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티마겐 (Thymagen)

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티마겐(Thymagen, 더 흔하게는 Thymogen 또는 Timogen으로 표기됨)은 글루탐산과 트립토판(Glu-Trp, EW로도 표기)의 단 두 개의 아미노산으로 이루어진 합성 디펩타이드의 상품명입니다. 국제일반명(INN)은 오글루파니드(oglufanide)입니다. 러시아 연구진이 송아지 흉선 추출물인 티말린(Thymalin)에서 이를 분리했으며, 약화된 면역 기능을 회복시키기 위한 약물인 “면역교정제(immunocorrector)“로 러시아에서 개발했습니다. 이후 서구권에서는 동일한 디펩타이드(이나트륨염 형태)가 IM862라는 코드명으로 혈관 신생을 차단하는 항암 임상시험에서 평가되었습니다.

가장 중요한 사실은 이 분자에 대해 가장 크고 가장 잘 설계된 임상시험인 202명 규모의 위약 대조 제III상 AIDS 관련 카포시 육종 연구에서 위약보다 나은 효과가 나타나지 않았다는 점입니다. 티모겐(Thymogen)은 러시아에서 의약품으로 등록되어 있으나 FDA (미국 식품의약국)나 EMA(유럽의약품청)의 승인은 받지 않았습니다. 러시아의 임상 문헌은 방대하지만 대부분 초록에 구체적인 수치가 거의 제시되지 않은 짧은 보고서들이며, 근육, 회복 또는 운동 수행 능력에 대해 이를 평가한 인체 연구는 없습니다.

이 페이지는 발표된 임상시험, 실험실 연구 및 규제 기관에서 보고한 내용을 요약합니다. 본 내용은 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.

항목 상세 정보
분류 합성 디펩타이드 (L-글루타밀-L-트립토판); 흉선 펩타이드 면역조절제
다른 명칭 Thymogen, Timogen, 오글루파니드 (INN), Glu-Trp, EW; 오글루파니드 이나트륨염은 IM862 (PubChem)
화학식 및 분자량 C₁₆H₁₉N₃O₅, 333.34 g/mol; 이나트륨염 (IM862) 377.30 g/mol (PubChem)
기원 송아지 흉선 폴리펩타이드 추출물인 티말린에서 분리된 후 합성 제조됨
승인 현황 러시아에서 등록됨 (개발사 측에 따르면 등록 인증서 날짜는 2009년 6월 10일); FDA 또는 EMA 미승인
연구된 투여 경로 러시아 보고서에서는 비강 내 및 주사 투여; 미국 및 영국 암 임상시험에서는 비강 점비액
서구권 임상시험 용량 IM862 비강 내 5 mg (카포시 육종); 비강 내 20 mg 하루 세 번 (신장암)
가장 수준 높은 인체 근거 제III상 카포시 육종 임상시험: 반응률 23% 대 위약 21% (유의하지 않음)
반감기 확립되지 않음; 발표된 인체 약동학 연구 확인되지 않음
WADA 2026 목록에 명시되지 않음 (규제 현황 참조)

개요

오글루파니드는 디펩타이드인 L-α-글루타밀-L-트립토판입니다. PubChem은 “Thymogen”, “Timogen”, “oglufanide”, “Glu-Trp”를 동일한 화합물의 명칭으로, “IM862”와 “oglufanide disodium”을 그 이나트륨염의 명칭으로 등재하고 있습니다 (PubChem: oglufanide; PubChem: oglufanide disodium).

상트페테르부르크 생체조절 및 노년학 연구소(St. Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology)의 개발자들에 따르면, Glu-Trp는 고성능 액체 크로마토그래피를 통해 티말린에서 분리되었으며, 이후 합성된 디펩타이드를 기반으로 의약품 티모겐이 개발되었습니다 (Morozov and Khavinson, Int J Immunopharmacol 1997). 같은 연구 그룹의 연구자들이 발표한 2024년 리뷰 논문에서는 티말린 분획에서 발견된 여러 트립토판 함유 디펩타이드 중 Glu-Trp가 스크리닝에서 가장 높은 활성을 보였으며, 티모겐이 러시아 보건부에 등록되어 있다고 설명합니다 (Deigin et al., Int J Mol Sci 2024).

다른 “흉선(thymus)” 펩타이드와 동일한 물질이 아님

서로 관련이 없는 여러 펩타이드들이 흉선과 관련된 이름을 가지고 있습니다. 이들은 크기, 기원 및 근거 수준이 서로 다르며, 한 물질의 연구 결과가 다른 물질에 적용되지 않습니다.

화합물 설명 라이브러리 페이지
티모겐 (오글루파니드) 아미노산 2개로 이루어진 합성 펩타이드, Glu-Trp 본 페이지
티말린 Glu-Trp가 분리된 송아지 흉선 폴리펩타이드 추출물 (Morozov and Khavinson 1997) 티말린
티물린 흉선에서 만들어지는 아미노산 9개짜리 아연 결합 호르몬 (Dardenne et al., J Biol Chem 1977) 티물린
티모신 알파-1 아미노산 28개짜리 흉선 펩타이드; 합성 형태는 티말파신(thymalfasin) (Goldstein et al., PNAS 1977) 티모신 알파-1
티모신 베타-4 / TB-500 Tβ4는 아미노산 43개짜리 펩타이드 (Low et al., PNAS 1981); TB-500은 이의 짧은 합성 조각임 TB-500 (티모신 베타-4)

또한 티모겐은 Khavinson 연구 그룹이 “생체조절제(bioregulators)“라고 부르는 짧은 펩타이드 계열에 속합니다. 본 라이브러리에 수록된 다른 물질로는 같은 그룹에서 개발한 합성 디펩타이드인 빌론 (Morozov and Khavinson 1997), 피네알론, 카르탈락스, 에피탈론이 있습니다. 이들은 각각 서로 다른 분자입니다.

거울상 이성질체 및 유사 구조 물질

Glu-Trp의 생물학적 효과는 구성 아미노산의 정확한 입체 형태에 달려 있습니다. 아미노산은 L형과 D형의 두 가지 거울상 형태로 존재하며, 티모겐은 자연계에 존재하는 L형을 사용합니다. 마우스 실험에서 D-글루탐산으로 만들어진 디펩타이드는 조혈 줄기세포를 억제한 반면, L-Glu-L-Trp는 건강한 골수에서는 영향을 미치지 않았고 방사선 조사 후 회복을 도왔습니다 (Deigin et al., Int Immunopharmacol 2007). D형 버전은 면역 반응을 자극하는 대신 억제하기 위한 별도의 약물인 티모데프레신(Thymodepressin)으로 러시아에서 개발되었습니다 (Deigin et al. 2024).

골로티모드(Golotimod, SCV-07)는 티모겐과 화학식은 같지만 D-글루탐산을 다른 결합 방식으로 트립토판에 연결한 별개의 화합물입니다 (PubChem: golotimod). 골로티모드나 티모데프레신에 대한 데이터는 티모겐에 해당하지 않습니다.

체내 작용 기전

사람에게서 확인된 작용 기전은 없습니다. 제시된 기전들은 세포 및 동물 실험에서 나온 것입니다:

  • 면역 자극. 개발자들은 Glu-Trp가 T세포 분화를 활성화하고, 림프구 내부의 고리형 뉴클레오타이드 수치를 변화시키며, 호중구(백혈구의 일종)의 이동과 미생물 포식 작용을 활성화했다고 보고합니다 (Morozov and Khavinson 1997).
  • 자연살해(NK) 세포. 마우스에서 Glu-Trp는 종양 세포를 직접 죽이지 않으면서 종양 성장을 늦추었습니다. 이 효과는 자연살해(NK) 세포 기능이나 NK 세포가 표적을 파괴할 때 사용하는 단백질인 퍼포린(perforin)이 결핍된 마우스에서는 사라졌으며, 인터루킨-12가 결핍된 마우스에서는 약화되었습니다 (Smith et al., Int J Cancer 2003).
  • 혈관 성장. IM862는 미국에서 종양에 영양을 공급하는 새로운 혈관의 성장을 차단하는 약물인 혈관신생 억제제로 개발되었습니다. 2021년의 한 독립 연구에서는 Glu-Trp가 일부 실험실 및 마우스 분석에서 혈관 발아를 억제하는 것을 확인했으나, VEGF 수용체 신호전달에 대해서는 다른 디펩타이드(Trp-Leu)가 더 강한 효과를 보였습니다 (Khedr et al., Acta Physiol 2021).

약동학

인체에서 Glu-Trp의 흡수, 반감기 또는 배설을 측정한 발표된 연구는 찾을 수 없었습니다. 경구용 버전을 개발하던 연구자들은 IM862가 수용성이 매우 높고 장을 포함한 생체막 투과성이 낮아 “경구 생체이용이 불가능하다”고 기술했습니다 (Bergeon and Toth, Bioorg Med Chem 2007). 서구권 임상시험에서 비강 점비액을 사용한 이유가 바로 이 때문입니다. 온라인에서 인용되는 반감기 수치는 발표된 인체 측정값에 기반한 것이 아닙니다.

규제 현황

  • 러시아. 개발자들은 티모겐이 2009년 6월 10일자 등록 인증서를 통해 러시아 보건부에 등록되어 있다고 밝히고 있습니다 (Deigin et al. 2024).
  • 미국 및 유럽연합. FDA 또는 EMA 승인 내역은 확인되지 않았습니다. 미국에서 진행된 IM862(오글루파니드 이나트륨염) 임상시험들은 승인으로 이어지지 못했으며, 대장암을 대상으로 한 무작위 배정 제II상 임상시험은 “약물 공급 불가(Drug not available)“를 이유로 조기 종료되었습니다 (NCT00006037).
  • 스포츠. Glu-Trp는 세계반도핑기구 (WADA)의 2026 금지목록 (Prohibited List)에 이름이 올라 있지 않습니다. 다만 S0 등급은 목록의 다른 곳에 포함되지 않은 약리학적 물질 중 “현재 인체 치료 용도로 어떠한 정부 보건 규제 기관의 승인도 받지 않은 물질”을 금지합니다 (WADA 2026 Prohibited List). 티모겐이 러시아에서 등록되어 있기 때문에 S0가 적용되는지 여부는 불분명하며, 이에 대한 WADA의 구체적인 판정은 확인되지 않았습니다.

연구 결과

카포시 육종 (IM862의 미국 임상시험)

카포시 육종은 혈관 내벽 세포에서 발생하는 종양이므로 혈관신생 억제제의 논리적인 첫 번째 표적이 되었으며 (Deplanque et al. 2004), IM862의 주요 시험 사례가 되었습니다.

임상시험 설계 및 대상자 수 용량 주요 결과
Tulpule et al., J Clin Oncol 2000 두 가지 투여 일정의 무작위 배정 비교, 위약 없음; 환자 44명 5 mg 비강 점비액, 5일 투여/5일 휴약 또는 격일 투여 36%에서 주요 반응 (완전 반응 5명, 부분 반응 11명)
Noy et al., J Clin Oncol 2005 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 제III상; 환자 202명, 24주 격일로 비강 내 5 mg 투여 반응률 23% (95% CI 15–32%) 대 위약 21% (95% CI 14–31%); 유의하지 않음

제III상 임상시험에서는 또한 종양 진행까지의 기간 중앙값이 IM862 투여군에서 더 짧게 나타났습니다: 16주 (95% CI 13–27) 대 위약군 35주 (95% CI 26–114) (p = 0.012). 저자들은 IM862가 “위약보다 우월하지 않았으며 진행까지의 시간을 앞당길 수 있다”고 결론지었습니다. 또한 거의 모든 환자가 고활성 항레트로바이러스 요법(HIV 치료제)을 받고 있었는데, 이 치료제 자체만으로도 지속적인 종양 반응이 유도되어 이전 비대조 연구의 반응률이 실제보다 부풀려졌을 수 있다고 지적했습니다. 카포시 육종 치료법에 관한 2022년 체계적 문헌고찰에서는 특정 중재법을 권장하기에 근거가 불충분하다고 결론지었습니다 (Liew et al., Int J Dermatol 2022).

기타 암

임상시험 설계 및 대상자 수 결과
전이성 신장암 (Deplanque et al., Br J Cancer 2004) 단일군 제II상; 환자 25명; 8주 주기로 비강 내 20 mg 하루 세 번 투여 객관적 반응 없음; 안정 병변 8명, 진행 17명; 진행까지의 기간 중앙값 1.9개월. 4주 및 8주 차에 혈장 VEGF 감소
PSA가 상승하는 전립선암 (Mao et al., Prostate 2007) 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조; 평가 가능한 환자 71명, 호르몬 요법 후 추가 투여 6개월 시점 진행률: IM862 투여군 41% 대 위약군 49% (p = 0.39); 유의하지 않음

재발성 난소암(제I상, 환자 43명) 및 화학요법과 병용한 난소암·대장암 임상시험들이 등록되었으나 발표된 결과는 확인되지 않았습니다 (NCT00003773; NCT00017303; NCT00006037).

러시아 임상 보고서

티모겐에 관한 러시아 임상 보고서는 최소 1990년대 초반까지 거슬러 올라가며, 개발자들의 리뷰 논문은 다양한 연령대의 사람들을 대상으로 한 질병 예방 및 치료 용도를 요약하고 있습니다 (Khavinson et al., Adv Gerontol 2013). 이러한 논문들의 대부분은 분량이 짧고 러시아어로 작성되어 있으며, 초록에 구체적인 수치가 거의 없거나 전혀 제시되어 있지 않습니다. 주요 사례는 다음과 같습니다:

  • 호흡기 감염. 군 훈련 부대에서 비강 내 및 피하 티모겐 투여가 급성 호흡기 감염의 발생률, 중증도 및 지속 기간을 줄인 것으로 보고되었습니다. 초록에는 군별 인원수, 대조군 세부 정보 또는 구체적인 수치가 제시되어 있지 않습니다 (Furgal et al., Voen Med Zh 1993).
  • 고령자 수술. 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서 복부 종양 수술 전 7일 동안 매일 비강 내 티모겐을 투여한 결과 수술 후 합병증이 줄고 회복 기간이 단축되었다고 보고했습니다. 초록에는 환자 수나 효과의 크기가 나와 있지 않습니다 (Smirnov et al., Adv Gerontol 2011).
  • 만성 위축성 위염. 경구용 Glu-Trp 제품(Regasthym Gastro)에 대한 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 연구에서 환자 116명의 위 생검 조직을 분석했습니다. 약물 투여군에서 위 점막 mm²당 위선(gland)의 수가 기저치 대비 26.1% 증가했으며(p = 0.028), 위약군과 유의한 차이를 보였습니다(p = 0.026) (Baryshnikova et al., Arkh Patol 2023). 동일한 프로그램의 환자 80명을 대상으로 한 후향적 분석에서는 내시경 검사상 점막 부종과 염증이 감소했다고 보고했습니다 (Baryshnikova et al., Ter Arkh 2023).

이 보고서들은 대부분 명확한 임상 결과보다는 면역 세포 수나 대리 표지자(surrogate markers)를 측정했으며, 러시아 외부에서의 독립적인 재현 연구는 확인되지 않았습니다. 암 환자를 대상으로 수행된 대규모의 엄격한 서구권 임상시험들은 모두 부정적인 결과를 보였습니다.

동물 연구

모델 보고된 결과
암컷 쥐(rat)에게 12개월 동안 주 5일 Glu-Trp 5 μg 피하 주사 (Anisimov et al., Biogerontology 2000) 평균 수명은 대조군과 유사함; 최장수 상위 10%는 더 오래 생존함 (1,048일 대 949일); 전체 종양 발생이 1.5배 낮았음
인플루엔자 감염 마우스 (Khavinson et al., Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 1993) 티모겐이 항바이러스제 리만타딘보다는 덜하지만 인플루엔자 A로 인한 사망을 낮추었으며, 인플루엔자 B에는 효과가 없었음; 계란 배아에서 직접적인 항바이러스 활성은 없었음
방사선 조사 마우스 (Deigin et al. 2007) 방사선 조사 후 주사된 L-Glu-L-Trp가 조혈 전구세포의 회복을 촉진함

이 결과들은 주로 개발자 측 연구 그룹에서 수행한 동물 실험에서 나온 것이며, 사람에게도 동일하게 적용된다는 점은 입증되지 않았습니다.

부작용 및 위험성

임상시험에서 보고된 내용

IM862 비강 점비액을 사용한 서구권 암 임상시험들은 낮은 독성을 보고했습니다:

  • 카포시 육종 투여 일정 비교 임상시험에서 부작용은 경미하고 일시적인 두통, 피로, 저림 및 구역에 국한되었으며, 약물과 관련된 혈구 수치 부작용은 없었습니다 (Tulpule et al. 2000).
  • 신장암 임상시험에서는 안전성 평가가 가능한 환자 24명에게서 약물과 관련된 2등급 또는 3등급 독성이 기록되지 않았습니다 (Deplanque et al. 2004).
  • 전립선암 임상시험에서도 유의미한 독성이 나타나지 않았습니다 (Mao et al. 2007).

암에서의 잠재적 위해 가능성

제III상 카포시 육종 임상시험에서 종양 진행까지의 기간이 위약군보다 IM862 투여군에서 더 짧았습니다(중앙값 16주 대 35주) (Noy et al. 2005). 저자들은 약물이 종양 진행을 가속화했을 가능성을 배제할 수 없었습니다. 따라서 부작용 발생률이 낮다는 것이 모든 질환 상태에서 이 약물이 무해하다는 것을 의미하지는 않습니다.

안전성 데이터의 공백

장기 안전성, 임신 및 수유 중의 영향, 그리고 약물 상호작용은 색인된 의학 문헌에 보고된 바 없습니다. 티모겐은 면역 자극제로 설명되지만, 자가면역 질환이 있거나 면역억제제를 복용 중인 사람에게 미치는 영향은 발표된 임상시험에서 연구되지 않았습니다.

제품 품질

러시아 외 지역에서 “Thymagen” 또는 “Thymogen”으로 판매되는 제품은 규제된 의약품이 아닙니다. 이러한 제품의 진위 여부, 순도, 용량 및 주사제의 멸균 상태는 독립적으로 검증되지 않습니다.

핵심 요약

  • 두 개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드. 티모겐(오글루파니드, IM862)은 송아지 흉선 추출물인 티말린에서 분리되어 합성 제조된 Glu-Trp입니다. 티물린, 티모신 알파-1 및 TB-500과는 다른 분자입니다.
  • 러시아에서는 등록되었으나 미국이나 유럽연합에서는 미승인. 개발자들은 러시아 보건부에 등록되어 있다고 밝히고 있으나, FDA나 EMA 승인은 확인되지 않았습니다.
  • 가장 잘 설계된 임상시험 결과는 부정적이었음. 카포시 육종 환자 202명을 대상으로 한 위약 대조 제III상 임상시험에서 반응률은 23% 대 21%였으며, 약물 투여군에서 종양이 더 빨리 진행되었습니다.
  • 다른 암 임상시험들도 실패함. 신장암에서 객관적 반응을 유도하지 못했고 전립선암에서도 PSA 진행을 늦추지 못했습니다.
  • 러시아 측 근거는 세부 정보가 부족함. 많은 보고서들이 감염, 수술 및 위염에서의 이점을 주장하지만 대부분의 초록에 환자 수와 효과 크기가 누락되어 있으며, 독립적으로 재현된 연구가 없습니다.
  • 인체 약동학 데이터 없음. 사람에서의 반감기는 발표된 바 없으며 경구로는 거의 흡수되지 않습니다.

출처

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