La hierba de San Juan es un extracto de la planta con flores Hypericum perforatum. Tiene una larga historia en la medicina tradicional y hoy se vende principalmente para el estado de ánimo bajo y la depresión. En Estados Unidos se comercializa como suplemento dietético, por lo que la FDA (agencia estadounidense del medicamento) no la ha aprobado para ningún uso (NCCIH).
Dos hechos son los más importantes. Primero, una revisión Cochrane de 29 ensayos aleatorizados encontró que funcionaba mejor que el placebo en la depresión mayor y aproximadamente igual que los antidepresivos estándar, pero dos grandes ensayos estadounidenses no encontraron ningún beneficio. Segundo, es una de las causas herbales mejor documentadas de interacciones farmacológicas. Activa la maquinaria del hígado y del intestino que elimina muchos fármacos, principalmente la enzima CYP3A4 y la bomba de fármacos glucoproteína P. Esto ha provocado rechazo de trasplantes, sangrado intermenstrual y signos de ovulación en mujeres que toman la píldora, y una anticoagulación más débil. Tomada junto con antidepresivos serotoninérgicos, también se ha relacionado con el síndrome serotoninérgico.
Esta página resume lo que informan los ensayos clínicos, los estudios farmacológicos y los NIH (Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.). Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Tipo | Extracto herbal de las partes aéreas de Hypericum perforatum |
| Componentes principales | Hiperforina, hipericina, pseudohipericina |
| Situación en EE. UU. | Suplemento dietético; no aprobado por la FDA para ninguna indicación |
| Vía | Oral (comprimidos, cápsulas, tinturas) |
| Dosis usadas en los principales ensayos | 900 mg/día de extracto (300 mg tres veces al día), hasta 1200–1500 mg/día |
| Vida media | No hay un valor único: hipericina ≈43 h, pseudohipericina ≈25 h, hiperforina ≈9 h |
| Principal mecanismo de interacción | Activa el receptor X de pregnano (PXR) e induce CYP3A4 y la glucoproteína P |
| Fin de la inducción | La actividad de CYP3A vuelve al nivel basal aproximadamente 1 semana después de suspenderla |
Qué es
La hierba de San Juan es una planta de flores amarillas. Se ha usado en la medicina griega, islámica y china para la depresión, las úlceras de estómago, los resfriados y la cicatrización de heridas. El nombre hace referencia a san Juan Bautista, porque la planta florece en torno a su festividad, a finales de junio (NCCIH).
Los extractos contienen muchos compuestos. Tres son los más estudiados:
| Componente | Papel en la investigación |
|---|---|
| Hiperforina | Componente antidepresivo propuesto; principal responsable de las interacciones farmacológicas |
| Hipericina | Naftodiantrona usada como marcador de estandarización habitual; causa sensibilidad a la luz en animales y en cultivos celulares |
| Pseudohipericina | Naftodiantrona que se cuenta junto con la hipericina como «hipericinas totales» en las etiquetas |
No está claro cómo afecta el extracto al estado de ánimo. En terminaciones nerviosas de cerebro de ratón, la hiperforina redujo la recaptación de serotonina por una vía distinta de la de los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). Elevó el sodio dentro de la célula en lugar de bloquear directamente el transportador de serotonina (Singer et al., J Pharmacol Exp Ther 1999). Son datos de laboratorio en animales, y no se ha demostrado que expliquen los efectos en personas.
Cómo actúa en el cuerpo
Absorción y vida media
Los componentes tienen cinéticas muy distintas, por lo que el extracto no tiene una vida media única. Datos clave en humanos:
| Componente | Estudio | Pico o tiempo de latencia | Vida media de eliminación |
|---|---|---|---|
| Hipericina | 13 voluntarios sanos, extracto LI 160 (Kerb et al., 1996) | Tiempo de latencia de 1,9 h antes de la absorción | 43,1 h (mediana) |
| Pseudohipericina | Mismo estudio | Tiempo de latencia de 0,4 h | 24,8 h (mediana) |
| Hiperforina | Voluntarios sanos, 300 mg de extracto con 14,8 mg de hiperforina (Biber et al., 1998) | ≈150 ng/mL a las 3,5 h | 9 h |
El estudio de Kerb estimó que solo alrededor del 14 % de la hipericina y el 21 % de la pseudohipericina llegaban al torrente sanguíneo. Con tres dosis diarias, los niveles en estado estacionario se alcanzaron tras unos 7 días para la hipericina y 4 días para la pseudohipericina. La hiperforina no se acumuló con dosis repetidas.
Inducción de enzimas y transportadores
El problema de las interacciones tiene una causa molecular clara. La hiperforina se une al receptor X de pregnano (PXR) y lo activa; se trata de un receptor nuclear que activa el gen CYP3A4, y la constante de unión es de 27 nM (Moore et al., PNAS 2000). En células hepáticas humanas en cultivo, tanto el extracto como la hiperforina pura aumentaron fuertemente CYP3A4. Los autores señalaron que CYP3A4 se encarga del metabolismo oxidativo de más del 50 % de todos los fármacos.
Los estudios en humanos confirman el efecto:
| Estudio | Diseño | Hallazgo tras 14 días de hierba de San Juan |
|---|---|---|
| Dürr et al., Clin Pharmacol Ther 2000 | 8 hombres sanos; tejido duodenal y prueba de aliento | Glucoproteína P intestinal multiplicada por 1,4, CYP3A4 intestinal por 1,5, actividad de CYP3A4 hepática por 1,4; exposición a digoxina un 18 % menor |
| Markowitz et al., JAMA 2003 | 12 adultos sanos; 300 mg tres veces al día | La exposición a alprazolam (sonda de CYP3A4) se redujo a la mitad; la vida media bajó de 12,4 h a 6,0 h. Sin cambio significativo en CYP2D6 |
| Imai et al., Br J Clin Pharmacol 2008 | 12 hombres sanos; midazolam como sonda | El aclaramiento oral de midazolam subió de 65,3 a 86,8 L/h y volvió al nivel basal 7 días después de suspenderla (vida media de recuperación estimada de 46,2 h) |
La glucoproteína P es una bomba de la pared intestinal que expulsa los fármacos antes de que se absorban. Inducirla reduce la absorción de fármacos como la digoxina y la ciclosporina. Inducir CYP3A4 acelera la degradación de muchos más.
La magnitud del efecto depende del producto. Las interacciones siguen la dosis diaria de hiperforina. Una revisión de estudios de interacción encontró que los productos que aportan menos de 1 mg de hiperforina al día tenían menos probabilidades de causar interacciones importantes con sustratos de CYP3A4 o de la glucoproteína P, aunque no se pudo descartar el riesgo (Chrubasik-Hausmann et al., J Pharm Pharmacol 2019). La mayoría de los productos no indican en la etiqueta su contenido de hiperforina.
Situación regulatoria
En Estados Unidos, los productos orales de hierba de San Juan suelen venderse como suplementos dietéticos. La FDA no aprueba los suplementos antes de su venta; los fabricantes son responsables de su seguridad y etiquetado (NCCIH). Ningún producto de hierba de San Juan es un tratamiento para la depresión aprobado por la FDA.
Qué muestra la investigación
Depresión: la revisión Cochrane
La principal revisión Cochrane incluyó 29 ensayos aleatorizados y doble ciego con 5489 pacientes con depresión mayor (Linde et al., Cochrane 2008). El resultado principal fue la razón de tasas de respuesta (RR), es decir, la probabilidad relativa de responder al tratamiento:
| Comparación | Ensayos | Resultado |
|---|---|---|
| frente a placebo, ensayos más grandes | 9 | RR 1,28 (IC del 95 % 1,10–1,49) |
| frente a placebo, ensayos más pequeños | 9 | RR 1,87 (IC del 95 % 1,22–2,87) |
| frente a antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos | 5 | RR 1,02 (IC del 95 % 0,90–1,15) |
| frente a ISRS | 12 | RR 1,00 (IC del 95 % 0,90–1,11) |
| Abandonos por efectos secundarios frente a antidepresivos más antiguos | — | OR 0,24 (IC del 95 % 0,13–0,46) |
| Abandonos por efectos secundarios frente a ISRS | — | OR 0,53 (IC del 95 % 0,34–0,83) |
Los autores concluyeron que los extractos probados eran mejores que el placebo, aproximadamente tan eficaces como los antidepresivos estándar y mejor tolerados. También señalaron dos problemas que complican el panorama:
- Los resultados frente a placebo variaron mucho entre ensayos.
- Los ensayos de países de habla alemana dieron resultados más favorables que los de otros lugares. Los ensayos más pequeños y menos precisos también mostraron efectos mayores.
Una revisión sistemática posterior de RAND, con 35 ensayos (6993 pacientes), llegó a una conclusión similar para la depresión leve a moderada. Encontró más respondedores que con placebo (RR 1,53, IC del 95 % 1,19–1,97; 18 ensayos), ninguna diferencia frente a los antidepresivos (RR 1,01, IC del 95 % 0,90–1,14; 17 ensayos) y menos eventos adversos que con antidepresivos (OR 0,67, IC del 95 % 0,56–0,81) (Apaydin et al., Syst Rev 2016). Calificó la evidencia como de calidad moderada y señaló la falta de investigación en la depresión grave.
Los grandes ensayos estadounidenses
Dos grandes ensayos multicéntricos estadounidenses en depresión mayor más grave (puntuación basal en la escala de depresión de Hamilton, HAM-D, de 20 o más) fueron negativos:
| Ensayo | n | Grupos | Resultado principal |
|---|---|---|---|
| Shelton et al., JAMA 2001 | 200 | Extracto 900 mg/día (aumentado a 1200 mg/día si era necesario) frente a placebo, 8 semanas | Sin diferencia significativa en la HAM-D ni en la respuesta. Remisión 14,3 % frente a 4,9 % (p = 0,02), pero las tasas fueron bajas |
| Hypericum Depression Trial Study Group, JAMA 2002 | 340 | Extracto LI-160, 900–1500 mg/día, frente a sertralina 50–100 mg/día frente a placebo, 8 semanas | Ninguno de los dos fármacos activos superó al placebo. Respuesta completa: 23,9 % extracto, 24,8 % sertralina, 31,9 % placebo |
En el ensayo de 2002, la sertralina tampoco alcanzó los criterios de valoración principales, lo que sugiere que el ensayo pudo tener baja sensibilidad. Aun así, los autores señalaron la «ausencia completa de tendencias» a favor del extracto.
Otros usos
El centro de salud complementaria de los NIH informa que un número reducido de estudios sugiere un posible beneficio en los sofocos de la menopausia y en el trastorno de síntomas somáticos. La evidencia sobre el TDAH, el síndrome del intestino irritable, el trastorno obsesivo-compulsivo, el síndrome premenstrual, el abandono del tabaco y la cicatrización de heridas no ha mostrado un beneficio claro (NCCIH). No hay datos controlados en humanos sobre músculo, fuerza, recuperación ni resultados hormonales.
Interacciones farmacológicas
Las interacciones son el principal problema de seguridad. El NCCIH enumera fármacos cuyos efectos puede debilitar la hierba de San Juan, entre ellos las píldoras anticonceptivas, la ciclosporina, la warfarina, la digoxina, algunos fármacos contra el VIH (indinavir, nevirapina), algunos antiepilépticos, algunos fármacos contra el cáncer y la simvastatina (NCCIH). A continuación, los casos mejor estudiados.
Ciclosporina y rechazo de trasplantes
La primera advertencia importante llegó en 2000, cuando dos pacientes con trasplante de corazón sufrieron un rechazo agudo debido a una interacción metabólica entre la hierba de San Juan y la ciclosporina (Ruschitzka et al., Lancet 2000). Estudios posteriores en pacientes con trasplante renal midieron la magnitud del efecto:
| Estudio | Diseño | Efecto sobre la ciclosporina |
|---|---|---|
| Bauer et al., Br J Clin Pharmacol 2003 | 11 pacientes, extracto 600 mg/día durante 14 días | Exposición corregida por dosis (AUC) un 46 % menor, pico un 42 % menor, valle un 41 % menor. La dosis mediana tuvo que subir de 2,7 a 4,2 mg/kg/día; el primer ajuste fue necesario a los 3 días |
| Mai et al., Clin Pharmacol Ther 2004 | 10 pacientes, cruzado, 900 mg/día de extracto con alto frente a bajo contenido de hiperforina | Alto en hiperforina: AUC un 52 % menor, valle un 55 % menor, dosis un 65 % mayor. Bajo en hiperforina: sin cambio significativo |
El ensayo de Mai es la prueba más clara en humanos de que el contenido de hiperforina determina la interacción.
Anticonceptivos orales
Tres estudios controlados en mujeres sanas encontraron que la hierba de San Juan acelera la degradación de las hormonas anticonceptivas y aumenta el sangrado intermenstrual:
| Estudio | Píldora | Dosis de hierba de San Juan | Hallazgos clave |
|---|---|---|---|
| Hall et al., Clin Pharmacol Ther 2003 | Etinilestradiol + noretisterona; 12 mujeres | 300 mg tres veces al día | Vida media del etinilestradiol 23,4 → 12,2 h; aclaramiento de noretisterona aumentado. Sangrado intermenstrual en 7 de 12 frente a 2 de 12 |
| Pfrunder et al., Br J Clin Pharmacol 2003 | 0,02 mg de etinilestradiol + desogestrel; 18 mujeres, aleatorizado | 300 mg dos o tres veces al día | Exposición a 3-cetodesogestrel ≈42–44 % menor. Sangrado intracíclico 77–88 % frente a 35 %. Sin evidencia de ovulación |
| Murphy et al., Contraception 2005 | Píldora de dosis baja (Loestrin 1/20); 16 mujeres | 300 mg tres veces al día | Exposición hormonal un 13–15 % menor; más sangrado intermenstrual, crecimiento folicular y ovulación probable |
El grupo de Hall aconsejó advertir a las mujeres que toman la píldora de que cabe esperar sangrado intermenstrual y de que consideren un método de barrera mientras usen hierba de San Juan. El grupo de Pfrunder señaló que los problemas de sangrado y los niveles más bajos de progestágeno podrían, en conjunto, aumentar el riesgo de embarazo no deseado.
Warfarina
En un estudio cruzado aleatorizado, 12 hombres sanos tomaron una dosis única de 25 mg de warfarina sola o después de 14 días de hierba de San Juan (Jiang et al., Br J Clin Pharmacol 2004):
| Medida | Razón con hierba de San Juan frente a warfarina sola (IC del 90 %) |
|---|---|
| Aclaramiento de S-warfarina | 1,29 (1,16–1,46) |
| Aclaramiento de R-warfarina | 1,23 (1,11–1,37) |
| INR a lo largo del tiempo (AUC) | 0,79 (0,70–0,95) |
El INR (razón normalizada internacional) mide cuánto tarda la sangre en coagular. El aclaramiento más rápido de ambas formas de warfarina produjo un efecto anticoagulante más débil. La misma inducción actúa a la inversa al suspenderla: los datos de Imai muestran que la actividad de CYP3A tarda alrededor de una semana en volver al nivel basal, por lo que cabría esperar que los niveles de los fármacos afectados aumenten durante ese periodo.
ISRS y síndrome serotoninérgico
Esta interacción es farmacodinámica y no metabólica: se combinan dos productos que aumentan la actividad de la serotonina. El síndrome serotoninérgico es un estado potencialmente peligroso de exceso de actividad serotoninérgica en el sistema nervioso. Una serie de casos describió a cinco pacientes de edad avanzada que desarrollaron un síndrome serotoninérgico diagnosticado clínicamente tras combinar antidepresivos recetados con hierba de San Juan (Lantz et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 1999). El NCCIH afirma que combinarla con ciertos antidepresivos u otros fármacos serotoninérgicos puede aumentar los efectos secundarios relacionados con la serotonina, que pueden ser graves (NCCIH).
Efectos secundarios y riesgos
Efectos secundarios frecuentes
Para adultos que no toman otros medicamentos, el NCCIH describe que la hierba de San Juan parece segura durante un máximo de 12 semanas, y algunos estudios sugieren seguridad durante un año o más. Entre los efectos secundarios descritos figuran diarrea, mareo, dificultad para dormir, inquietud y hormigueo en la piel (NCCIH). En el ensayo de Shelton, el dolor de cabeza fue el único efecto secundario más frecuente que con placebo (41 % frente a 25 %).
Sensibilidad a la luz
La hipericina causa daño cutáneo relacionado con la luz en animales y en cultivos celulares. En humanos, el efecto a las dosis estudiadas fue pequeño. En 50 voluntarios que recibieron 1800 mg/día durante 15 días, la sensibilidad a la luz UV-A aumentó de forma modesta; los autores calcularon que podría compensarse reduciendo un 21 % el tiempo de exposición al sol (Brockmöller et al., Pharmacopsychiatry 1997). El estudio no pudo descartar reacciones a dosis más altas. El NCCIH señala que las dosis orales elevadas o el uso sobre la piel podrían causar reacciones cutáneas graves tras la exposición al sol.
Embarazo y lactancia
El NCCIH afirma que puede no ser segura durante el embarazo porque podría aumentar el riesgo de defectos congénitos. Los lactantes amamantados por madres que la toman han presentado cólicos, somnolencia y letargo (NCCIH).
Quién tiene más riesgo
Según la evidencia sobre interacciones expuesta arriba, los grupos de mayor riesgo son las personas que toman:
- inmunosupresores tras un trasplante de órgano;
- anticonceptivos hormonales;
- warfarina u otros fármacos con un margen terapéutico estrecho;
- ISRS u otros fármacos serotoninérgicos;
- fármacos contra el VIH, antiepilépticos o fármacos contra el cáncer incluidos en la lista del NCCIH.
Calidad y contaminación
Como la hierba de San Juan se vende como suplemento, el contenido varía entre productos. Un estudio canadiense analizó 54 productos comprados en Canadá y Estados Unidos con un método cromatográfico específico (Draves and Walker, Can J Clin Pharmacol 2003). Resultados:
- las cápsulas contenían del 0 % al 108,62 % de su contenido declarado de hipericina;
- los comprimidos contenían del 31,34 % al 80,18 %;
- solo dos productos estaban dentro de un margen del 10 % de lo declarado en la etiqueta;
- de media, las etiquetas exageraban el contenido de hipericina casi al doble.
Las etiquetas suelen indicar la hipericina, mientras que el riesgo de interacción depende de la hiperforina, que a menudo no se indica.
Puntos clave
- Evidencia dispar en la depresión. Una revisión Cochrane de 29 ensayos encontró beneficio frente a placebo y equivalencia con los antidepresivos, pero los dos grandes ensayos estadounidenses en depresión más grave fueron negativos.
- Un potente inductor enzimático. La hiperforina activa el PXR y aumenta CYP3A4 y la glucoproteína P; la exposición a alprazolam se redujo a la mitad tras 14 días en adultos sanos.
- Interacciones con consecuencias reales. Los efectos documentados incluyen rechazo de trasplantes con ciclosporina, niveles más bajos de hormonas anticonceptivas con sangrado intermenstrual y un efecto más débil de la warfarina.
- Riesgo serotoninérgico con antidepresivos. Combinarla con ISRS u otros fármacos serotoninérgicos se ha relacionado con el síndrome serotoninérgico.
- Los efectos duran más que la última dosis. La actividad de CYP3A tardó alrededor de una semana en volver al nivel basal tras suspenderla.
- Los productos varían. El contenido de hiperforina determina el riesgo de interacción, y lo declarado en la etiqueta sobre la hipericina fue a menudo inexacto en pruebas independientes.
Fuentes
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