Integratori alimentari

Iperico (erba di San Giovanni)

L’iperico (erba di San Giovanni) è un estratto della pianta da fiore Hypericum perforatum. Vanta una lunga storia nella medicina tradizionale e oggi viene venduto principalmente per il tono dell’umore basso e la depressione. Negli Stati Uniti è commercializzato come integratore alimentare, pertanto la FDA (Food and Drug Administration statunitense) non lo ha approvato per alcun impiego (NCCIH).

Due dati sono particolarmente importanti. In primo luogo, una revisione Cochrane di 29 studi randomizzati ha rilevato che funziona meglio del placebo nella depressione maggiore e all’incirca quanto gli antidepressivi standard, ma due ampi studi statunitensi non hanno riscontrato alcun beneficio. In secondo luogo, è una delle cause vegetali di interazioni farmacologiche meglio documentate. Attiva i sistemi enzimatici e di trasporto del fegato e dell’intestino che eliminano molti farmaci, principalmente l’enzima CYP3A4 e la pompa di efflusso glicoproteina P. Ciò ha portato a rigetto di trapianto, sanguinamenti intermestruali e segni di ovulazione durante l’assunzione della pillola anticoncezionale, oltre a una ridotta efficacia anticoagulante. Assunto insieme ad antidepressivi serotoninergici, è stato inoltre associato alla sindrome serotoninergica.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi clinici, dagli studi di farmacologia e dai NIH (National Institutes of Health statunitensi). Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Tipo Estratto vegetale delle parti aeree di Hypericum perforatum
Costituenti principali Iperforina, ipericina, pseudoipericina
Stato negli USA Integratore alimentare; non approvato dalla FDA per alcuna indicazione
Via di somministrazione Orale (compresse, capsule, tinture)
Dosi impiegate nei principali studi 900 mg/giorno di estratto (300 mg tre volte al giorno), fino a 1.200–1.500 mg/giorno
Emivita Nessun valore unico: ipericina ≈43 h, pseudoipericina ≈25 h, iperforina ≈9 h
Principale meccanismo di interazione Attiva il recettore X del pregnano (PXR), inducendo il CYP3A4 e la glicoproteina P
Scomparsa dell’induzione Attività del CYP3A tornata ai valori basali circa 1 settimana dopo la sospensione

Che cos’è

L’iperico è una pianta dai fiori gialli. È stato utilizzato nella medicina greca, islamica e cinese per la depressione, le ulcere gastriche, i raffreddori e la guarigione delle ferite. Il nome tradizionale «erba di San Giovanni» (in inglese St. John’s wort) fa riferimento a Giovanni Battista, poiché la pianta fiorisce intorno alla sua ricorrenza alla fine di giugno (NCCIH).

Gli estratti contengono numerosi composti. Tre sono i più studiati:

Costituente Ruolo nella ricerca
Iperforina Costituente ritenuto responsabile dell’effetto antidepressivo; principale fattore alla base delle interazioni farmacologiche
Ipericina Naftodiantrone utilizzato come abituale marcatore di standardizzazione; provoca fotosensibilità negli animali e nelle colture cellulari
Pseudoipericina Naftodiantrone conteggiato insieme all’ipericina come «ipericine totali» sulle etichette

Il modo in cui l’estratto agisce sull’umore non è del tutto chiarito. Nelle terminazioni nervose cerebrali di topo, l’iperforina ha ridotto la ricaptazione della serotonina attraverso una via diversa da quella degli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), aumentando i livelli intracellulari di sodio anziché bloccare direttamente il trasportatore della serotonina (Singer et al., J Pharmacol Exp Ther 1999). Si tratta di dati di laboratorio sull’animale e non è stato dimostrato che spieghino gli effetti nelle persone.

Come agisce nell’organismo

Assorbimento ed emivita

I diversi costituenti presentano cinetiche molto differenti, pertanto l’estratto non possiede un’unica emivita. Principali dati nell’uomo:

Costituente Studio Picco o tempo di latenza Emivita di eliminazione
Ipericina 13 volontari sani, estratto LI 160 (Kerb et al., 1996) Tempo di latenza di 1,9 h prima dell’assorbimento 43,1 h (mediana)
Pseudoipericina Stesso studio Tempo di latenza di 0,4 h 24,8 h (mediana)
Iperforina Volontari sani, 300 mg di estratto contenente 14,8 mg di iperforina (Biber et al., 1998) ≈150 ng/mL a 3,5 h 9 h

Lo studio di Kerb ha stimato che solo circa il 14% dell’ipericina e il 21% della pseudoipericina raggiungessero il circolo sanguigno. Con tre somministrazioni giornaliere, i livelli allo stato stazionario venivano raggiunti dopo circa 7 giorni per l’ipericina e 4 giorni per la pseudoipericina. L’iperforina non si accumulava con somministrazioni ripetute.

Induzione di enzimi e trasportatori

Il problema delle interazioni ha una causa molecolare ben definita. L’iperforina si lega al recettore X del pregnano (PXR) e lo attiva; questo recettore nucleare accende l’espressione del gene CYP3A4, con una costante di legame di 27 nM (Moore et al., PNAS 2000). Nelle cellule epatiche umane in coltura, sia l’estratto sia l’iperforina pura hanno aumentato fortemente il CYP3A4. Gli autori hanno osservato che il CYP3A4 gestisce il metabolismo ossidativo di oltre il 50% di tutti i farmaci.

Gli studi sull’uomo confermano questo effetto:

Studio Disegno Risultato dopo 14 giorni di iperico
Dürr et al., Clin Pharmacol Ther 2000 8 uomini sani; tessuto duodenale e breath test Glicoproteina P intestinale aumentata di 1,4 volte, CYP3A4 intestinale aumentato di 1,5 volte, attività del CYP3A4 epatico aumentata di 1,4 volte; esposizione alla digossina ridotta del 18%
Markowitz et al., JAMA 2003 12 adulti sani; 300 mg tre volte al giorno Esposizione ad alprazolam (substrato sonda del CYP3A4) dimezzata; emivita scesa da 12,4 h a 6,0 h. Nessuna variazione significativa del CYP2D6
Imai et al., Br J Clin Pharmacol 2008 12 uomini sani; midazolam come sonda La clearance orale di midazolam è salita da 65,3 a 86,8 L/h, per poi tornare ai valori basali 7 giorni dopo la sospensione (emivita di recupero stimata: 46,2 h)

La glicoproteina P è una pompa presente nella parete intestinale che riversa i farmaci nel lume intestinale prima che vengano assorbiti. La sua induzione riduce l’assorbimento di farmaci come la digossina e la ciclosporina. L’induzione del CYP3A4 accelera la degradazione di molti altri.

L’entità dell’effetto dipende dal prodotto. Le interazioni seguono la dose giornaliera di iperforina. Una revisione degli studi di interazione ha rilevato che i prodotti che forniscono meno di 1 mg di iperforina al giorno avevano minori probabilità di causare interazioni rilevanti con i substrati del CYP3A4 o della glicoproteina P, sebbene il rischio non potesse essere escluso (Chrubasik-Hausmann et al., J Pharm Pharmacol 2019). La maggior parte dei prodotti non riporta in etichetta il contenuto di iperforina.

Stato regolatorio

Negli Stati Uniti, i prodotti orali a base di iperico sono generalmente venduti come integratori alimentari. La FDA non approva gli integratori prima della commercializzazione; i produttori sono responsabili della loro sicurezza ed etichettatura (NCCIH). Nessun prodotto a base di iperico è un trattamento approvato dalla FDA per la depressione.

Cosa mostra la ricerca

Depressione: la revisione Cochrane

La principale revisione Cochrane ha incluso 29 studi randomizzati in doppio cieco per un totale di 5.489 pazienti con depressione maggiore (Linde et al., Cochrane 2008). L’esito principale era il rapporto dei tassi di risposta (RR), ossia la probabilità relativa di rispondere al trattamento:

Confronto Studi Risultato
vs placebo, studi più ampi 9 RR 1,28 (IC 95% 1,10–1,49)
vs placebo, studi più piccoli 9 RR 1,87 (IC 95% 1,22–2,87)
vs antidepressivi triciclici o tetraciclici 5 RR 1,02 (IC 95% 0,90–1,15)
vs SSRI 12 RR 1,00 (IC 95% 0,90–1,11)
Abbandoni per effetti collaterali vs antidepressivi meno recenti — OR 0,24 (IC 95% 0,13–0,46)
Abbandoni per effetti collaterali vs SSRI — OR 0,53 (IC 95% 0,34–0,83)

Gli autori hanno concluso che gli estratti testati erano superiori al placebo, efficaci all’incirca quanto gli antidepressivi standard e meglio tollerati. Hanno tuttavia segnalato due criticità che complicano il quadro:

  • I risultati controllati con placebo variavano ampiamente tra uno studio e l’altro.
  • Gli studi condotti nei Paesi di lingua tedesca hanno fornito risultati più favorevoli rispetto a quelli condotti altrove. Anche gli studi più piccoli e meno precisi mostravano effetti più marcati.

Una successiva revisione sistematica della RAND su 35 studi (6.993 pazienti) è giunta a una conclusione analoga per la depressione da lieve a moderata, riscontrando un numero maggiore di responder rispetto al placebo (RR 1,53; IC 95% 1,19–1,97; 18 studi), nessuna differenza rispetto agli antidepressivi (RR 1,01; IC 95% 0,90–1,14; 17 studi) e meno eventi avversi rispetto agli antidepressivi (OR 0,67; IC 95% 0,56–0,81) (Apaydin et al., Syst Rev 2016). Gli autori hanno valutato le evidenze come di qualità moderata e hanno segnalato la carenza di ricerche nella depressione grave.

I grandi studi statunitensi

Due ampi studi multicentrici statunitensi condotti nella depressione maggiore più grave (punteggio basale alla scala di Hamilton per la depressione, HAM-D, pari o superiore a 20) hanno dato esito negativo:

Studio n Bracci Risultato principale
Shelton et al., JAMA 2001 200 Estratto 900 mg/giorno (aumentato a 1.200 mg/giorno se necessario) vs placebo, 8 settimane Nessuna differenza significativa sulla HAM-D o sulla risposta. Remissione 14,3% vs 4,9% (p = 0,02), ma con tassi complessivamente bassi
Hypericum Depression Trial Study Group, JAMA 2002 340 Estratto LI-160 900–1.500 mg/giorno vs sertralina 50–100 mg/giorno vs placebo, 8 settimane Nessuno dei due farmaci attivi ha superato il placebo. Risposta completa: 23,9% estratto, 24,8% sertralina, 31,9% placebo

Nello studio del 2002, anche la sertralina ha fallito sugli esiti primari, il che suggerisce che lo studio possa aver avuto una bassa sensibilità. Gli autori hanno comunque sottolineato la «completa assenza di tendenze» a favore dell’estratto.

Altri impieghi

Il centro dei NIH dedicato alla salute complementare e integrativa riferisce che un numero limitato di studi suggerisce un possibile beneficio per le vampate di calore in menopausa e per il disturbo da sintomi somatici. Le evidenze per ADHD, sindrome dell’intestino irritabile, disturbo ossessivo-compulsivo, sindrome premestruale, cessazione del fumo e guarigione delle ferite non hanno dimostrato chiaramente un beneficio (NCCIH). Non esistono dati controllati sull’uomo relativi a massa muscolare, forza, recupero o parametri ormonali.

Interazioni farmacologiche

Le interazioni costituiscono il principale problema di sicurezza. L’NCCIH elenca i farmaci il cui effetto può essere indebolito dall’iperico, tra cui pillola anticoncezionale, ciclosporina, warfarin, digossina, alcuni farmaci anti-HIV (indinavir, nevirapina), alcuni antiepilettici, alcuni farmaci oncologici e simvastatina (NCCIH). Di seguito sono riportati i casi meglio studiati.

Ciclosporina e rigetto di trapianto

Il primo importante segnale d’allarme è giunto nel 2000, quando due pazienti sottoposti a trapianto cardiaco hanno manifestato un rigetto acuto dovuto a un’interazione metabolica tra iperico e ciclosporina (Ruschitzka et al., Lancet 2000). Studi successivi in pazienti con trapianto renale hanno misurato l’entità dell’effetto:

Studio Disegno Effetto sulla ciclosporina
Bauer et al., Br J Clin Pharmacol 2003 11 pazienti, estratto 600 mg/giorno per 14 giorni Esposizione corretta per la dose (AUC) ridotta del 46%, picco ridotto del 42%, concentrazione di valle ridotta del 41%. La dose mediana ha dovuto essere aumentata da 2,7 a 4,2 mg/kg/giorno; primo aggiustamento necessario dopo 3 giorni
Mai et al., Clin Pharmacol Ther 2004 10 pazienti, crossover, 900 mg/giorno di estratto ad alto vs basso contenuto di iperforina Alto contenuto di iperforina: AUC ridotta del 52%, valle ridotta del 55%, dose aumentata del 65%. Basso contenuto di iperforina: nessuna variazione significativa

Lo studio di Mai rappresenta la prova più chiara nell’uomo che è il contenuto di iperforina a determinare l’interazione.

Contraccettivi orali

Tre studi controllati su donne sane hanno rilevato che l’iperico accelera la degradazione degli ormoni contraccettivi e aumenta i sanguinamenti intermestruali:

Studio Pillola Dose di iperico Risultati principali
Hall et al., Clin Pharmacol Ther 2003 Etinilestradiolo + noretindrone; 12 donne 300 mg tre volte al giorno Emivita dell’etinilestradiolo 23,4 → 12,2 h; clearance del noretindrone aumentata. Sanguinamento intermestruale in 7 su 12 vs 2 su 12
Pfrunder et al., Br J Clin Pharmacol 2003 0,02 mg etinilestradiolo + desogestrel; 18 donne, randomizzato 300 mg due o tre volte al giorno Esposizione al 3-chetodesogestrel ridotta di ≈42–44%. Sanguinamento intraciclico 77–88% vs 35%. Nessuna evidenza di ovulazione
Murphy et al., Contraception 2005 Pillola a basso dosaggio (Loestrin 1/20); 16 donne 300 mg tre volte al giorno Esposizione ormonale ridotta del 13–15%; aumento di sanguinamenti intermestruali, crescita follicolare e probabile ovulazione

Il gruppo di Hall ha raccomandato di informare le donne che assumono la pillola della possibilità di sanguinamenti intermestruali e di valutare un metodo contraccettivo di barriera durante l’uso di iperico. Il gruppo di Pfrunder ha osservato che le irregolarità del sanguinamento e i livelli ridotti di progestinico potrebbero complessivamente aumentare il rischio di gravidanza indesiderata.

Warfarin

In uno studio crossover randomizzato, 12 uomini sani hanno assunto una singola dose da 25 mg di warfarin da sola oppure dopo 14 giorni di iperico (Jiang et al., Br J Clin Pharmacol 2004):

Parametro Rapporto con iperico vs warfarin da solo (IC 90%)
Clearance di S-warfarin 1,29 (1,16–1,46)
Clearance di R-warfarin 1,23 (1,11–1,37)
INR nel tempo (AUC) 0,79 (0,70–0,95)

L’INR (international normalized ratio) misura il tempo impiegato dal sangue per coagulare. L’eliminazione più rapida di entrambe le forme di warfarin ha determinato un effetto anticoagulante più debole. La stessa induzione agisce in senso opposto alla sospensione: i dati di Imai mostrano che l’attività del CYP3A impiega circa una settimana per tornare ai valori basali, per cui è prevedibile che i livelli dei farmaci interessati risalgano in tale arco di tempo.

SSRI e sindrome serotoninergica

Questa interazione è di natura farmacodinamica anziché metabolica: vengono combinati due prodotti che aumentano l’attività della serotonina. La sindrome serotoninergica è una condizione potenzialmente pericolosa di eccessiva attività serotoninergica nel sistema nervoso. Una serie di casi ha descritto cinque pazienti anziani che hanno sviluppato una sindrome serotoninergica diagnosticata clinicamente dopo aver associato antidepressivi soggetti a prescrizione con l’iperico (Lantz et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 1999). L’NCCIH afferma che l’associazione con determinati antidepressivi o altri farmaci serotoninergici può aumentare gli effetti collaterali legati alla serotonina, che possono essere gravi (NCCIH).

Effetti collaterali e rischi

Effetti collaterali comuni

Per gli adulti che non assumono altri medicinali, l’NCCIH descrive l’iperico come apparentemente sicuro fino a 12 settimane, con alcuni studi che suggeriscono la sicurezza per un anno o più. Gli effetti collaterali segnalati comprendono diarrea, capogiri, difficoltà a dormire, irrequietezza e formicolio cutaneo (NCCIH). Nello studio di Shelton, la cefalea è stato l’unico effetto collaterale più comune rispetto al placebo (41% vs 25%).

Sensibilità alla luce

L’ipericina provoca danni cutanei indotti dalla luce negli animali e nelle colture cellulari. Nell’uomo, alle dosi studiate, l’effetto è risultato modesto. In 50 volontari trattati con 1.800 mg/giorno per 15 giorni, la sensibilità ai raggi UV-A è aumentata lievemente; gli autori hanno calcolato che tale aumento poteva essere compensato riducendo del 21% il tempo di esposizione al sole (Brockmöller et al., Pharmacopsychiatry 1997). Lo studio non poteva escludere reazioni a dosi superiori. L’NCCIH segnala che dosi orali elevate o l’applicazione cutanea potrebbero causare gravi reazioni cutanee dopo l’esposizione solare.

Gravidanza e allattamento

L’NCCIH dichiara che l’iperico può essere non sicuro durante la gravidanza poiché potrebbe aumentare il rischio di malformazioni congenite. Nei lattanti di madri che lo assumevano sono stati osservati coliche, sonnolenza e letargia (NCCIH).

Chi è più a rischio

Sulla base delle evidenze sulle interazioni riportate sopra, i gruppi a maggior rischio sono le persone che assumono:

  • immunosoppressori dopo un trapianto d’organo;
  • contraccettivi ormonali;
  • warfarin o altri farmaci a ristretto indice terapeutico;
  • SSRI o altri farmaci serotoninergici;
  • farmaci anti-HIV, antiepilettici o oncologici elencati dall’NCCIH.

Qualità e contaminazione

Poiché l’iperico è venduto come integratore, il contenuto varia da un prodotto all’altro. Uno studio canadese ha analizzato 54 prodotti acquistati in Canada e negli Stati Uniti utilizzando un metodo cromatografico specifico (Draves and Walker, Can J Clin Pharmacol 2003). Risultati:

  • le capsule contenevano dallo 0% al 108,62% del contenuto di ipericina dichiarato in etichetta;
  • le compresse ne contenevano dal 31,34% all’80,18%;
  • solo due prodotti rientravano in un margine del 10% rispetto a quanto dichiarato in etichetta;
  • in media, le etichette sovrastimavano il contenuto di ipericina di quasi il doppio.

Le etichette riportano abitualmente l’ipericina, mentre il rischio di interazione dipende dall’iperforina, che spesso non viene indicata.

Punti chiave

  • Evidenze contrastanti nella depressione. Una revisione Cochrane di 29 studi ha riscontrato un beneficio rispetto al placebo e una sostanziale parità con gli antidepressivi, ma i due grandi studi statunitensi nella depressione più grave sono risultati negativi.
  • Un potente induttore enzimatico. L’iperforina attiva il PXR, aumentando il CYP3A4 e la glicoproteina P; negli adulti sani l’esposizione ad alprazolam si è dimezzata dopo 14 giorni.
  • Interazioni con conseguenze cliniche concrete. Tra gli effetti documentati figurano rigetto di trapianto con ciclosporina, riduzione dei livelli degli ormoni contraccettivi con sanguinamenti intermestruali e indebolimento dell’effetto di warfarin.
  • Rischio serotoninergico con gli antidepressivi. L’associazione con SSRI o altri farmaci serotoninergici è stata collegata alla sindrome serotoninergica.
  • Gli effetti persistono oltre l’ultima dose. L’attività del CYP3A ha impiegato circa una settimana per tornare ai valori basali dopo la sospensione.
  • I prodotti variano. Il contenuto di iperforina determina il rischio di interazioni e, nei test indipendenti, le quantità di ipericina dichiarate in etichetta si sono rivelate spesso imprecise.

Fonti

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