Lo spironolattone è un farmaco orale che blocca l’ormone aldosterone. L’aldosterone ordina al rene di trattenere sodio e acqua e di espellere potassio, per cui il suo blocco fa sì che il rene perda sale e acqua trattenendo il potassio. Questo rende lo spironolattone un diuretico «risparmiatore di potassio». Pfizer lo commercializza con il nome di Aldactone, approvato per la prima volta dalla FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) nel 1960, ed è ampiamente disponibile come farmaco equivalente (generico).
È approvato per l’insufficienza cardiaca, l’ipertensione, l’edema da cirrosi o sindrome nefrosica e l’iperaldosteronismo primario. Blocca inoltre il recettore degli androgeni, motivo per cui viene utilizzato off-label per l’acne e l’eccessiva crescita di peli nelle donne, e per cui gli uomini che lo assumono possono sviluppare un ingrossamento del tessuto mammario (ginecomastia). Il suo singolo rischio più importante è un livello elevato di potassio nel sangue (iperkaliemia), che può causare pericolose aritmie cardiache.
Questa pagina riassume quanto riportato dal foglietto illustrativo della FDA, dai principali studi clinici e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe farmacologica | Antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (aldosterone); diuretico risparmiatore di potassio |
| Marchi / approvazione | Aldactone (Pfizer), NDA 012151, approvato il 21 gennaio 1960; sospensione orale CaroSpir, NDA 209478; generici |
| Via di somministrazione | Orale (compresse; sospensione) |
| Dosaggi | Compresse da 25, 50 e 100 mg; sospensione 25 mg/5 mL |
| Dosi da foglietto illustrativo | 25–50 mg/giorno (insufficienza cardiaca) fino a 100–400 mg/giorno (prima dell’intervento chirurgico per iperaldosteronismo primario) |
| Emivita (foglietto illustrativo) | Farmaco progenitore 1,4 h; metaboliti attivi 13,8–16,5 h (canrenone 16,5 h) |
| Effetto fuori bersaglio chiave | Si lega al recettore degli androgeni (antiandrogeno) |
| Rischio principale | Iperkaliemia; la ginecomastia è la reazione avversa più comune |
| Stato negli USA | Solo con prescrizione medica |
| Stato WADA | Proibito sempre (S5, diuretici e agenti mascheranti) |
Che cos’è
Lo spironolattone è uno steroide sintetico. Il suo nome chimico è γ-lattone dell’acido 17-idrossi-7α-mercapto-3-osso-17α-pregn-4-ene-21-carbossilico acetato (foglietto illustrativo della FDA). La sua formula è C₂₄H₃₂O₄S e il suo peso molecolare è di 416,6 g/mol (PubChem). È praticamente insolubile in acqua.
Il foglietto illustrativo descrive il suo meccanismo principale in questo modo: lo spironolattone e i suoi metaboliti attivi competono con l’aldosterone per il suo recettore a livello del sito di scambio sodio-potassio nella parte distale del tubulo renale. Il risultato è una maggiore perdita di sodio e acqua nelle urine mentre il potassio viene trattenuto. Questo singolo meccanismo spiega sia i suoi effetti diuretici e antipertensivi sia il suo pericolo principale, l’iperkaliemia.
L’effetto antiandrogeno
Lo spironolattone si lega anche al recettore degli androgeni, il recettore su cui agiscono il testosterone e il diidrotestosterone (DHT). In tessuti di prostata e prepuzio umani, lo spironolattone ha bloccato in modo competitivo il legame del DHT con un’affinità circa 10 volte inferiore a quella del DHT stesso (Rifka et al., JCEM 1978). Gli studi sui ratti hanno mostrato lo stesso risultato: lo spironolattone è risultato circa 20 volte meno efficace del DHT nello spiazzarlo dal recettore e non ha inibito la 5α-reduttasi (Corvol et al., Endocrinology 1975).
Una conferenza clinica del 1976 ha preso in esame diversi meccanismi che possono combinarsi per causare i suoi effetti collaterali simil-estrogenici, come impotenza e ginecomastia negli uomini e irregolarità mestruali nelle donne (Ann Intern Med 1976):
- blocco degli androgeni a livello del tessuto bersaglio;
- effetti sulla produzione di steroidi nei testicoli e nelle ghiandole surrenali;
- aumento dei livelli di gonadotropine (LH e FSH), dimostrato nei bambini.
L’attuale foglietto illustrativo conferma l’effetto sul recettore sotto un profilo pratico: lo spironolattone «si lega al recettore degli androgeni e può aumentare i livelli di antigene prostatico specifico (PSA)» negli uomini in trattamento con abiraterone per il carcinoma prostatico, per cui l’uso concomitante dei due farmaci non è raccomandato.
Farmacocinetica
Lo spironolattone di per sé ha una durata molto breve. La maggior parte del suo effetto deriva da metaboliti che durano molto più a lungo. Dal foglietto illustrativo di Aldactone:
| Parametro | Valore |
|---|---|
| Tempo di picco, spironolattone | 2,6 h |
| Tempo di picco, canrenone | 4,3 h |
| Effetto del cibo | AUC (esposizione totale) superiore di circa il 95% con il cibo |
| Legame alle proteine | Oltre il 90% (composto progenitore e metaboliti) |
| Emivita, spironolattone | 1,4 h |
| Emivita, canrenone | 16,5 h |
| Emivita, 7-α-tiometil spirolattone (TMS) | 13,8 h |
| Emivita, 6-β-idrossi-TMS (HTMS) | 15 h |
| Escrezione | Principalmente nelle urine, poi nella bile |
Poiché il cibo quasi raddoppia l’assorbimento, il foglietto illustrativo indica che può essere assunto con o senza cibo, ma sempre in modo coerente. Nelle persone con cirrosi e ascite, l’emivita è più lunga e la clearance del farmaco e dei suoi metaboliti è ridotta.
La sospensione CaroSpir non è intercambiabile con le compresse. Il suo foglietto illustrativo precisa che, a parità di dose, determina concentrazioni sieriche superiori del 15–37% rispetto alle compresse di Aldactone, e che non deve essere utilizzata per dosi superiori a 100 mg (foglietto illustrativo di CaroSpir).
Uso medico approvato
Il foglietto illustrativo di Aldactone elenca quattro indicazioni e relative dosi iniziali:
| Indicazione | Posologia da foglietto illustrativo |
|---|---|
| Insufficienza cardiaca (classe NYHA III–IV, frazione di eiezione ridotta), per aumentare la sopravvivenza e ridurre i ricoveri ospedalieri | 25 mg una volta al giorno se il potassio è ≤5,0 mEq/L e l’eGFR è superiore a 50 mL/min/1,73 m²; può essere aumentata a 50 mg/giorno; 25 mg a giorni alterni se l’eGFR è 30–50 mL/min/1,73 m² o se si verifica iperkaliemia |
| Ipertensione, come terapia aggiuntiva | 25–100 mg/giorno, in dose singola o frazionata; titolare a intervalli di 2 settimane; dosi superiori a 100 mg/giorno generalmente non aggiungono ulteriori benefici |
| Edema da cirrosi o sindrome nefrosica | Solitamente 100 mg/giorno (intervallo 25–200 mg); nella cirrosi, iniziare in ospedale e titolare lentamente |
| Iperaldosteronismo primario | 100–400 mg/giorno prima dell’intervento chirurgico; dose minima efficace per l’uso a lungo termine quando l’intervento chirurgico non è indicato |
L’acne e l’irsutismo (eccesso di peli corporei e facciali nelle donne) non sono usi approvati nel foglietto illustrativo della FDA. Le evidenze degli studi clinici per queste condizioni sono riassunte più avanti.
Cosa mostra la ricerca
Insufficienza cardiaca grave (RALES)
RALES è stato lo studio che ha reso lo spironolattone un farmaco standard per l’insufficienza cardiaca. Ha randomizzato 1.663 pazienti con insufficienza cardiaca grave e una frazione di eiezione pari o inferiore al 35%, in trattamento con un ACE-inibitore e un diuretico dell’ansa, a spironolattone 25 mg/giorno o placebo (Pitt et al., NEJM 1999). È stato interrotto anticipatamente, dopo una media di 24 mesi, per un chiaro beneficio. La dose media alla fine dello studio era di 26 mg/giorno.
| Esito | Spironolattone | Placebo | Rischio relativo (IC al 95%) |
|---|---|---|---|
| Decesso per qualsiasi causa | 35% (284 su 822) | 46% (386 su 841) | 0,70 (0,60–0,82) |
| Ricovero ospedaliero per peggioramento dell’insufficienza cardiaca | — | — | 0,65 (0,54–0,77) |
| Ginecomastia o dolore mammario negli uomini | 10% | 1% | P inferiore a 0,001 |
Il minor tasso di mortalità derivava da un minor numero di decessi per progressione dell’insufficienza cardiaca e da un minor numero di morti cardiache improvvise.
Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (TOPCAT)
TOPCAT ha testato lo spironolattone a 15–45 mg/giorno in 3.445 pazienti con insufficienza cardiaca e una frazione di eiezione pari o superiore al 45%, seguiti per una media di 3,3 anni (Pitt et al., NEJM 2014):
| Esito | Spironolattone | Placebo | Hazard ratio (IC al 95%) |
|---|---|---|---|
| Esito composito primario (decesso cardiovascolare, arresto cardiaco rianimato, ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca) | 18,6% | 20,4% | 0,89 (0,77–1,04), non significativo |
| Ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca | 12,0% | 14,2% | 0,83 (0,69–0,99) |
| Iperkaliemia | 18,7% | 9,1% | — |
Il risultato principale è stato negativo. L’iperkaliemia è circa raddoppiata, sebbene con un monitoraggio frequente non vi sia stata alcuna differenza negli eventi avversi gravi o nel ricorso alla dialisi.
Ipertensione resistente (PATHWAY-2)
PATHWAY-2 ha arruolato 335 persone la cui pressione arteriosa rimaneva elevata nonostante tre farmaci alle dosi massime (Williams et al., Lancet 2015). In un disegno crossover in doppio cieco, ogni partecipante ha assunto a rotazione per 12 settimane ciascuno spironolattone 25–50 mg, bisoprololo 5–10 mg, doxazosina 4–8 mg e placebo, in aggiunta ai propri farmaci abituali.
| Confronto | Differenza nella pressione arteriosa sistolica domiciliare (IC al 95%) |
|---|---|
| Spironolattone vs placebo | −8,70 mm Hg (da −9,72 a −7,69) |
| Spironolattone vs doxazosina | −4,03 mm Hg (da −5,04 a −3,02) |
| Spironolattone vs bisoprololo | −4,48 mm Hg (da −5,50 a −3,46) |
Lo spironolattone è risultato il farmaco aggiuntivo più efficace. Il potassio sierico ha superato 6,0 mmol/L in un’occasione in 6 dei 285 pazienti in trattamento con spironolattone.
Acne nelle donne (SAFA)
Lo studio SAFA ha randomizzato 410 donne di età pari o superiore a 18 anni con acne facciale persistente a spironolattone (50 mg/giorno per 6 settimane, poi 100 mg/giorno fino alla settimana 24) o placebo (Santer et al., BMJ 2023):
| Esito | Spironolattone | Placebo | Effetto (IC al 95%) |
|---|---|---|---|
| Punteggio dei sintomi sulla qualità della vita legata all’acne, settimana 12 (primario) | 19,2 | 17,8 | +1,27 (0,07–2,46) |
| Punteggio dei sintomi sulla qualità della vita legata all’acne, settimana 24 | 21,2 | 17,4 | +3,45 (2,16–4,75) |
| Miglioramento autoriferito, settimana 24 | 82% | 63% | OR 2,72 (1,50–4,93) |
| Successo del trattamento valutato dallo sperimentatore, settimana 12 | 19% | 6% | OR 5,18 (2,18–12,28) |
| Cefalea | 20% | 12% | P = 0,02 |
Il beneficio è stato modesto a 12 settimane e più marcato a 24 settimane. Non sono state segnalate reazioni avverse gravi. I ricercatori hanno concluso che rappresenta un’utile alternativa agli antibiotici orali per le donne con acne.
Irsutismo
Una rassegna Cochrane del 2009 ha individuato 9 piccoli studi randomizzati, per lo più sull’irsutismo (Brown et al., Cochrane 2009). Nei due studi che confrontavano 100 mg/giorno con il placebo, le donne avevano maggiori probabilità di riferire un miglioramento soggettivo nella crescita dei peli (OR 7,18, IC al 95% 1,96–26,28). I revisori hanno concluso che esistono alcune evidenze che riduca l’irsutismo, ma che gli studi in quest’area sono scarsi e di piccole dimensioni. All’epoca non avevano riscontrato alcuna evidenza di beneficio per l’acne; lo studio SAFA è stato pubblicato successivamente.
Effetti collaterali e rischi
L’attuale foglietto illustrativo di Aldactone non presenta alcun «boxed warning» (avvertenza di massima allerta). Le sue avvertenze riguardano iperkaliemia, ipotensione e peggioramento della funzione renale, alterazioni elettrolitiche e metaboliche, e ginecomastia.
Iperkaliemia
Lo spironolattone aumenta il potassio per via del suo stesso meccanismo d’azione. Il rischio è maggiore in presenza di compromissione renale, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e farmaci che aumentano a loro volta il potassio. Il foglietto illustrativo nomina:
- ACE-inibitori e sartani (antagonisti del recettore dell’angiotensina);
- FANS;
- eparina ed eparina a basso peso molecolare;
- trimetoprim.
Il foglietto illustrativo consiglia di controllare il potassio entro una settimana dall’inizio o dalla modifica della dose e regolarmente in seguito.
Ciò che accade senza queste cautele è stato dimostrato in Ontario dopo la pubblicazione di RALES (Juurlink et al., NEJM 2004). Tra i pazienti anziani con insufficienza cardiaca in terapia con ACE-inibitori:
| Misura | 1994 | 2001 |
|---|---|---|
| Prescrizioni di spironolattone per 1.000 pazienti | 34 | 149 (fine 2001) |
| Ricoveri ospedalieri per iperkaliemia per 1.000 pazienti | 2,4 | 11,0 |
| Decessi correlati all’iperkaliemia per 1.000 pazienti | 0,3 | 2,0 |
Gli autori hanno stimato 560 ricoveri aggiuntivi per iperkaliemia e 73 decessi ospedalieri aggiuntivi nel solo 2001, senza un corrispondente calo nei nuovi ricoveri per insufficienza cardiaca o nei decessi complessivi. Al contrario, RALES aveva escluso i pazienti con creatinina superiore a 2,5 mg/dL o potassio superiore a 5,0 mEq/L e aveva controllato gli esami di laboratorio ogni 4 settimane per le prime 12 settimane (secondo il foglietto illustrativo).
Ginecomastia ed effetti collaterali sessuali
La ginecomastia è la reazione avversa più comune indicata nel foglietto illustrativo. In RALES, a una dose media di 26 mg/giorno, circa il 9% degli uomini l’ha sviluppata, secondo il foglietto illustrativo. Il rischio aumenta con la dose, l’insorgenza varia da 1–2 mesi a oltre un anno ed è solitamente reversibile. Il foglietto illustrativo elenca anche calo della libido, disfunzione erettile, dolore mammario e al capezzolo, e cicli mestruali irregolari o assenti.
Altri effetti elettrolitici, renali e metabolici
Oltre all’iperkaliemia, il foglietto illustrativo elenca iponatriemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, alcalosi ipocloremica, iperglicemia e aumento dell’acido urico (raramente gotta). Una perdita eccessiva di liquidi può causare disidratazione, ipotensione e peggioramento della funzione renale, specialmente con ACE-inibitori, sartani o farmaci nefrotossici. Nella cirrosi con ascite, improvvise variazioni dei liquidi e degli elettroliti possono innescare encefalopatia epatica e coma, motivo per cui il foglietto illustrativo raccomanda di iniziare il trattamento in ospedale.
Le reazioni rare nelle segnalazioni post-marketing includono bassi livelli di globuli bianchi e piastrine, gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, DRESS) e pochissimi casi di danno epatico, incluso un decesso.
Altre interazioni
- Litio: riduzione della clearance del litio e rischio di tossicità da litio.
- FANS e aspirina: possono attenuare gli effetti diuretici e antipertensivi.
- Digossina: lo spironolattone interferisce con alcuni test ematici per la digossina.
- Colestiramina: è stata segnalata acidosi metabolica iperkaliemica.
- Abiraterone: può aumentare il PSA; combinazione non raccomandata.
- Mitotano: riduce i livelli di mitotano; evitare l’uso concomitante.
Chi non deve usarlo
Il foglietto illustrativo controindica lo spironolattone nelle persone con:
- iperkaliemia;
- morbo di Addison (insufficienza surrenalica);
- uso concomitante di eplerenone, un altro bloccante dell’aldosterone.
In gravidanza, il foglietto illustrativo consiglia di evitarlo poiché, nei ratti, alte dosi hanno femminilizzato i feti maschi. I dati nell’uomo derivanti da case report non hanno mostrato un legame con gravi malformazioni congenite. Negli studi a 18 e 24 mesi sui ratti, ha aumentato ad alte dosi i tumori benigni e alcuni tumori maligni del fegato, della tiroide e dei testicoli; si tratta di dati sugli animali.
Uso al di fuori della medicina e stato antidoping
Lo spironolattone è elencato per nome nella classe S5, diuretici e agenti mascheranti, della Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026. È proibito in competizione e fuori competizione ed è una «sostanza specificata».
I bodybuilder hanno utilizzato i diuretici nel tentativo di aumentare la definizione muscolare prima delle gare, e i case report ne descrivono i danni. Un bodybuilder professionista di 27 anni che combinava diuretici, integratori di potassio e restrizione dietetica ha sviluppato un’iperkaliemia potenzialmente letale, alterazioni dell’ECG e una lieve rabdomiolisi (Sturmi and Rutecki, Phys Sportsmed 1995). Un bodybuilder di 31 anni che assumeva steroidi anabolizzanti, anfetamine, un’associazione di furosemide-amiloride e integratori di potassio ha avuto un infarto miocardico con potassio a 6,7 mmol/L e tachicardia ventricolare (Appleby et al., Int J Cardiol 1994). Nessuno dei due casi riguardava specificamente lo spironolattone, ma anche l’amiloride è un diuretico risparmiatore di potassio, e il foglietto illustrativo avverte che l’associazione dello spironolattone con integratori di potassio «può portare a grave iperkaliemia».
La sua azione antiandrogena significa inoltre che agisce contro il recettore degli androgeni, lo stesso recettore su cui agiscono gli steroidi anabolizzanti. Per un confronto, consulta la bicalutamide, un bloccante specifico del recettore degli androgeni, e gli altri diuretici furosemide e idroclorotiazide, che non risparmiano il potassio; il foglietto illustrativo di Aldactone osserva che lo spironolattone può essere utile quando altri diuretici hanno causato ipokaliemia.
Punti chiave
- Un bloccante dell’aldosterone che risparmia il potassio. Fa sì che il rene perda sodio e acqua trattenendo il potassio. Il farmaco progenitore dura circa 1,4 h, ma i suoi metaboliti attivi hanno emivite di 13,8–16,5 h.
- Efficacia dimostrata nell’insufficienza cardiaca grave. In RALES, 25 mg/giorno hanno ridotto il rischio di decesso del 30% nei pazienti con una frazione di eiezione pari o inferiore al 35%. Non ha migliorato significativamente l’esito principale nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata.
- L’iperkaliemia è il pericolo principale. In combinazione con ACE-inibitori, sartani, FANS, integratori di potassio o compromissione renale, può spingere il potassio a livelli potenzialmente letali. I ricoveri ospedalieri per iperkaliemia sono più che quadruplicati in Ontario dopo RALES.
- È anche un antiandrogeno. Blocca il recettore degli androgeni, il che spiega il suo impiego per l’acne e l’irsutismo nelle donne e il suo principale effetto collaterale negli uomini, la ginecomastia (circa il 9% in RALES).
- Vietato nello sport. La WADA lo elenca per nome come diuretico e agente mascherante proibito, sempre.
Fonti
- Pfizer. Aldactone (spironolactone) tablets, informazioni sulla prescrizione, NDA 012151. DailyMed; Drugs@FDA.
- CMP Pharma. CaroSpir (spironolactone) oral suspension, informazioni sulla prescrizione, NDA 209478. DailyMed.
- National Center for Biotechnology Information. Spironolactone, PubChem CID 5833. PubChem.
- Rifka SM, Pita JC, Vigersky RA, Wilson YA, Loriaux DL. Interaction of digitalis and spironolactone with human sex steroid receptors. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46(2):338–344. PubMed.
- Corvol P, Michaud A, Menard J, Freifeld M, Mahoudeau J. Antiandrogenic effect of spirolactones: mechanism of action. Endocrinology. 1975;97(1):52–58. PubMed.
- Spironolactone and endocrine dysfunction. Ann Intern Med. 1976;85(5):630–636. PubMed.
- Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709–717. PubMed.
- Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014;370(15):1383–1392. PubMed.
- Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059–2068. PubMed.
- Santer M, Lawrence M, Renz S, et al. Effectiveness of spironolactone for women with acne vulgaris (SAFA) in England and Wales: pragmatic, multicentre, phase 3, double blind, randomised controlled trial. BMJ. 2023;381:e074349. PubMed.
- Brown J, Farquhar C, Lee O, Toomath R, Jepson RG. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2):CD000194. PubMed.
- Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004;351(6):543–551. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026.
- Sturmi JE, Rutecki GW. When competitive bodybuilders collapse. Phys Sportsmed. 1995;23(11):49–53. PubMed.
- Appleby M, Fisher M, Martin M. Myocardial infarction, hyperkalaemia and ventricular tachycardia in a young male body-builder. Int J Cardiol. 1994;44(2):171–174. PubMed.