdzonymi przez FDA. Dowody z badań klinicznych dotyczących tych zastosowań podsumowano poniżej.
Co pokazują badania
Ciężka niewydolność serca (RALES)
RALES było badaniem, dzięki któremu spironolakton stał się standardowym lekiem w niewydolności serca. Do badania w sposób randomizowany włączono 1663 pacjentów z ciężką niewydolnością serca i frakcją wyrzutową wynoszącą 35% lub mniej, leczonych inhibitorem ACE i diuretykiem pętlowym, przydzielając ich do grupy otrzymującej spironolakton w dawce 25 mg/dobę lub placebo (Pitt et al., NEJM 1999). Badanie przerwano wcześniej, po średnio 24 miesiącach, ze względu na wyraźną korzyść. Średnia dawka na końcu badania wynosiła 26 mg/dobę.
| Punkt końcowy | Spironolakton | Placebo | Ryzyko względne (95% CI) |
|---|---|---|---|
| Zgon z dowolnej przyczyny | 35% (284 z 822) | 46% (386 z 841) | 0,70 (0,60–0,82) |
| Hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca | — | — | 0,65 (0,54–0,77) |
| Ginekomastia lub ból piersi u mężczyzn | 10% | 1% | P poniżej 0,001 |
Niższy wskaźnik zgonów wynikał z mniejszej liczby zgonów z powodu postępującej niewydolności serca oraz mniejszej liczby nagłych zgonów sercowych.
Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (TOPCAT)
W badaniu TOPCAT oceniano spironolakton w dawce 15–45 mg/dobę u 3445 pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową wynoszącą 45% lub więcej, obserwowanych średnio przez 3,3 roku (Pitt et al., NEJM 2014):
| Punkt końcowy | Spironolakton | Placebo | Współczynnik ryzyka (hazard ratio, 95% CI) |
|---|---|---|---|
| Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zresuscytowane zatrzymanie krążenia, hospitalizacja z powodu niewydolności serca) | 18,6% | 20,4% | 0,89 (0,77–1,04), wynik nieistotny statystycznie |
| Hospitalizacja z powodu niewydolności serca | 12,0% | 14,2% | 0,83 (0,69–0,99) |
| Hiperkaliemia | 18,7% | 9,1% | — |
Główny wynik był negatywny. Częstość hiperkaliemii wzrosła mniej więcej dwukrotnie, chociaż przy częstym monitorowaniu nie odnotowano różnic w częstości ciężkich zdarzeń niepożądanych ani konieczności dializoterapii.
Oporne nadciśnienie tętnicze (PATHWAY-2)
Do badania PATHWAY-2 włączono 335 osób, u których ciśnienie tętnicze pozostawało wysokie pomimo stosowania trzech leków w dawkach maksymalnych (Williams et al., Lancet 2015). W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w układzie naprzemiennym (crossover) każda osoba przyjmowała kolejno przez 12 tygodni spironolakton w dawce 25–50 mg, bisoprolol w dawce 5–10 mg, doksazosynę w dawce 4–8 mg oraz placebo, dodawane do dotychczas stosowanych leków.
| Porównanie | Różnica w domowym skurczowym ciśnieniu tętniczym (95% CI) |
|---|---|
| Spironolakton vs placebo | −8,70 mm Hg (od −9,72 do −7,69) |
| Spironolakton vs doksazosyna | −4,03 mm Hg (od −5,04 do −3,02) |
| Spironolakton vs bisoprolol | −4,48 mm Hg (od −5,50 do −3,46) |
Spironolakton okazał się najskuteczniejszym lekiem dodanym. Stężenie potasu w surowicy przekroczyło 6,0 mmol/L jednorazowo u 6 z 285 pacjentów przyjmujących spironolakton.
Trądzik u kobiet (SAFA)
W badaniu SAFA zrandomizowano 410 kobiet w wieku 18 lat i starszych z przewlekłym trądzikiem twarzy do grupy przyjmującej spironolakton (50 mg/dobę przez 6 tygodni, a następnie 100 mg/dobę do 24. tygodnia) lub placebo (Santer et al., BMJ 2023):
| Punkt końcowy | Spironolakton | Placebo | Efekt (95% CI) |
|---|---|---|---|
| Wynik w skali objawów jakości życia związanej z trądzikiem, tydzień 12. (pierwszorzędowy) | 19,2 | 17,8 | +1,27 (0,07–2,46) |
| Wynik w skali objawów jakości życia związanej z trądzikiem, tydzień 24. | 21,2 | 17,4 | +3,45 (2,16–4,75) |
| Poprawa zgłaszana przez pacjentki, tydzień 24. | 82% | 63% | OR 2,72 (1,50–4,93) |
| Sukces terapeutyczny w ocenie badacza, tydzień 12. | 19% | 6% | OR 5,18 (2,18–12,28) |
| Ból głowy | 20% | 12% | P = 0,02 |
Korzyść była niewielka w 12. tygodniu i większa w 24. tygodniu. Nie zgłoszono żadnych ciężkich działań niepożądanych. Badacze doszli do wniosku, że lek stanowi użyteczną alternatywę dla doustnych antybiotyków u kobiet z trądzikiem.
Hirsutyzm
W przeglądzie Cochrane z 2009 r. zidentyfikowano 9 niewielkich badań randomizowanych, dotyczących głównie hirsutyzmu (Brown et al., Cochrane 2009). W dwóch badaniach porównujących dawkę 100 mg/dobę z placebo kobiety częściej zgłaszały subiektywną poprawę w zakresie wzrostu owłosienia (OR 7,18, 95% CI 1,96–26,28). Autorzy przeglądu uznali, że istnieją pewne dowody na zmniejszanie hirsutyzmu przez ten lek, jednak badania w tej dziedzinie są nieliczne i obejmują małe grupy. W tamtym czasie nie znaleziono dowodów na korzyści w leczeniu trądziku; badanie SAFA opublikowano później.
Działania niepożądane i ryzyko
Obecna etykieta leku Aldactone nie zawiera ostrzeżenia w ramce (boxed warning). Zawarte w niej ostrzeżenia dotyczą hiperkaliemii, niskiego ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek, zaburzeń elektrolitowych i metabolicznych oraz ginekomastii.
Hiperkaliemia
Spironolakton z założenia podnosi stężenie potasu. Ryzyko jest wyższe przy zaburzeniach czynności nerek, stosowaniu suplementów potasu, zamienników soli zawierających potas oraz leków, które również zwiększają stężenie potasu. Etykieta wymienia:
- inhibitory ACE i antagonistów receptora angiotensyny (ARB);
- NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne);
- heparynę i heparyny drobnocząsteczkowe;
- trimetoprym.
Etykieta zaleca kontrolę stężenia potasu w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki, a następnie regularne badania kontrolne.
To, co dzieje się bez zachowania takiej ostrożności, wykazano w prowincji Ontario po opublikowaniu badania RALES (Juurlink et al., NEJM 2004). Wśród starszych pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących inhibitory ACE:
| Wskaźnik | 1994 | 2001 |
|---|---|---|
| Recepty na spironolakton na 1000 pacjentów | 34 | 149 (koniec 2001 r.) |
| Hospitalizacje z powodu hiperkaliemii na 1000 pacjentów | 2,4 | 11,0 |
| Zgony związane z hiperkaliemią na 1000 pacjentów | 0,3 | 2,0 |
Autorzy oszacowali, że tylko w 2001 r. doszło do 560 dodatkowych hospitalizacji z powodu hiperkaliemii i 73 dodatkowych zgonów szpitalnych, bez odpowiadającego temu spadku liczby ponownych hospitalizacji z powodu niewydolności serca czy ogólnej liczby zgonów. Dla porównania, w badaniu RALES wykluczono pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej 2,5 mg/dL lub potasu powyżej 5,0 mEq/L i kontrolowano wyniki badań laboratoryjnych co 4 tygodnie przez pierwsze 12 tygodni (zgodnie z etykietą).
Ginekomastia i działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej
Ginekomastia jest najczęstszym działaniem niepożądanym wymienionym w etykiecie. W badaniu RALES, przy średniej dawce 26 mg/dobę, wystąpiła ona u około 9% mężczyzn (zgodnie z etykietą). Ryzyko rośnie wraz z dawką, czas do wystąpienia objawów wynosi od 1–2 miesięcy do ponad roku, a zmiana jest zazwyczaj odwracalna. Etykieta wymienia także obniżone libido, zaburzenia erekcji, ból piersi i brodawek sutkowych oraz nieregularne miesiączki lub brak miesiączki.
Inne działania elektrolitowe, nerkowe i metaboliczne
Oprócz wysokiego stężenia potasu etykieta wymienia niskie stężenie sodu, niskie stężenie magnezu, niskie stężenie wapnia, zasadowicę hipochloremiczną, wysokie stężenie glukozy we krwi oraz podwyższone stężenie kwasu moczowego (rzadko dnę moczanową). Nadmierna utrata płynów może powodować odwodnienie, niskie ciśnienie tętnicze i pogorszenie czynności nerek, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, ARB lub leków nefrotoksycznych. W marskości wątroby z wodobrzuszem nagłe przesunięcia płynów i elektrolitów mogą wywołać encefalopatię wątrobową i śpiączkę, dlatego etykieta zaleca rozpoczynanie leczenia w szpitalu.
Rzadkie reakcje zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują zmniejszenie liczby krwinek białych i płytek krwi, ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczną nekrolizę naskórka, zespół DRESS) oraz bardzo nieliczne przypadki uszkodzenia wątroby, w tym jeden przypadek śmiertelny.
Inne interakcje
- Lit: zmniejszony klirens litu i ryzyko toksyczności litu.
- NLPZ i aspiryna: mogą osłabiać działanie moczopędne i obniżające ciśnienie tętnicze.
- Digoksyna: spironolakton zakłóca niektóre testy oznaczania stężenia digoksyny we krwi.
- Cholestyramina: zgłaszano przypadki hiperkaliemicznej kwasicy metabolicznej.
- Abirateron: może zwiększać stężenie PSA; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
- Mitotan: obniża stężenie mitotanu; należy unikać jednoczesnego stosowania.
Kto nie powinien go stosować
Etykieta wskazuje, że spironolakton jest przeciwwskazany u osób z:
- hiperkaliemią;
- chorobą Addisona (niewydolnością kory nadnerczy);
- jednoczesnym stosowaniem eplerenonu, innego blokera aldosteronu.
W okresie ciąży etykieta zaleca unikanie leku, ponieważ u szczurów wysokie dawki powodowały feminizację płodów męskich. Dane dotyczące ludzi pochodzące z opisów przypadków nie wykazały związku z poważnymi wadami wrodzonymi. W trwających 18 i 24 miesiące badaniach na szczurach lek w wysokich dawkach zwiększał częstość występowania łagodnych i niektórych złośliwych nowotworów wątroby, tarczycy i jąder; są to dane z badań na zwierzętach.
Stosowanie poza medycyną i status antydopingowy
Spironolakton jest wymieniony z nazwy w klasie S5 (diuretyki i środki maskujące) na Liście zabronionych substancji i metod WADA na rok 2026 Światowej Agencji Antydopingowej (WADA). Jest zabroniony podczas zawodów i poza nimi oraz stanowi „substancję określoną”.
Kulturyści stosowali diuretyki, próbując poprawić definicję mięśni przed zawodami, a opisy przypadków dokumentują związane z tym szkody zdrowotne. U 27-letniego zawodowego kulturysty, który łączył diuretyki, suplementy potasu i restrykcje dietetyczne, rozwinęła się zagrażająca życiu hiperkaliemia, zmiany w zapisie EKG oraz łagodny rozpad mięśni (Sturmi and Rutecki, Phys Sportsmed 1995). U 31-letniego kulturysty przyjmującego steroidy anaboliczne, amfetaminy, preparat złożony zawierający furosemid i amiloryd oraz suplementy potasu doszło do zawału serca przy stężeniu potasu wynoszącym 6,7 mmol/L oraz częstoskurczu komorowego (Appleby et al., Int J Cardiol 1994). Żaden z tych przypadków nie dotyczył bezpośrednio spironolaktonu, jednak amiloryd również jest diuretykiem oszczędzającym potas, a etykieta ostrzega, że łączenie spironolaktonu z suplementami potasu „może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii”.
Jego działanie antyandrogenowe oznacza również, że działa przeciwstawnie wobec receptora androgenowego – tego samego receptora, na który działają steroidy anaboliczne. Dla porównania zobacz bikalutamid, celowany bloker receptora androgenowego, oraz inne diuretyki: furosemid i hydrochlorotiazyd, które nie oszczędzają potasu; etykieta leku Aldactone odnotowuje, że spironolakton może być przydatny, gdy inne diuretyki spowodowały niskie stężenie potasu.
Najważniejsze informacje
- Bloker aldosteronu oszczędzający potas. Sprawia, że nerki tracą sód i wodę, zatrzymując jednocześnie potas. Lek macierzysty utrzymuje się przez około 1,4 h, ale jego aktywne metabolity mają okres półtrwania wynoszący 13,8–16,5 h.
- Udokumentowana skuteczność w ciężkiej niewydolności serca. W badaniu RALES dawka 25 mg/dobę zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% u pacjentów z frakcją wyrzutową wynoszącą 35% lub mniej. Lek nie poprawił istotnie głównego punktu końcowego w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową.
- Hiperkaliemia jest głównym zagrożeniem. W połączeniu z inhibitorami ACE, ARB, NLPZ, suplementami potasu lub przy zaburzeniach czynności nerek lek może podnieść stężenie potasu do poziomów zagrażających życiu. Po opublikowaniu badania RALES liczba hospitalizacji z powodu hiperkaliemii w Ontario wzrosła ponad czterokrotnie.
- Jest również antyandrogenem. Blokuje receptor androgenowy, co leży u podstaw jego stosowania w trądziku i hirsutyzmie u kobiet oraz głównego działania niepożądanego u mężczyzn – ginekomastii (około 9% w badaniu RALES).
- Zakazany w sporcie. WADA wymienia go z nazwy jako zabroniony w każdym czasie diuretyk i środek maskujący.
Źródła
- Pfizer. Aldactone (spironolactone) tablets, prescribing information, NDA 012151. DailyMed; Drugs@FDA.
- CMP Pharma. CaroSpir (spironolactone) oral suspension, prescribing information, NDA 209478. DailyMed.
- National Center for Biotechnology Information. Spironolactone, PubChem CID 5833. PubChem.
- Rifka SM, Pita JC, Vigersky RA, Wilson YA, Loriaux DL. Interaction of digitalis and spironolactone with human sex steroid receptors. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46(2):338–344. PubMed.
- Corvol P, Michaud A, Menard J, Freifeld M, Mahoudeau J. Antiandrogenic effect of spirolactones: mechanism of action. Endocrinology. 1975;97(1):52–58. PubMed.
- Spironolactone and endocrine dysfunction. Ann Intern Med. 1976;85(5):630–636. PubMed.
- Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709–717. PubMed.
- Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014;370(15):1383–1392. PubMed.
- Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059–2068. PubMed.
- Santer M, Lawrence M, Renz S, et al. Effectiveness of spironolactone for women with acne vulgaris (SAFA) in England and Wales: pragmatic, multicentre, phase 3, double blind, randomised controlled trial. BMJ. 2023;381:e074349. PubMed.
- Brown J, Farquhar C, Lee O, Toomath R, Jepson RG. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2):CD000194. PubMed.
- Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004;351(6):543–551. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
- Sturmi JE, Rutecki GW. When competitive bodybuilders collapse. Phys Sportsmed. 1995;23(11):49–53. PubMed.
- Appleby M, Fisher M, Martin M. Myocardial infarction, hyperkalaemia and ventricular tachycardia in a young male body-builder. Int J Cardiol. 1994;44(2):171–174. PubMed.