Dziurawiec zwyczajny to wyciąg z rośliny zielnej Hypericum perforatum. Ma długą historię stosowania w medycynie tradycyjnej, a obecnie jest sprzedawany głównie na obniżony nastrój i depresję. W USA jest wprowadzany do obrotu jako suplement diety, dlatego FDA (amerykańska Agencja Żywności i Leków) nie zatwierdziła go w żadnym wskazaniu (NCCIH).
Najważniejsze są dwa fakty. Po pierwsze, przegląd Cochrane obejmujący 29 badań randomizowanych wykazał, że działał on lepiej niż placebo w dużej depresji (epizodzie depresyjnym) i mniej więcej tak samo skutecznie jak standardowe leki przeciwdepresyjne, jednak w dwóch dużych badaniach w USA nie stwierdzono żadnych korzyści. Po drugie, jest to jedna z najlepiej udokumentowanych roślinnych przyczyn interakcji lekowych. Uruchamia w wątrobie i jelitach mechanizmy usuwające wiele leków, głównie enzym CYP3A4 oraz pompę lekową glikoproteinę P. Prowadziło to do odrzucenia przeszczepu, krwawień śródcyklicznych i oznak owulacji podczas stosowania doustnej antykoncepcji oraz osłabienia działania przeciwzakrzepowego. Przyjmowany łącznie z serotoninergicznymi lekami przeciwdepresyjnymi bywał także powiązany z zespołem serotoninowym.
Ta strona podsumowuje wyniki badań klinicznych, badań farmakologicznych oraz informacje publikowane przez NIH (amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia). Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.
| Właściwość | Szczegóły |
|---|---|
| Rodzaj | Wyciąg ziołowy z nadziemnych części rośliny Hypericum perforatum |
| Główne składniki | Hyperforyna, hyperycyna, pseudohyperycyna |
| Status w USA | Suplement diety; niezatwierdzony przez FDA w żadnym wskazaniu |
| Droga podania | Doustna (tabletki, kapsułki, nalewki) |
| Dawki stosowane w głównych badaniach | 900 mg/dobę wyciągu (300 mg trzy razy na dobę), do 1200–1500 mg/dobę |
| Okres półtrwania | Brak jednej wartości: hyperycyna ≈43 h, pseudohyperycyna ≈25 h, hyperforyna ≈9 h |
| Główny mechanizm interakcji | Aktywuje receptor pregnanu X (PXR), indukując CYP3A4 i glikoproteinę P |
| Ustępowanie indukcji | Aktywność CYP3A wraca do poziomu wyjściowego po około 1 tygodniu od odstawienia |
Czym jest
Dziurawiec zwyczajny to roślina o żółtych kwiatach. Bywał stosowany w medycynie greckiej, islamskiej i chińskiej w depresji, wrzodach żołądka, przeziębieniach i gojeniu ran. Angielska nazwa (St. John’s wort – ziele św. Jana) nawiązuje do Jana Chrzciciela, ponieważ roślina kwitnie w okolicach jego święta pod koniec czerwca (NCCIH).
Wyciągi zawierają wiele związków. Trzy z nich są najlepiej przebadane:
| Składnik | Rola w badaniach |
|---|---|
| Hyperforyna | Proponowany składnik o działaniu przeciwdepresyjnym; główny czynnik wywołujący interakcje lekowe |
| Hyperycyna | Naftodiantron stosowany jako standardowy marker standaryzacji; wywołuje nadwrażliwość na światło u zwierząt i w hodowlach komórkowych |
| Pseudohyperycyna | Naftodiantron liczony łącznie z hyperycyną jako „całkowite hyperycyny” na etykietach |
Sposób, w jaki wyciąg wpływa na nastrój, nie został ostatecznie ustalony. W zakończeniach nerwowych mózgu myszy hyperforyna zmniejszała wychwyt zwrotny serotoniny na innej drodze niż leki z grupy SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny). Podnosiła stężenie sodu wewnątrz komórki, zamiast bezpośrednio blokować transporter serotoniny (Singer et al., J Pharmacol Exp Ther 1999). Są to dane z badań laboratoryjnych na zwierzętach i nie wykazano, aby wyjaśniały one działanie u ludzi.
Jak działa w organizmie
Wchłanianie i okres półtrwania
Poszczególne składniki mają bardzo różną kinetykę, dlatego wyciąg nie ma jednego wspólnego okresu półtrwania. Główne dane z badań u ludzi:
| Składnik | Badanie | Czas do szczytu lub czas opóźnienia | Okres półtrwania w fazie eliminacji |
|---|---|---|---|
| Hyperycyna | 13 zdrowych ochotników, wyciąg LI 160 (Kerb et al., 1996) | Czas opóźnienia 1,9 h przed wchłanianiem | 43,1 h (mediana) |
| Pseudohyperycyna | To samo badanie | Czas opóźnienia 0,4 h | 24,8 h (mediana) |
| Hyperforyna | Zdrowi ochotnicy, 300 mg wyciągu zawierającego 14,8 mg hyperforyny (Biber et al., 1998) | ≈150 ng/mL po 3,5 h | 9 h |
W badaniu Kerba oszacowano, że tylko około 14% hyperycyny i 21% pseudohyperycyny docierało do krwiobiegu. Przy trzech dawkach na dobę stężenia w stanie stacjonarnym (steady state) osiągano po około 7 dniach dla hyperycyny i po 4 dniach dla pseudohyperycyny. Hyperforyna nie ulegała kumulacji przy wielokrotnym dawkowaniu.
Indukcja enzymów i transporterów
Problem interakcji ma wyraźną przyczynę molekularną. Hyperforyna wiąże i aktywuje receptor pregnanu X (PXR) – receptor jądrowy włączający gen CYP3A4 – ze stałą wiązania wynoszącą 27 nM (Moore et al., PNAS 2000). W hodowli ludzkich komórek wątroby zarówno wyciąg, jak i czysta hyperforyna silnie zwiększały ilość CYP3A4. Autorzy odnotowali, że CYP3A4 odpowiada za metabolizm oksydacyjny ponad 50% wszystkich leków.
Badania z udziałem ludzi potwierdzają ten efekt:
| Badanie | Schemat | Wynik po 14 dniach stosowania dziurawca |
|---|---|---|
| Dürr et al., Clin Pharmacol Ther 2000 | 8 zdrowych mężczyzn; tkanka dwunastnicy i test oddechowy | Glikoproteina P w jelicie wyższa 1,4-krotnie, CYP3A4 w jelicie wyższy 1,5-krotnie, aktywność CYP3A4 w wątrobie wyższa 1,4-krotnie; ekspozycja na digoksynę mniejsza o 18% |
| Markowitz et al., JAMA 2003 | 12 zdrowych dorosłych; 300 mg trzy razy na dobę | Ekspozycja na alprazolam (substrat wskaźnikowy CYP3A4) zmniejszona o połowę; okres półtrwania spadł z 12,4 h do 6,0 h. Brak istotnej zmiany w aktywności CYP2D6 |
| Imai et al., Br J Clin Pharmacol 2008 | 12 zdrowych mężczyzn; midazolam jako substrat wskaźnikowy | Klirens doustny midazolamu wzrósł z 65,3 do 86,8 L/h, a następnie powrócił do poziomu wyjściowego 7 dni po odstawieniu (szacowany okres półtrwania powrotu do normy: 46,2 h) |
Glikoproteina P to pompa w ścianie jelita, która wypycha leki z powrotem do światła jelita, zanim zostaną wchłonięte. Jej indukcja zmniejsza wchłanianie leków takich jak digoksyna i cyklosporyna. Indukcja CYP3A4 przyspiesza rozkład wielu kolejnych leków.
Wielkość tego efektu zależy od konkretnego produktu. Interakcje zależą od dobowej dawki hyperforyny. W przeglądzie badań dotyczących interakcji stwierdzono, że produkty dostarczające poniżej 1 mg hyperforyny na dobę rzadziej wywoływały istotne interakcje z substratami CYP3A4 lub glikoproteiny P, choć ryzyka nie można było całkowicie wykluczyć (Chrubasik-Hausmann et al., J Pharm Pharmacol 2019). Większość produktów nie ma podanej na etykiecie zawartości hyperforyny.
Status regulacyjny
W USA doustne produkty z dziurawca są zazwyczaj sprzedawane jako suplementy diety. FDA nie zatwierdza suplementów przed wprowadzeniem ich do sprzedaży; za ich bezpieczeństwo i oznakowanie odpowiadają producenci (NCCIH). Żaden produkt z dziurawca nie jest zatwierdzonym przez FDA lekiem na depresję.
Co pokazują badania
Depresja: przegląd Cochrane
Główny przegląd Cochrane objął 29 randomizowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 5489 pacjentów z dużą depresją (Linde et al., Cochrane 2008). Głównym punktem końcowym był iloraz częstości odpowiedzi na leczenie (RR), czyli względne prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi terapeutycznej:
| Porównanie | Liczba badań | Wynik |
|---|---|---|
| vs placebo, większe badania | 9 | RR 1,28 (95% CI 1,10–1,49) |
| vs placebo, mniejsze badania | 9 | RR 1,87 (95% CI 1,22–2,87) |
| vs trójpierścieniowe lub czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne | 5 | RR 1,02 (95% CI 0,90–1,15) |
| vs SSRI | 12 | RR 1,00 (95% CI 0,90–1,11) |
| Rezygnacje z udziału z powodu działań niepożądanych vs starsze leki przeciwdepresyjne | — | OR 0,24 (95% CI 0,13–0,46) |
| Rezygnacje z udziału z powodu działań niepożądanych vs SSRI | — | OR 0,53 (95% CI 0,34–0,83) |
Autorzy doszli do wniosku, że badane wyciągi były skuteczniejsze od placebo, mniej więcej tak samo skuteczne jak standardowe leki przeciwdepresyjne oraz lepiej tolerowane. Zwrócili również uwagę na dwa problemy komplikujące ten obraz:
- Wyniki badań kontrolowanych placebo znacznie różniły się między sobą.
- Badania z krajów niemieckojęzycznych dawały korzystniejsze wyniki niż badania z innych regionów. Mniejsze, mniej precyzyjne badania również wykazywały większe efekty.
Późniejszy przegląd systematyczny ośrodka RAND obejmujący 35 badań (6993 pacjentów) doprowadził do podobnych wniosków w odniesieniu do depresji o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Stwierdzono w nim większą liczbę osób odpowiadających na leczenie niż w grupie placebo (RR 1,53, 95% CI 1,19–1,97; 18 badań), brak różnicy w porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi (RR 1,01, 95% CI 0,90–1,14; 17 badań) oraz mniej zdarzeń niepożądanych niż przy lekach przeciwdepresyjnych (OR 0,67, 95% CI 0,56–0,81) (Apaydin et al., Syst Rev 2016). Jakość dowodów oceniono jako umiarkowaną i odnotowano brak badań w ciężkiej depresji.
Duże badania amerykańskie
Dwa duże wieloośrodkowe badania w USA dotyczące cięższej postaci dużej depresji (wyjściowy wynik w skali depresji Hamiltona, HAM-D, wynoszący 20 lub więcej) przyniosły wyniki negatywne:
| Badanie | n | Grupy | Główny wynik |
|---|---|---|---|
| Shelton et al., JAMA 2001 | 200 | Wyciąg 900 mg/dobę (zwiększany w razie potrzeby do 1200 mg/dobę) vs placebo, 8 tygodni | Brak istotnej różnicy w skali HAM-D ani w częstości odpowiedzi. Remisja 14,3% vs 4,9% (p = 0,02), ale wskaźniki były niskie |
| Hypericum Depression Trial Study Group, JAMA 2002 | 340 | Wyciąg LI-160 900–1500 mg/dobę vs sertralina 50–100 mg/dobę vs placebo, 8 tygodni | Żaden z aktywnych preparatów nie okazał się lepszy od placebo. Pełna odpowiedź: 23,9% wyciąg, 24,8% sertralina, 31,9% placebo |
W badaniu z 2002 r. sertralina również nie wykazała skuteczności w pierwszorzędowych punktach końcowych, co sugeruje, że badanie mogło mieć niską czułość. Autorzy mimo to odnotowali „całkowity brak tendencji” przemawiających na korzyść wyciągu.
Inne zastosowania
Centrum medycyny komplementarnej i integracyjnej NIH (NCCIH) podaje, że niewielka liczba badań sugeruje możliwe korzyści w uderzeniach gorąca w okresie menopauzy oraz w zaburzeniach pod postacią somatyczną. Dowody dotyczące ADHD, zespołu jelita drażliwego, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, rzucania palenia oraz gojenia ran nie wykazały jednoznacznych korzyści (NCCIH). Nie istnieją żadne kontrolowane dane z badań u ludzi dotyczące wpływu na mięśnie, siłę, regenerację ani stężenia hormonów.
Interakcje lekowe
Interakcje stanowią główny problem związany z bezpieczeństwem. NCCIH wymienia leki, których działanie dziurawiec może osłabiać, w tym doustne środki antykoncepcyjne, cyklosporynę, warfarynę, digoksynę, niektóre leki stosowane w zakażeniu HIV (indynawir, newirapinę), niektóre leki przeciwpadaczkowe, niektóre leki przeciwnowotworowe oraz symwastatynę (NCCIH). Poniżej opisano najlepiej przebadane przypadki.
Cyklosporyna i odrzucenie przeszczepu
Pierwsze poważne ostrzeżenie pojawiło się w 2000 r., kiedy u dwóch pacjentów po przeszczepieniu serca doszło do ostrego odrzucenia przeszczepu wskutek interakcji metabolicznej między dziurawcem a cyklosporyną (Ruschitzka et al., Lancet 2000). W późniejszych badaniach u pacjentów po przeszczepieniu nerki zmierzono wielkość tego efektu:
| Badanie | Schemat | Wpływ na cyklosporynę |
|---|---|---|
| Bauer et al., Br J Clin Pharmacol 2003 | 11 pacjentów, wyciąg 600 mg/dobę przez 14 dni | Skorygowana względem dawki ekspozycja (AUC) niższa o 46%, stężenie maksymalne niższe o 42%, stężenie minimalne (trough) niższe o 41%. Mediana dawki musiała wzrosnąć z 2,7 do 4,2 mg/kg/dobę; pierwsza korekta była konieczna po 3 dniach |
| Mai et al., Clin Pharmacol Ther 2004 | 10 pacjentów, układ naprzemienny (crossover), 900 mg/dobę wyciągu o wysokiej vs niskiej zawartości hyperforyny | Wysoka zawartość hyperforyny: AUC niższe o 52%, stężenie minimalne niższe o 55%, dawka wyższa o 65%. Niska zawartość hyperforyny: brak istotnej zmiany |
Badanie Mai stanowi najbardziej jednoznaczny dowód u ludzi na to, że o sile interakcji decyduje zawartość hyperforyny.
Doustne środki antykoncepcyjne
W trzech badaniach kontrolowanych u zdrowych kobiet stwierdzono, że dziurawiec przyspiesza rozkład hormonów antykoncepcyjnych i zwiększa częstość krwawień śródcyklicznych:
| Badanie | Tabletka antykoncepcyjna | Dawka dziurawca | Główne wyniki |
|---|---|---|---|
| Hall et al., Clin Pharmacol Ther 2003 | Etynyloestradiol + noretysteron; 12 kobiet | 300 mg trzy razy na dobę | Okres półtrwania etynyloestradiolu 23,4 → 12,2 h; klirens noretysteronu wyższy. Krwawienie śródcykliczne u 7 z 12 vs u 2 z 12 |
| Pfrunder et al., Br J Clin Pharmacol 2003 | 0,02 mg etynyloestradiolu + dezogestrel; 18 kobiet, badanie randomizowane | 300 mg dwa lub trzy razy na dobę | Ekspozycja na 3-ketodezogestrel niższa o ≈42–44%. Krwawienie śródcykliczne 77–88% vs 35%. Brak oznak owulacji |
| Murphy et al., Contraception 2005 | Niskodawkowa tabletka (Loestrin 1/20); 16 kobiet | 300 mg trzy razy na dobę | Ekspozycja na hormony niższa o 13–15%; częstsze krwawienia śródcykliczne, wzrost pęcherzyków jajnikowych i prawdopodobna owulacja |
Zespół Halla zalecił informowanie kobiet przyjmujących tabletki antykoncepcyjne o możliwości wystąpienia krwawień śródcyklicznych oraz o rozważeniu dodatkowej metody barierowej podczas stosowania dziurawca. Zespół Pfrundera odnotował, że problemy z krwawieniem oraz niższe stężenia progestagenu mogą łącznie zwiększać ryzyko niezamierzonej ciąży.
Warfaryna
W randomizowanym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym 12 zdrowych mężczyzn przyjęło pojedynczą dawkę 25 mg warfaryny samodzielnie lub po 14 dniach stosowania dziurawca (Jiang et al., Br J Clin Pharmacol 2004):
| Wskaźnik | Stosunek przy łącznym podaniu dziurawca vs sama warfaryna (90% CI) |
|---|---|
| Klirens S-warfaryny | 1,29 (1,16–1,46) |
| Klirens R-warfaryny | 1,23 (1,11–1,37) |
| Wartość INR w czasie (AUC) | 0,79 (0,70–0,95) |
INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) określa czas potrzebny do skrzepnięcia krwi. Szybszy klirens obu postaci warfaryny prowadził do słabszego działania przeciwzakrzepowego. Ta sama indukcja działa w odwrotnym kierunku po odstawieniu preparatu: dane z badania Imaia pokazują, że aktywność CYP3A potrzebuje około tygodnia na powrót do poziomu wyjściowego, dlatego w tym okresie należy spodziewać się wzrostu stężeń leków objętych interakcją.
Leki z grupy SSRI i zespół serotoninowy
Ta interakcja ma charakter farmakodynamiczny, a nie metaboliczny: łączone są dwa preparaty zwiększające aktywność serotoninergiczną. Zespół serotoninowy to potencjalnie groźny stan nadmiernej aktywności serotoniny w układzie nerwowym. W opisie serii przypadków przedstawiono pięcioro starszych pacjentów, u których rozwinął się klinicznie rozpoznany zespół serotoninowy po połączeniu wydawanych na receptę leków przeciwdepresyjnych z dziurawcem (Lantz et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 1999). NCCIH podaje, że łączenie dziurawca z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi lub innymi lekami serotoninergicznymi może nasilać działania niepożądane związane z serotoniną, które bywają poważne (NCCIH).
Działania niepożądane i ryzyko
Częste działania niepożądane
W przypadku dorosłych nieprzyjmujących innych leków NCCIH określa dziurawiec jako wydający się bezpiecznym przy stosowaniu do 12 tygodni, przy czym niektóre badania sugerują bezpieczeństwo przez rok lub dłużej. Zgłaszane działania niepożądane obejmują biegunkę, zawroty głowy, problemy ze snem, niepokój ruchowy oraz mrowienie skóry (NCCIH). W badaniu Sheltona ból głowy był jedynym działaniem niepożądanym występującym częściej niż w grupie placebo (41% vs 25%).
Nadwrażliwość na światło
Hyperycyna powoduje uszkodzenia skóry pod wpływem światła u zwierząt i w hodowlach komórkowych. U ludzi w badanych dawkach efekt ten był niewielki. U 50 ochotników otrzymujących 1800 mg/dobę przez 15 dni wrażliwość na światło UV-A wzrosła w umiarkowanym stopniu; autorzy obliczyli, że można to zrównoważyć poprzez skrócenie czasu ekspozycji na słońce o 21% (Brockmöller et al., Pharmacopsychiatry 1997). Badanie nie mogło wykluczyć reakcji przy wyższych dawkach. NCCIH odnotowuje, że duże dawki doustne lub stosowanie na skórę mogą wywoływać ciężkie reakcje skórne po ekspozycji na słońce.
Ciąża i karmienie piersią
NCCIH wskazuje, że stosowanie w okresie ciąży może być niebezpieczne, ponieważ może zwiększać ryzyko wad wrodzonych. U niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące dziurawiec obserwowano kolkę, senność i ospałość (NCCIH).
Kto jest najbardziej narażony
Na podstawie przedstawionych wyżej dowodów dotyczących interakcji do grup najwyższego ryzyka należą osoby przyjmujące:
- leki immunosupresyjne po przeszczepieniu narządu;
- hormonalne środki antykoncepcyjne;
- warfarynę lub inne leki o wąskim indeksie terapeutycznym;
- leki z grupy SSRI lub inne leki serotoninergiczne;
- leki stosowane w zakażeniu HIV, leki przeciwpadaczkowe lub leki przeciwnowotworowe wymienione przez NCCIH.
Jakość i zanieczyszczenia
Ponieważ dziurawiec jest sprzedawany jako suplement diety, zawartość składników czynnych różni się między produktami. W badaniu kanadyjskim przebadano 54 produkty zakupione w Kanadzie i USA za pomocą swoistej metody chromatograficznej (Draves and Walker, Can J Clin Pharmacol 2003). Wyniki:
- kapsułki zawierały od 0% do 108,62% deklarowanej na etykiecie zawartości hyperycyny;
- tabletki zawierały od 31,34% do 80,18%;
- tylko dwa produkty mieściły się w granicach 10% deklaracji na etykiecie;
- średnio na etykietach zawyżano zawartość hyperycyny niemal dwukrotnie.
Etykiety zazwyczaj podają zawartość hyperycyny, podczas gdy ryzyko interakcji zależy od zawartości hyperforyny, która często nie jest deklarowana.
Najważniejsze informacje
- Niejednoznaczne dowody w depresji. Przegląd Cochrane obejmujący 29 badań wykazał przewagę nad placebo i skuteczność porównywalną z lekami przeciwdepresyjnymi, jednak dwa duże badania w USA w cięższej depresji dały wyniki negatywne.
- Silny induktor enzymatyczny. Hyperforyna aktywuje PXR, zwiększając aktywność CYP3A4 i glikoproteiny P; ekspozycja na alprazolam u zdrowych dorosłych spadła o połowę po 14 dniach.
- Interakcje o realnych konsekwencjach klinicznych. Udokumentowane skutki obejmują odrzucenie przeszczepu przy stosowaniu cyklosporyny, obniżenie stężeń hormonów antykoncepcyjnych z krwawieniami śródcyklicznymi oraz osłabienie działania warfaryny.
- Ryzyko zespołu serotoninowego przy lekach przeciwdepresyjnych. Łączenie dziurawca z lekami z grupy SSRI lub innymi lekami serotoninergicznymi wiązano z wystąpieniem zespołu serotoninowego.
- Działanie utrzymuje się po ostatniej dawce. Powrót aktywności CYP3A do poziomu wyjściowego po odstawieniu zajmował około tygodnia.
- Produkty różnią się między sobą. O ryzyku interakcji decyduje zawartość hyperforyny, a deklaracje dotyczące zawartości hyperycyny na etykietach w niezależnych badaniach często okazywały się niedokładne.
Źródła
- National Center for Complementary and Integrative Health. St. John’s Wort: Usefulness and Safety. NCCIH.
- Linde K, Berner MM, Kriston L. St John’s wort for major depression. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(4):CD000448. PubMed.
- Apaydin EA, Maher AR, Shanman R, et al. A systematic review of St. John’s wort for major depressive disorder. Syst Rev. 2016;5(1):148. PubMed.
- Shelton RC, Keller MB, Gelenberg A, et al. Effectiveness of St John’s wort in major depression: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285(15):1978–1986. PubMed.
- Hypericum Depression Trial Study Group. Effect of Hypericum perforatum (St John’s wort) in major depressive disorder: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287(14):1807–1814. PubMed.
- Singer A, Wonnemann M, Müller WE. Hyperforin, a major antidepressant constituent of St. John’s Wort, inhibits serotonin uptake by elevating free intracellular Na+1. J Pharmacol Exp Ther. 1999;290(3):1363–1368. PubMed.
- Kerb R, Brockmöller J, Staffeldt B, et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of hypericin and pseudohypericin. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40(9):2087–2093. PubMed.
- Biber A, Fischer H, Römer A, et al. Oral bioavailability of hyperforin from hypericum extracts in rats and human volunteers. Pharmacopsychiatry. 1998;31(Suppl 1):36–43. PubMed.
- Moore LB, Goodwin B, Jones SA, et al. St. John’s wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(13):7500–7502. PubMed.
- Dürr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA, et al. St John’s Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2000;68(6):598–604. PubMed.
- Markowitz JS, Donovan JL, DeVane CL, et al. Effect of St John’s wort on drug metabolism by induction of cytochrome P450 3A4 enzyme. JAMA. 2003;290(11):1500–1504. PubMed.
- Imai H, Kotegawa T, Tsutsumi K, et al. The recovery time-course of CYP3A after induction by St John’s wort administration. Br J Clin Pharmacol. 2008;65(5):701–707. PubMed.
- Chrubasik-Hausmann S, Vlachojannis J, McLachlan AJ. Understanding drug interactions with St John’s wort (Hypericum perforatum L.): impact of hyperforin content. J Pharm Pharmacol. 2019;71(1):129–138. PubMed.
- Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, et al. Acute heart transplant rejection due to Saint John’s wort. Lancet. 2000;355(9203):548–549. PubMed.
- Bauer S, Störmer E, Johne A, et al. Alterations in cyclosporin A pharmacokinetics and metabolism during treatment with St John’s wort in renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol. 2003;55(2):203–211. PubMed.
- Mai I, Bauer S, Perloff ES, et al. Hyperforin content determines the magnitude of the St John’s wort-cyclosporine drug interaction. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(4):330–340. PubMed.
- Hall SD, Wang Z, Huang SM, et al. The interaction between St John’s wort and an oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther. 2003;74(6):525–535. PubMed.
- Pfrunder A, Schiesser M, Gerber S, et al. Interaction of St John’s wort with low-dose oral contraceptive therapy: a randomized controlled trial. Br J Clin Pharmacol. 2003;56(6):683–690. PubMed.
- Murphy PA, Kern SE, Stanczyk FZ, et al. Interaction of St. John’s Wort with oral contraceptives: effects on the pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol, ovarian activity and breakthrough bleeding. Contraception. 2005;71(6):402–408. PubMed.
- Jiang X, Williams KM, Liauw WS, et al. Effect of St John’s wort and ginseng on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2004;57(5):592–599. PubMed.
- Lantz MS, Buchalter E, Giambanco V. St. John’s wort and antidepressant drug interactions in the elderly. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1999;12(1):7–10. PubMed.
- Brockmöller J, Reum T, Bauer S, et al. Hypericin and pseudohypericin: pharmacokinetics and effects on photosensitivity in humans. Pharmacopsychiatry. 1997;30(Suppl 2):94–101. PubMed.
- Draves AH, Walker SE. Analysis of the hypericin and pseudohypericin content of commercially available St John’s Wort preparations. Can J Clin Pharmacol. 2003;10(3):114–118. PubMed.