A erva-de-são-joão é um extrato da planta com flores Hypericum perforatum. Tem uma longa história na medicina tradicional e hoje é vendida principalmente para desânimo e depressão. Nos EUA, é comercializada como suplemento alimentar, por isso a FDA (agência reguladora dos EUA) não a aprovou para nenhum uso (NCCIH).
Dois fatos são os mais importantes. Primeiro, uma revisão Cochrane de 29 estudos randomizados concluiu que ela funcionou melhor que o placebo na depressão maior e quase tão bem quanto os antidepressivos padrão, mas dois grandes estudos norte-americanos não encontraram benefício. Segundo, ela é uma das causas fitoterápicas mais bem documentadas de interações medicamentosas. Ela ativa a maquinaria do fígado e do intestino que elimina muitos medicamentos, principalmente a enzima CYP3A4 e a bomba de fármacos glicoproteína P. Isso já levou a rejeição de transplantes, sangramento de escape e sinais de ovulação em mulheres que usam pílula, além de anticoagulação mais fraca. Tomada com antidepressivos serotoninérgicos, ela também foi associada à síndrome serotoninérgica.
Esta página resume o que relatam os ensaios clínicos, os estudos de farmacologia e os NIH (Institutos Nacionais de Saúde dos EUA). Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Tipo | Extrato vegetal das partes aéreas de Hypericum perforatum |
| Principais constituintes | Hiperforina, hipericina, pseudo-hipericina |
| Situação nos EUA | Suplemento alimentar; não aprovado pela FDA para nenhuma indicação |
| Via | Oral (comprimidos, cápsulas, tinturas) |
| Doses usadas nos principais estudos | 900 mg/dia de extrato (300 mg três vezes ao dia), até 1.200–1.500 mg/dia |
| Meia-vida | Não há um valor único: hipericina ≈43 h, pseudo-hipericina ≈25 h, hiperforina ≈9 h |
| Principal mecanismo de interação | Ativa o receptor X de pregnano (PXR), induzindo a CYP3A4 e a glicoproteína P |
| Fim da indução | Atividade da CYP3A de volta ao valor basal cerca de 1 semana após a interrupção |
O que é
A erva-de-são-joão é uma planta de flores amarelas. Ela foi usada nas medicinas grega, islâmica e chinesa para depressão, úlceras de estômago, resfriados e cicatrização de feridas. O nome faz referência a São João Batista, porque a planta floresce perto do dia dele, no fim de junho (NCCIH).
Os extratos contêm muitos compostos. Três são os mais estudados:
| Constituinte | Papel na pesquisa |
|---|---|
| Hiperforina | Constituinte antidepressivo proposto; principal responsável pelas interações medicamentosas |
| Hipericina | Naftodiantrona usada como marcador de padronização habitual; causa sensibilidade à luz em animais e em culturas de células |
| Pseudo-hipericina | Naftodiantrona contada junto com a hipericina como “hipericinas totais” nos rótulos |
Como o extrato afeta o humor ainda não está definido. Em terminações nervosas de cérebro de camundongo, a hiperforina reduziu a recaptação de serotonina por uma via diferente da dos ISRS (inibidores seletivos da recaptação de serotonina). Ela elevou o sódio dentro da célula, em vez de bloquear diretamente o transportador de serotonina (Singer et al., J Pharmacol Exp Ther 1999). São dados de laboratório em animais, e não foi demonstrado que expliquem os efeitos em pessoas.
Como age no corpo
Absorção e meia-vida
Os constituintes têm cinéticas muito diferentes, por isso o extrato não tem uma meia-vida única. Principais dados em humanos:
| Constituinte | Estudo | Pico ou tempo de latência | Meia-vida de eliminação |
|---|---|---|---|
| Hipericina | 13 voluntários saudáveis, extrato LI 160 (Kerb et al., 1996) | Tempo de latência de 1,9 h antes da absorção | 43,1 h (mediana) |
| Pseudo-hipericina | Mesmo estudo | Tempo de latência de 0,4 h | 24,8 h (mediana) |
| Hiperforina | Voluntários saudáveis, 300 mg de extrato contendo 14,8 mg de hiperforina (Biber et al., 1998) | ≈150 ng/mL em 3,5 h | 9 h |
O estudo de Kerb estimou que apenas cerca de 14% da hipericina e 21% da pseudo-hipericina chegavam à corrente sanguínea. Com três doses diárias, os níveis de estado de equilíbrio foram atingidos após cerca de 7 dias para a hipericina e 4 dias para a pseudo-hipericina. A hiperforina não se acumulou com doses repetidas.
Indução de enzimas e transportadores
O problema das interações tem uma causa molecular clara. A hiperforina se liga ao receptor X de pregnano (PXR) e o ativa; trata-se de um receptor nuclear que ativa o gene CYP3A4, e a constante de ligação é de 27 nM (Moore et al., PNAS 2000). Em células hepáticas humanas em cultura, tanto o extrato quanto a hiperforina pura aumentaram fortemente a CYP3A4. Os autores observaram que a CYP3A4 é responsável pelo metabolismo oxidativo de mais de 50% de todos os medicamentos.
Estudos em humanos confirmam o efeito:
| Estudo | Desenho | Achado após 14 dias de erva-de-são-joão |
|---|---|---|
| Dürr et al., Clin Pharmacol Ther 2000 | 8 homens saudáveis; tecido duodenal e teste respiratório | Glicoproteína P intestinal 1,4 vez maior, CYP3A4 intestinal 1,5 vez maior, atividade da CYP3A4 hepática 1,4 vez maior; exposição à digoxina 18% menor |
| Markowitz et al., JAMA 2003 | 12 adultos saudáveis; 300 mg três vezes ao dia | Exposição ao alprazolam (sonda da CYP3A4) caiu pela metade; a meia-vida caiu de 12,4 h para 6,0 h. Sem alteração significativa na CYP2D6 |
| Imai et al., Br J Clin Pharmacol 2008 | 12 homens saudáveis; midazolam como sonda | A depuração oral do midazolam subiu de 65,3 para 86,8 L/h e voltou ao valor basal 7 dias após a interrupção (meia-vida de recuperação estimada de 46,2 h) |
A glicoproteína P é uma bomba na parede intestinal que empurra os medicamentos de volta para fora antes que sejam absorvidos. Induzi-la reduz a absorção de medicamentos como a digoxina e a ciclosporina. Induzir a CYP3A4 acelera a degradação de muitos outros.
O tamanho do efeito depende do produto. As interações acompanham a dose diária de hiperforina. Uma revisão de estudos de interação concluiu que produtos que fornecem menos de 1 mg de hiperforina por dia tinham menor probabilidade de causar interações importantes com substratos da CYP3A4 ou da glicoproteína P, embora o risco não pudesse ser descartado (Chrubasik-Hausmann et al., J Pharm Pharmacol 2019). A maioria dos produtos não informa no rótulo o teor de hiperforina.
Situação regulatória
Nos EUA, os produtos orais de erva-de-são-joão geralmente são vendidos como suplementos alimentares. A FDA não aprova suplementos antes da venda; os fabricantes são responsáveis pela segurança e pela rotulagem deles (NCCIH). Nenhum produto de erva-de-são-joão é um tratamento para depressão aprovado pela FDA.
O que a pesquisa mostra
Depressão: a revisão Cochrane
A principal revisão Cochrane incluiu 29 estudos randomizados e duplo-cegos com 5.489 pacientes com depressão maior (Linde et al., Cochrane 2008). O desfecho principal foi a razão de taxas de resposta (RR), ou seja, a chance relativa de responder ao tratamento:
| Comparação | Estudos | Resultado |
|---|---|---|
| vs placebo, estudos maiores | 9 | RR 1,28 (IC de 95% 1,10–1,49) |
| vs placebo, estudos menores | 9 | RR 1,87 (IC de 95% 1,22–2,87) |
| vs antidepressivos tricíclicos ou tetracíclicos | 5 | RR 1,02 (IC de 95% 0,90–1,15) |
| vs ISRS | 12 | RR 1,00 (IC de 95% 0,90–1,11) |
| Abandonos por efeitos colaterais vs antidepressivos mais antigos | — | OR 0,24 (IC de 95% 0,13–0,46) |
| Abandonos por efeitos colaterais vs ISRS | — | OR 0,53 (IC de 95% 0,34–0,83) |
Os autores concluíram que os extratos testados foram melhores que o placebo, quase tão eficazes quanto os antidepressivos padrão e mais bem tolerados. Eles também apontaram dois problemas que complicam o quadro:
- Os resultados controlados por placebo variaram muito entre os estudos.
- Estudos de países de língua alemã tiveram resultados mais favoráveis que estudos de outros lugares. Estudos menores e menos precisos também mostraram efeitos maiores.
Uma revisão sistemática posterior da RAND, com 35 estudos (6.993 pacientes), chegou a uma conclusão semelhante para depressão leve a moderada. Ela encontrou mais respondedores do que com placebo (RR 1,53, IC de 95% 1,19–1,97; 18 estudos), nenhuma diferença em relação aos antidepressivos (RR 1,01, IC de 95% 0,90–1,14; 17 estudos) e menos eventos adversos do que com antidepressivos (OR 0,67, IC de 95% 0,56–0,81) (Apaydin et al., Syst Rev 2016). A revisão classificou a evidência como de qualidade moderada e observou a falta de pesquisas na depressão grave.
Os grandes estudos norte-americanos
Dois grandes estudos multicêntricos norte-americanos em depressão maior mais grave (escore basal na escala de depressão de Hamilton, HAM-D, de 20 ou mais) foram negativos:
| Estudo | n | Braços | Resultado principal |
|---|---|---|---|
| Shelton et al., JAMA 2001 | 200 | Extrato 900 mg/dia (aumentado para 1.200 mg/dia se necessário) vs placebo, 8 semanas | Sem diferença significativa na HAM-D ou na resposta. Remissão de 14,3% vs 4,9% (p = 0,02), mas as taxas foram baixas |
| Hypericum Depression Trial Study Group, JAMA 2002 | 340 | Extrato LI-160, 900–1.500 mg/dia, vs sertralina 50–100 mg/dia vs placebo, 8 semanas | Nenhum dos dois medicamentos ativos superou o placebo. Resposta completa: 23,9% extrato, 24,8% sertralina, 31,9% placebo |
No estudo de 2002, a sertralina também falhou nos desfechos primários, o que sugere que o estudo pode ter tido baixa sensibilidade. Ainda assim, os autores registraram a “completa ausência de tendências” a favor do extrato.
Outros usos
O centro de saúde complementar dos NIH relata que um pequeno número de estudos sugere possível benefício para as ondas de calor da menopausa e para o transtorno de sintomas somáticos. A evidência para TDAH, síndrome do intestino irritável, transtorno obsessivo-compulsivo, síndrome pré-menstrual, cessação do tabagismo e cicatrização de feridas não mostrou benefício claro (NCCIH). Não há dados controlados em humanos sobre músculo, força, recuperação ou desfechos hormonais.
Interações medicamentosas
As interações são a principal questão de segurança. O NCCIH lista medicamentos cujos efeitos a erva-de-são-joão pode enfraquecer, incluindo pílulas anticoncepcionais, ciclosporina, varfarina, digoxina, alguns medicamentos para HIV (indinavir, nevirapina), alguns anticonvulsivantes, alguns medicamentos contra o câncer e sinvastatina (NCCIH). A seguir, os casos mais bem estudados.
Ciclosporina e rejeição de transplante
O primeiro alerta importante veio em 2000, quando dois pacientes transplantados de coração tiveram rejeição aguda devido a uma interação metabólica entre a erva-de-são-joão e a ciclosporina (Ruschitzka et al., Lancet 2000). Estudos posteriores em pacientes transplantados renais mediram o tamanho do efeito:
| Estudo | Desenho | Efeito sobre a ciclosporina |
|---|---|---|
| Bauer et al., Br J Clin Pharmacol 2003 | 11 pacientes, extrato 600 mg/dia por 14 dias | Exposição corrigida pela dose (AUC) 46% menor, pico 42% menor, vale 41% menor. A dose mediana precisou subir de 2,7 para 4,2 mg/kg/dia; o primeiro ajuste foi necessário após 3 dias |
| Mai et al., Clin Pharmacol Ther 2004 | 10 pacientes, cruzado, 900 mg/dia de extrato com alto vs baixo teor de hiperforina | Alto teor de hiperforina: AUC 52% menor, vale 55% menor, dose 65% maior. Baixo teor de hiperforina: sem alteração significativa |
O estudo de Mai é a evidência mais clara em humanos de que o teor de hiperforina determina a interação.
Anticoncepcionais orais
Três estudos controlados em mulheres saudáveis concluíram que a erva-de-são-joão acelera a degradação dos hormônios contraceptivos e aumenta o sangramento de escape:
| Estudo | Pílula | Dose de erva-de-são-joão | Principais achados |
|---|---|---|---|
| Hall et al., Clin Pharmacol Ther 2003 | Etinilestradiol + noretisterona; 12 mulheres | 300 mg três vezes ao dia | Meia-vida do etinilestradiol 23,4 → 12,2 h; depuração da noretisterona aumentada. Sangramento de escape em 7 de 12 vs 2 de 12 |
| Pfrunder et al., Br J Clin Pharmacol 2003 | 0,02 mg de etinilestradiol + desogestrel; 18 mulheres, randomizado | 300 mg duas ou três vezes ao dia | Exposição ao 3-cetodesogestrel ≈42–44% menor. Sangramento intracíclico de 77–88% vs 35%. Sem evidência de ovulação |
| Murphy et al., Contraception 2005 | Pílula de baixa dose (Loestrin 1/20); 16 mulheres | 300 mg três vezes ao dia | Exposição hormonal 13–15% menor; mais sangramento de escape, crescimento folicular e provável ovulação |
O grupo de Hall recomendou que as mulheres que usam pílula sejam avisadas de que podem ter sangramento de escape e considerem um método de barreira enquanto usam erva-de-são-joão. O grupo de Pfrunder observou que os problemas de sangramento e os níveis mais baixos de progestagênio, juntos, poderiam aumentar o risco de gravidez não planejada.
Varfarina
Em um estudo cruzado randomizado, 12 homens saudáveis tomaram uma dose única de 25 mg de varfarina isolada ou após 14 dias de erva-de-são-joão (Jiang et al., Br J Clin Pharmacol 2004):
| Medida | Razão com erva-de-são-joão vs varfarina isolada (IC de 90%) |
|---|---|
| Depuração da S-varfarina | 1,29 (1,16–1,46) |
| Depuração da R-varfarina | 1,23 (1,11–1,37) |
| RNI ao longo do tempo (AUC) | 0,79 (0,70–0,95) |
A RNI (razão normalizada internacional, INR) mede quanto tempo o sangue leva para coagular. A depuração mais rápida das duas formas de varfarina levou a um efeito anticoagulante mais fraco. A mesma indução age no sentido inverso na interrupção: os dados de Imai mostram que a atividade da CYP3A leva cerca de uma semana para voltar ao valor basal, então seria de esperar que os níveis dos medicamentos afetados subissem nesse período.
ISRS e síndrome serotoninérgica
Essa interação é farmacodinâmica, e não metabólica: dois produtos que aumentam a atividade da serotonina são combinados. A síndrome serotoninérgica é um estado potencialmente perigoso de excesso de atividade da serotonina no sistema nervoso. Uma série de casos descreveu cinco pacientes idosos que desenvolveram síndrome serotoninérgica diagnosticada clinicamente após combinar antidepressivos prescritos com erva-de-são-joão (Lantz et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 1999). O NCCIH afirma que combiná-la com certos antidepressivos ou outros medicamentos serotoninérgicos pode aumentar os efeitos colaterais relacionados à serotonina, que podem ser graves (NCCIH).
Efeitos colaterais e riscos
Efeitos colaterais comuns
Para adultos que não tomam outros medicamentos, o NCCIH descreve a erva-de-são-joão como aparentemente segura por até 12 semanas, com alguns estudos sugerindo segurança por um ano ou mais. Os efeitos colaterais relatados incluem diarreia, tontura, dificuldade para dormir, inquietação e formigamento na pele (NCCIH). No estudo de Shelton, a dor de cabeça foi o único efeito colateral mais comum do que com placebo (41% vs 25%).
Sensibilidade à luz
A hipericina causa dano cutâneo relacionado à luz em animais e em culturas de células. Em humanos, o efeito nas doses estudadas foi pequeno. Em 50 voluntários que receberam 1.800 mg/dia por 15 dias, a sensibilidade à luz UV-A aumentou de forma modesta; os autores calcularam que isso poderia ser compensado reduzindo em 21% o tempo de exposição ao sol (Brockmöller et al., Pharmacopsychiatry 1997). O estudo não pôde descartar reações em doses mais altas. O NCCIH observa que doses orais elevadas ou o uso na pele podem causar reações cutâneas graves após exposição ao sol.
Gravidez e amamentação
O NCCIH afirma que ela pode não ser segura durante a gravidez, porque pode aumentar o risco de defeitos congênitos. Bebês amamentados por mães que a usam apresentaram cólica, sonolência e letargia (NCCIH).
Quem corre mais risco
Com base nas evidências de interação acima, os grupos de maior risco são as pessoas que tomam:
- imunossupressores após um transplante de órgão;
- anticoncepcionais hormonais;
- varfarina ou outros medicamentos com janela terapêutica estreita;
- ISRS ou outros medicamentos serotoninérgicos;
- medicamentos para HIV, anticonvulsivantes ou medicamentos contra o câncer listados pelo NCCIH.
Qualidade e contaminação
Como a erva-de-são-joão é vendida como suplemento, o conteúdo varia entre os produtos. Um estudo canadense testou 54 produtos comprados no Canadá e nos EUA com um método cromatográfico específico (Draves and Walker, Can J Clin Pharmacol 2003). Resultados:
- as cápsulas continham de 0% a 108,62% do teor de hipericina declarado no rótulo;
- os comprimidos continham de 31,34% a 80,18%;
- apenas dois produtos ficaram dentro de 10% do valor declarado no rótulo;
- em média, os rótulos superestimavam o teor de hipericina em quase duas vezes.
Os rótulos geralmente informam a hipericina, enquanto o risco de interação acompanha a hiperforina, que muitas vezes não é informada.
Pontos principais
- Evidência mista na depressão. Uma revisão Cochrane de 29 estudos encontrou benefício em relação ao placebo e equivalência com os antidepressivos, mas os dois grandes estudos norte-americanos em depressão mais grave foram negativos.
- Um forte indutor enzimático. A hiperforina ativa o PXR, aumentando a CYP3A4 e a glicoproteína P; a exposição ao alprazolam caiu pela metade após 14 dias em adultos saudáveis.
- Interações com consequências reais. Os efeitos documentados incluem rejeição de transplante com ciclosporina, níveis mais baixos de hormônios contraceptivos com sangramento de escape e efeito mais fraco da varfarina.
- Risco serotoninérgico com antidepressivos. Combiná-la com ISRS ou outros medicamentos serotoninérgicos foi associado à síndrome serotoninérgica.
- Os efeitos duram além da última dose. A atividade da CYP3A levou cerca de uma semana para voltar ao valor basal após a interrupção.
- Os produtos variam. O teor de hiperforina determina o risco de interação, e o teor de hipericina declarado no rótulo muitas vezes estava incorreto em testes independentes.
Fontes
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