A espironolactona é um medicamento oral que bloqueia o hormônio aldosterona. A aldosterona sinaliza ao rim que retenha sódio e água e excrete potássio; por isso, bloqueá-la faz o rim perder sal e água enquanto retém potássio. Isso torna a espironolactona um diurético “poupador de potássio”. A Pfizer a vende como Aldactone, aprovado pela primeira vez pela FDA (agência reguladora dos EUA) em 1960, e ela está amplamente disponível como genérico.
Ela é aprovada para insuficiência cardíaca, hipertensão, edema por cirrose ou síndrome nefrótica e hiperaldosteronismo primário. Ela também bloqueia o receptor de andrógeno, e é por isso que é usada off-label (fora da bula) para acne e excesso de pelos em mulheres, e também por isso que homens que a tomam podem desenvolver aumento das mamas (ginecomastia). Seu risco mais importante é um nível alto de potássio no sangue (hipercalemia), que pode causar arritmias cardíacas perigosas.
Esta página resume o que relatam a bula da FDA, os principais ensaios clínicos e as agências reguladoras. Ela tem caráter apenas educativo e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | Antagonista do receptor de mineralocorticoide (aldosterona); diurético poupador de potássio |
| Marcas / aprovação | Aldactone (Pfizer), NDA 012151, aprovado em 21 de janeiro de 1960; CaroSpir suspensão oral, NDA 209478; genéricos |
| Via | Oral (comprimidos; suspensão) |
| Apresentações | Comprimidos de 25, 50 e 100 mg; suspensão de 25 mg/5 mL |
| Doses em bula | De 25–50 mg/dia (insuficiência cardíaca) até 100–400 mg/dia (antes da cirurgia para hiperaldosteronismo primário) |
| Meia-vida (bula) | Fármaco original 1,4 h; metabólitos ativos 13,8–16,5 h (canrenona 16,5 h) |
| Principal efeito fora do alvo | Liga-se ao receptor de andrógeno (antiandrogênico) |
| Principal risco | Hipercalemia; a ginecomastia é a reação adversa mais comum |
| Situação nos EUA | Somente com receita |
| Situação na WADA | Proibida o tempo todo (S5, diuréticos e agentes mascarantes) |
O que é
A espironolactona é um esteroide sintético. Seu nome químico é 17-hydroxy-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactone acetate (bula da FDA). Sua fórmula é C₂₄H₃₂O₄S e seu peso molecular é 416,6 g/mol (PubChem). Ela é praticamente insolúvel em água.
A bula descreve assim seu principal mecanismo: a espironolactona e seus metabólitos ativos competem com a aldosterona pelo receptor dela no local de troca sódio-potássio da parte distal do túbulo renal. O resultado é mais sódio e água perdidos na urina enquanto o potássio é retido. Esse único mecanismo explica tanto seus efeitos diurético e de redução da pressão arterial quanto seu principal perigo, o potássio alto.
O efeito antiandrogênico
A espironolactona também se liga ao receptor de andrógeno, o receptor sobre o qual agem a testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT). Em tecido de próstata e prepúcio humanos, a espironolactona bloqueou de forma competitiva a ligação da DHT, com uma afinidade cerca de 10 vezes menor que a da própria DHT (Rifka et al., JCEM 1978). Estudos em ratos encontraram o mesmo: a espironolactona foi cerca de 20 vezes menos eficaz que a DHT em deslocá-la do receptor e não inibiu a 5α-redutase (Corvol et al., Endocrinology 1975).
Uma conferência clínica de 1976 revisou vários mecanismos que podem se combinar para causar seus efeitos colaterais semelhantes aos do estrogênio, como impotência e ginecomastia em homens e irregularidade menstrual em mulheres (Ann Intern Med 1976):
- bloqueio dos andrógenos no tecido-alvo;
- efeitos sobre a produção de esteroides nos testículos e nas glândulas adrenais;
- aumento dos níveis de gonadotrofinas (LH e FSH), demonstrado em crianças.
A bula atual confirma o efeito sobre o receptor de forma prática: a espironolactona “liga-se ao receptor de andrógeno e pode aumentar os níveis do antígeno prostático específico (PSA)” em homens em uso de abiraterona para câncer de próstata, por isso o uso conjunto das duas não é recomendado.
Farmacocinética
A espironolactona em si tem vida curta. A maior parte de seu efeito vem de metabólitos que duram muito mais. Segundo a bula do Aldactone:
| Parâmetro | Valor |
|---|---|
| Tempo até o pico, espironolactona | 2,6 h |
| Tempo até o pico, canrenona | 4,3 h |
| Efeito dos alimentos | AUC (exposição total) cerca de 95% maior com alimentos |
| Ligação a proteínas | Acima de 90% (fármaco original e metabólitos) |
| Meia-vida, espironolactona | 1,4 h |
| Meia-vida, canrenona | 16,5 h |
| Meia-vida, 7-α-tiometil espirolactona (TMS) | 13,8 h |
| Meia-vida, 6-β-hidroxi-TMS (HTMS) | 15 h |
| Excreção | Principalmente pela urina e, em seguida, pela bile |
Como os alimentos quase dobram a absorção, a bula diz que ela pode ser tomada com ou sem alimentos, mas sempre da mesma forma. Em pessoas com cirrose e ascite, a meia-vida é mais longa e a depuração do fármaco e de seus metabólitos é reduzida.
A suspensão CaroSpir não é intercambiável com os comprimidos. Sua bula afirma que, na mesma dose, ela produz concentrações séricas 15–37% mais altas que os comprimidos de Aldactone, e que não deve ser usada para doses acima de 100 mg (bula do CaroSpir).
Uso médico aprovado
A bula do Aldactone lista quatro indicações e as doses iniciais:
| Indicação | Dosagem em bula |
|---|---|
| Insuficiência cardíaca (classe III–IV da NYHA, fração de ejeção reduzida), para aumentar a sobrevida e reduzir internações | 25 mg uma vez ao dia se o potássio for ≤5,0 mEq/L e a TFGe for acima de 50 mL/min/1,73 m²; pode ser aumentada para 50 mg/dia; 25 mg em dias alternados se a TFGe for de 30–50 mL/min/1,73 m² ou se ocorrer hipercalemia |
| Hipertensão, como terapia complementar | 25–100 mg/dia, em dose única ou dividida; ajustar em intervalos de 2 semanas; doses acima de 100 mg/dia em geral não trazem benefício adicional |
| Edema por cirrose ou síndrome nefrótica | Geralmente 100 mg/dia (faixa de 25–200 mg); na cirrose, iniciar no hospital e ajustar lentamente |
| Hiperaldosteronismo primário | 100–400 mg/dia antes da cirurgia; a menor dose eficaz para uso prolongado quando a cirurgia não for adequada |
Acne e hirsutismo (excesso de pelos no corpo e no rosto em mulheres) não são usos aprovados em bula pela FDA. As evidências dos ensaios sobre eles estão resumidas abaixo.
O que a pesquisa mostra
Insuficiência cardíaca grave (RALES)
O RALES foi o ensaio que tornou a espironolactona um medicamento padrão para insuficiência cardíaca. Ele randomizou 1.663 pacientes com insuficiência cardíaca grave e fração de ejeção de 35% ou menos, tratados com um inibidor da ECA e um diurético de alça, para espironolactona 25 mg/dia ou placebo (Pitt et al., NEJM 1999). Ele foi interrompido antes do previsto, após uma média de 24 meses, por causa de um benefício claro. A dose média no fim do estudo foi de 26 mg/dia.
| Desfecho | Espironolactona | Placebo | Risco relativo (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Morte por qualquer causa | 35% (284 de 822) | 46% (386 de 841) | 0,70 (0,60–0,82) |
| Internação por piora da insuficiência cardíaca | — | — | 0,65 (0,54–0,77) |
| Ginecomastia ou dor mamária em homens | 10% | 1% | p menor que 0,001 |
A menor taxa de mortalidade resultou de menos mortes por insuficiência cardíaca progressiva e menos mortes cardíacas súbitas.
Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (TOPCAT)
O TOPCAT testou espironolactona 15–45 mg/dia em 3.445 pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção de 45% ou mais, acompanhados por uma média de 3,3 anos (Pitt et al., NEJM 2014):
| Desfecho | Espironolactona | Placebo | Razão de risco (hazard ratio) (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Desfecho primário composto (morte cardiovascular, parada cardíaca abortada, internação por insuficiência cardíaca) | 18,6% | 20,4% | 0,89 (0,77–1,04), não significativo |
| Internação por insuficiência cardíaca | 12,0% | 14,2% | 0,83 (0,69–0,99) |
| Hipercalemia | 18,7% | 9,1% | — |
O resultado principal foi negativo. A hipercalemia praticamente dobrou, embora, com monitoramento frequente, não tenha havido diferença em eventos adversos graves ou em diálise.
Hipertensão resistente (PATHWAY-2)
O PATHWAY-2 incluiu 335 pessoas cuja pressão arterial continuava alta apesar de três medicamentos em doses máximas (Williams et al., Lancet 2015). Em um desenho cruzado duplo-cego, cada pessoa passou por 12 semanas de cada um destes tratamentos: espironolactona 25–50 mg, bisoprolol 5–10 mg, doxazosina 4–8 mg e placebo, adicionados aos seus medicamentos habituais.
| Comparação | Diferença na pressão arterial sistólica medida em casa (IC 95%) |
|---|---|
| Espironolactona vs. placebo | −8,70 mm Hg (−9,72 a −7,69) |
| Espironolactona vs. doxazosina | −4,03 mm Hg (−5,04 a −3,02) |
| Espironolactona vs. bisoprolol | −4,48 mm Hg (−5,50 a −3,46) |
A espironolactona foi o medicamento complementar mais eficaz. O potássio sérico passou de 6,0 mmol/L em uma ocasião em 6 de 285 pacientes em uso de espironolactona.
Acne em mulheres (SAFA)
O ensaio SAFA randomizou 410 mulheres a partir de 18 anos com acne facial persistente para espironolactona (50 mg/dia por 6 semanas, depois 100 mg/dia até a semana 24) ou placebo (Santer et al., BMJ 2023):
| Desfecho | Espironolactona | Placebo | Efeito (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Escore de sintomas de qualidade de vida relacionada à acne, semana 12 (primário) | 19,2 | 17,8 | +1,27 (0,07–2,46) |
| Escore de sintomas de qualidade de vida relacionada à acne, semana 24 | 21,2 | 17,4 | +3,45 (2,16–4,75) |
| Melhora relatada pela participante, semana 24 | 82% | 63% | OR 2,72 (1,50–4,93) |
| Sucesso do tratamento avaliado pelo investigador, semana 12 | 19% | 6% | OR 5,18 (2,18–12,28) |
| Dor de cabeça | 20% | 12% | p = 0,02 |
O benefício foi pequeno em 12 semanas e maior em 24 semanas. Nenhuma reação adversa grave foi relatada. Os investigadores concluíram que ela é uma alternativa útil aos antibióticos orais para mulheres com acne.
Hirsutismo
Uma revisão Cochrane de 2009 encontrou 9 pequenos ensaios randomizados, a maioria sobre hirsutismo (Brown et al., Cochrane 2009). Nos dois ensaios que compararam 100 mg/dia com placebo, as mulheres tiveram maior probabilidade de relatar melhora subjetiva no crescimento de pelos (OR 7,18; IC 95% 1,96–26,28). Os revisores concluíram que há alguma evidência de que ela reduz o hirsutismo, mas que os estudos nessa área são escassos e pequenos. Na época, não encontraram evidência de benefício para a acne; o SAFA foi publicado depois.
Efeitos colaterais e riscos
A bula atual do Aldactone não tem advertência em destaque (boxed warning). Suas advertências são hipercalemia, pressão baixa e piora da função renal, alterações eletrolíticas e metabólicas, e ginecomastia.
Hipercalemia
A espironolactona eleva o potássio por seu próprio mecanismo. O risco é maior com insuficiência renal, suplementos de potássio, substitutos do sal que contêm potássio e medicamentos que também elevam o potássio. A bula cita:
- inibidores da ECA e bloqueadores do receptor da angiotensina;
- AINEs (anti-inflamatórios não esteroides);
- heparina e heparina de baixo peso molecular;
- trimetoprima.
A bula orienta verificar o potássio em até uma semana após o início ou a mudança de dose e regularmente depois disso.
O que acontece sem esse cuidado foi visto em Ontário após a publicação do RALES (Juurlink et al., NEJM 2004). Entre pacientes idosos com insuficiência cardíaca em uso de inibidores da ECA:
| Medida | 1994 | 2001 |
|---|---|---|
| Prescrições de espironolactona por 1.000 pacientes | 34 | 149 (fim de 2001) |
| Internações por hipercalemia por 1.000 pacientes | 2,4 | 11,0 |
| Mortes relacionadas à hipercalemia por 1.000 pacientes | 0,3 | 2,0 |
Os autores estimaram 560 internações a mais por hipercalemia e 73 mortes hospitalares a mais somente em 2001, sem queda correspondente nas reinternações por insuficiência cardíaca ou na mortalidade geral. Em contraste, o RALES havia excluído pacientes com creatinina acima de 2,5 mg/dL ou potássio acima de 5,0 mEq/L e verificado os exames a cada 4 semanas nas primeiras 12 semanas (segundo a bula).
Ginecomastia e efeitos colaterais sexuais
A ginecomastia é a reação adversa mais comum da bula. No RALES, com uma dose média de 26 mg/dia, cerca de 9% dos homens a desenvolveram, segundo a bula. O risco aumenta com a dose, o início varia de 1–2 meses a mais de um ano, e ela geralmente é reversível. A bula também lista diminuição da libido, disfunção erétil, dor nas mamas e nos mamilos, e menstruação irregular ou ausente.
Outros efeitos eletrolíticos, renais e metabólicos
Além do potássio alto, a bula lista sódio baixo, magnésio baixo, cálcio baixo, alcalose hipoclorêmica, glicose alta no sangue e ácido úrico elevado (raramente gota). A perda excessiva de líquidos pode causar desidratação, pressão baixa e piora da função renal, especialmente com inibidores da ECA, BRAs ou medicamentos nefrotóxicos. Na cirrose com ascite, mudanças súbitas de líquidos e eletrólitos podem desencadear encefalopatia hepática e coma, e é por isso que a bula diz para iniciar o tratamento no hospital.
Reações raras em relatos pós-comercialização incluem contagens baixas de glóbulos brancos e de plaquetas, reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, DRESS) e pouquíssimos casos de lesão hepática, incluindo uma morte.
Outras interações
- Lítio: redução da depuração do lítio e risco de toxicidade por lítio.
- AINEs e ácido acetilsalicílico: podem atenuar os efeitos diurético e de redução da pressão arterial.
- Digoxina: a espironolactona interfere em alguns exames de sangue de digoxina.
- Colestiramina: há relatos de acidose metabólica hipercalêmica.
- Abiraterona: pode elevar o PSA; a combinação não é recomendada.
- Mitotano: reduz os níveis de mitotano; evitar o uso conjunto.
Quem não deve usar
A bula contraindica a espironolactona para pessoas com:
- hipercalemia;
- doença de Addison (insuficiência adrenal);
- uso concomitante de eplerenona, outro bloqueador da aldosterona.
Na gravidez, a bula orienta evitá-la porque, em ratos, doses altas feminizaram fetos machos. Dados humanos de relatos de caso não mostraram ligação com malformações congênitas graves. Em estudos de 18 e 24 meses em ratos, ela aumentou tumores benignos e alguns malignos do fígado, da tireoide e dos testículos em doses altas; trata-se de dados em animais.
Uso fora da medicina e situação antidoping
A espironolactona é listada nominalmente na classe S5, diuréticos e agentes mascarantes, da Lista Proibida 2026 da WADA. Ela é proibida dentro e fora de competição e é uma “substância especificada” (Specified Substance).
Fisiculturistas já usaram diuréticos para tentar aumentar a definição muscular antes de competições, e relatos de caso descrevem os danos. Um fisiculturista profissional de 27 anos que combinou diuréticos, suplementos de potássio e restrição alimentar desenvolveu hipercalemia potencialmente fatal, alterações no ECG e uma degradação muscular leve (Sturmi and Rutecki, Phys Sportsmed 1995). Um fisiculturista de 31 anos que usava esteroides anabolizantes, anfetaminas, uma combinação de furosemida e amilorida e suplementos de potássio teve um infarto com potássio de 6,7 mmol/L e taquicardia ventricular (Appleby et al., Int J Cardiol 1994). Nenhum dos dois casos envolveu especificamente a espironolactona, mas a amilorida também é um diurético poupador de potássio, e a bula alerta que combinar espironolactona com suplementos de potássio “pode levar a hipercalemia grave”.
Sua ação antiandrogênica também significa que ela age contra o receptor de andrógeno, o mesmo receptor sobre o qual os esteroides anabolizantes agem. Para comparação, veja a bicalutamida, um bloqueador dedicado do receptor de andrógeno, e os outros diuréticos furosemida e hidroclorotiazida, que não poupam potássio; a bula do Aldactone observa que a espironolactona pode ser útil quando outros diuréticos causaram potássio baixo.
Pontos principais
- Um bloqueador da aldosterona que poupa potássio. Faz o rim perder sódio e água enquanto retém potássio. O fármaco original dura cerca de 1,4 h, mas seus metabólitos ativos têm meias-vidas de 13,8–16,5 h.
- Comprovada na insuficiência cardíaca grave. No RALES, 25 mg/dia reduziram o risco de morte em 30% em pacientes com fração de ejeção de 35% ou menos. Ela não melhorou significativamente o desfecho principal na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
- A hipercalemia é o principal perigo. Combinada com inibidores da ECA, BRAs, AINEs, suplementos de potássio ou insuficiência renal, ela pode levar o potássio a níveis potencialmente fatais. As internações por hipercalemia aumentaram mais de quatro vezes em Ontário após o RALES.
- Ela também é um antiandrogênico. Bloqueia o receptor de andrógeno, o que explica seu uso para acne e hirsutismo em mulheres e seu principal efeito colateral em homens, a ginecomastia (cerca de 9% no RALES).
- Proibida no esporte. A WADA a lista nominalmente como diurético e agente mascarante proibido, o tempo todo.
Fontes
- Pfizer. Aldactone (spironolactone) tablets, prescribing information, NDA 012151. DailyMed; Drugs@FDA.
- CMP Pharma. CaroSpir (spironolactone) oral suspension, prescribing information, NDA 209478. DailyMed.
- National Center for Biotechnology Information. Spironolactone, PubChem CID 5833. PubChem.
- Rifka SM, Pita JC, Vigersky RA, Wilson YA, Loriaux DL. Interaction of digitalis and spironolactone with human sex steroid receptors. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46(2):338–344. PubMed.
- Corvol P, Michaud A, Menard J, Freifeld M, Mahoudeau J. Antiandrogenic effect of spirolactones: mechanism of action. Endocrinology. 1975;97(1):52–58. PubMed.
- Spironolactone and endocrine dysfunction. Ann Intern Med. 1976;85(5):630–636. PubMed.
- Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709–717. PubMed.
- Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014;370(15):1383–1392. PubMed.
- Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059–2068. PubMed.
- Santer M, Lawrence M, Renz S, et al. Effectiveness of spironolactone for women with acne vulgaris (SAFA) in England and Wales: pragmatic, multicentre, phase 3, double blind, randomised controlled trial. BMJ. 2023;381:e074349. PubMed.
- Brown J, Farquhar C, Lee O, Toomath R, Jepson RG. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2):CD000194. PubMed.
- Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004;351(6):543–551. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Lista Proibida 2026 da WADA.
- Sturmi JE, Rutecki GW. When competitive bodybuilders collapse. Phys Sportsmed. 1995;23(11):49–53. PubMed.
- Appleby M, Fisher M, Martin M. Myocardial infarction, hyperkalaemia and ventricular tachycardia in a young male body-builder. Int J Cardiol. 1994;44(2):171–174. PubMed.