Altri composti

Thymagen

Aggiornato il · 26 fonti

Thymagen, più spesso scritto Thymogen (o Timogen), è il nome commerciale di un dipeptide sintetico, una catena composta da soli due amminoacidi: acido glutammico e triptofano (Glu-Trp, indicato anche come EW). La sua denominazione comune internazionale è oglufanide. Ricercatori russi lo hanno isolato da Thymalin, un estratto di timo di vitello, e lo hanno sviluppato in Russia come «immunocorrettore», un farmaco destinato a ripristinare una funzione immunitaria indebolita. Con la sigla IM862, lo stesso dipeptide (sotto forma di sale disodico) è stato successivamente testato in studi oncologici occidentali come inibitore della crescita dei vasi sanguigni.

Il dato più importante in assoluto: lo studio più ampio e meglio disegnato su questa molecola, uno studio di fase III controllato con placebo su 202 pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS, non lo ha trovato superiore al placebo. Thymogen è registrato come medicinale in Russia, ma non è approvato dall’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) né dall’EMA. La letteratura clinica russa è vasta ma consiste per lo più in brevi resoconti i cui abstract forniscono pochi dati numerici, e nessuno studio sull’uomo lo ha valutato per i muscoli, il recupero o le prestazioni atletiche.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi clinici pubblicati, dagli studi di laboratorio e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe Dipeptide sintetico (L-glutamil-L-triptofano); immunomodulatore peptidico timico
Altri nomi Thymogen, Timogen, oglufanide (DCI), Glu-Trp, EW; IM862 per oglufanide disodico (PubChem)
Formula e peso C₁₆H₁₉N₃O₅, 333,34 g/mol; sale disodico (IM862) 377,30 g/mol (PubChem)
Origine Isolato da Thymalin, un estratto polipeptidico di timo di vitello, e poi prodotto per sintesi
Approvazione Registrato in Russia (certificato di registrazione datato 10 giugno 2009, secondo gli sviluppatori); non approvato dall’FDA né dall’EMA
Vie studiate Intranasale e iniettabile nei resoconti russi; gocce intranasali negli studi oncologici statunitensi e britannici
Dosi negli studi occidentali IM862 5 mg per via intranasale (sarcoma di Kaposi); 20 mg per via intranasale tre volte al giorno (carcinoma renale)
Migliore evidenza nell’uomo Studio di fase III sul sarcoma di Kaposi: risposta del 23% vs 21% con placebo (non significativo)
Emivita Non stabilita; non abbiamo trovato alcuno studio farmacocinetico pubblicato sull’uomo
WADA Non nominato nella lista 2026 (vedi Stato regolatorio)

Che cos’è

Oglufanide è il dipeptide L-α-glutamil-L-triptofano. PubChem elenca «Thymogen», «Timogen», «oglufanide» e «Glu-Trp» come nomi dello stesso composto, e «IM862» e «oglufanide disodico» per il suo sale disodico (PubChem: oglufanide; PubChem: oglufanide disodium).

Secondo i suoi sviluppatori presso l’Istituto di Bioregolazione e Gerontologia di San Pietroburgo, il Glu-Trp è stato isolato da Thymalin mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni, e il farmaco Thymogen è stato poi realizzato a partire dal dipeptide sintetizzato (Morozov e Khavinson, Int J Immunopharmacol 1997). Una revisione del 2024 di ricercatori dello stesso gruppo afferma che, tra diversi dipeptidi contenenti triptofano individuati nella frazione di Thymalin, il Glu-Trp aveva mostrato la maggiore attività nel loro screening, e che Thymogen è registrato presso il Ministero della Salute russo (Deigin et al., Int J Mol Sci 2024).

Non è la stessa cosa degli altri peptidi «timici»

Diversi peptidi non correlati tra loro portano nomi legati al timo. Differiscono per dimensioni, origine ed evidenze scientifiche, e i risultati ottenuti per uno non valgono per un altro.

Composto Che cos’è Pagina nella raccolta
Thymogen (oglufanide) Peptide sintetico di 2 amminoacidi, Glu-Trp Questa pagina
Thymalin Estratto polipeptidico di timo di vitello da cui è stato isolato il Glu-Trp (Morozov e Khavinson 1997) Thymalin
Timulina (Thymulin) Ormone di 9 amminoacidi legante lo zinco, prodotto dal timo (Dardenne et al., J Biol Chem 1977) Thymulin
Timosina alfa-1 Peptide timico di 28 amminoacidi; forma sintetica timalfasina (Goldstein et al., PNAS 1977) Thymosin Alpha-1
Timosina beta-4 / TB-500 La Tβ4 è un peptide di 43 amminoacidi (Low et al., PNAS 1981); il TB-500 è un suo breve frammento sintetico TB-500 (Thymosin Beta-4)

Thymogen appartiene inoltre alla famiglia di peptidi corti che il gruppo di Khavinson definisce «bioregolatori». Altri presenti nella raccolta includono vilon, un dipeptide sintetico dello stesso gruppo (Morozov e Khavinson 1997), pinealon, cartalax ed epitalon. Ciascuno è una molecola diversa.

Versioni speculari e simili

L’effetto biologico del Glu-Trp dipende dalla forma esatta dei suoi elementi costitutivi. Gli amminoacidi esistono in due forme speculari, L e D, e Thymogen utilizza le forme naturali L. Nei topi, i dipeptidi costruiti con acido D-glutammico hanno soppresso le cellule staminali emopoietiche, mentre L-Glu-L-Trp non le ha alterate nel midollo osseo sano e ne ha favorito il recupero dopo l’irradiazione (Deigin et al., Int Immunopharmacol 2007). Una versione in forma D è stata sviluppata in Russia come farmaco distinto, Thymodepressin, destinato a sopprimere anziché stimolare le risposte immunitarie (Deigin et al. 2024).

Il golotimod (SCV-07) ha la stessa formula di Thymogen ma lega un acido D-glutammico al triptofano tramite un legame diverso, il che lo rende un composto distinto (PubChem: golotimod). I dati su golotimod o Thymodepressin non descrivono Thymogen.

Come agisce nell’organismo

Nessun meccanismo è stato confermato nelle persone. I meccanismi proposti derivano da studi su cellule e animali:

  • Stimolazione immunitaria. Gli sviluppatori riferiscono che il Glu-Trp ha attivato il differenziamento dei linfociti T, modificato i livelli di nucleotidi ciclici all’interno dei linfociti e attivato il movimento dei neutrofili (un tipo di globuli bianchi) e la fagocitosi dei microbi (Morozov e Khavinson 1997).
  • Cellule natural killer. Nei topi, il Glu-Trp ha rallentato la crescita tumorale senza uccidere direttamente le cellule tumorali. L’effetto è scomparso nei topi privi della funzione delle cellule natural killer (NK) o della perforina, una proteina usata dalle cellule NK per distruggere i bersagli, ed è risultato più debole nei topi privi di interleuchina-12 (Smith et al., Int J Cancer 2003).
  • Crescita dei vasi sanguigni. L’IM862 è stato sviluppato negli Stati Uniti come inibitore dell’angiogenesi, un farmaco pensato per bloccare la crescita di nuovi vasi sanguigni che nutrono i tumori. Uno studio indipendente del 2021 ha riscontrato che il Glu-Trp inibiva la gemmazione vascolare in alcuni saggi di laboratorio e nel topo, sebbene un altro dipeptide (Trp-Leu) avesse effetti più forti sulla segnalazione del recettore VEGF (Khedr et al., Acta Physiol 2021).

Farmacocinetica

Non abbiamo trovato alcuno studio pubblicato che misuri l’assorbimento, l’emivita o l’eliminazione del Glu-Trp nell’uomo. I ricercatori impegnati nello sviluppo di versioni orali hanno descritto l’IM862 come altamente idrosolubile e con bassa permeabilità attraverso le membrane biologiche, incluso l’intestino, «il che lo rende non biodisponibile per via orale» (Bergeon e Toth, Bioorg Med Chem 2007). Ecco perché gli studi occidentali hanno utilizzato gocce nasali. I valori di emivita citati online non si basano su misurazioni pubblicate nell’uomo.

Stato regolatorio

  • Russia. I suoi sviluppatori dichiarano che Thymogen è registrato presso il Ministero della Salute russo, con certificato di registrazione datato 10 giugno 2009 (Deigin et al. 2024).
  • USA e UE. Non abbiamo trovato alcuna approvazione da parte dell’FDA o dell’EMA. Gli studi statunitensi su IM862 (oglufanide disodico) non hanno portato all’approvazione, e uno studio randomizzato di fase II nel carcinoma colorettale è stato interrotto con la motivazione «Farmaco non disponibile» (NCT00006037).
  • Sport. Il Glu-Trp non è nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA (Agenzia mondiale antidoping). La classe S0 vieta qualsiasi sostanza farmacologica non compresa altrove nella lista «priva di approvazione corrente da parte di qualsiasi autorità sanitaria regolatoria governativa per l’uso terapeutico umano» (Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA). Poiché Thymogen è registrato in Russia, non è chiaro se si applichi la classe S0; non abbiamo trovato alcuna pronuncia della WADA specifica sul composto.

Cosa mostra la ricerca

Sarcoma di Kaposi (studi USA su IM862)

Il sarcoma di Kaposi è un tumore che origina dalle cellule che rivestono i vasi sanguigni, il che lo rendeva un primo bersaglio logico per un inibitore dell’angiogenesi (Deplanque et al. 2004). È diventato il principale banco di prova per l’IM862.

Studio Disegno e n Dose Risultato principale
Tulpule et al., J Clin Oncol 2000 Confronto randomizzato tra due schemi posologici, senza placebo; 44 pazienti 5 mg in gocce intranasali, 5 giorni sì/5 no oppure a giorni alterni Risposte maggiori nel 36% (5 complete, 11 parziali)
Noy et al., J Clin Oncol 2005 Fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo; 202 pazienti, 24 settimane 5 mg per via intranasale a giorni alterni Risposta del 23% (IC 95% 15–32%) vs 21% con placebo (IC 95% 14–31%); non significativo

Lo studio di fase III ha inoltre rilevato che il tempo mediano alla progressione tumorale era più breve con IM862: 16 settimane (IC 95% 13–27) contro 35 settimane (IC 95% 26–114) con il placebo (p = 0,012). Gli autori hanno concluso che l’IM862 «non è risultato superiore al placebo e può accelerare il tempo alla progressione». Hanno sottolineato che quasi tutti i pazienti seguivano una terapia antiretrovirale altamente attiva (farmaci anti-HIV), che da sola produceva risposte tumorali durature e potrebbe aver gonfiato il precedente tasso di risposta non controllato. Una revisione sistematica del 2022 sui trattamenti per il sarcoma di Kaposi ha riscontrato evidenze insufficienti per raccomandare un intervento specifico (Liew et al., Int J Dermatol 2022).

Altri tumori

Studio Disegno e n Risultato
Carcinoma renale metastatico (Deplanque et al., Br J Cancer 2004) Fase II a braccio singolo; 25 pazienti; 20 mg per via intranasale tre volte al giorno in cicli di 8 settimane Nessuna risposta obiettiva; 8 con malattia stabile, 17 in progressione; tempo mediano alla progressione 1,9 mesi. Il VEGF plasmatico è diminuito a 4 e 8 settimane
Carcinoma prostatico con PSA in aumento (Mao et al., Prostate 2007) Randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo; 71 pazienti valutabili, aggiunto dopo terapia ormonale Progressione a 6 mesi nel 41% con IM862 vs 49% con placebo (p = 0,39); non significativo

Sono stati registrati studi nel carcinoma ovarico recidivante (fase I, 43 pazienti) e nel carcinoma ovarico e colorettale in combinazione con la chemioterapia, ma non abbiamo trovato risultati pubblicati (NCT00003773; NCT00017303; NCT00006037).

Resoconti clinici russi

I resoconti clinici russi su Thymogen risalgono almeno ai primi anni 1990, e le revisioni degli sviluppatori ne riassumono l’impiego per la prevenzione e il trattamento di patologie in persone di diverse età (Khavinson et al., Adv Gerontol 2013). La maggior parte di questi articoli è breve, in lingua russa, e gli abstract riportano pochi o nessun dato numerico. Esempi:

  • Infezioni respiratorie. In un’unità di addestramento militare, è stato riferito che Thymogen per via intranasale e sottocutanea riduceva la frequenza, la gravità e la durata delle infezioni respiratorie acute. L’abstract non indica la numerosità dei gruppi, i dettagli sul gruppo di controllo né dati numerici (Furgal et al., Voen Med Zh 1993).
  • Chirurgia negli anziani. Uno studio in doppio cieco controllato con placebo ha somministrato Thymogen per via intranasale ogni giorno per 7 giorni prima di un intervento chirurgico per tumore addominale e ha riportato meno complicanze postoperatorie e un recupero più rapido. L’abstract non indica il numero di pazienti né l’entità dell’effetto (Smirnov et al., Adv Gerontol 2011).
  • Gastrite cronica atrofica. Uno studio multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo su un prodotto orale a base di Glu-Trp (Regasthym Gastro) ha analizzato le biopsie gastriche di 116 pazienti. Il numero di ghiandole per mm² di mucosa gastrica è aumentato del 26,1% rispetto al basale con il farmaco (p = 0,028), differendo dal placebo (p = 0,026) (Baryshnikova et al., Arkh Patol 2023). Un’analisi retrospettiva su 80 pazienti dello stesso programma ha riportato una riduzione dell’edema e dell’infiammazione della mucosa all’endoscopia (Baryshnikova et al., Ter Arkh 2023).

Questi resoconti hanno misurato soprattutto conte di cellule immunitarie o marcatori surrogati anziché esiti clinici forti, e non abbiamo trovato alcuna replica indipendente al di fuori della Russia. Gli unici studi occidentali ampi e rigorosi, in ambito oncologico, hanno dato esito negativo.

Studi sugli animali

Modello Risultato riportato
Ratti femmina trattati con iniezioni sottocutanee di 5 μg di Glu-Trp, 5 giorni a settimana per 12 mesi (Anisimov et al., Biogerontology 2000) Durata media della vita simile ai controlli; il 10% più longevo ha vissuto più a lungo (1.048 vs 949 giorni); tumori totali inferiori di 1,5 volte
Topi con influenza (Khavinson et al., Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 1993) Thymogen ha ridotto i decessi per influenza A, sebbene meno dell’antivirale rimantadina, e non ha avuto effetto sull’influenza B; nessuna attività antivirale diretta negli embrioni di pollo
Topi irradiati (Deigin et al. 2007) L-Glu-L-Trp iniettato dopo le radiazioni ha favorito il recupero delle cellule progenitrici emopoietiche

Questi risultati provengono da animali, per lo più dai gruppi di ricerca degli stessi sviluppatori, e non è stato dimostrato che si applichino alle persone.

Effetti collaterali e rischi

Quanto riportato dagli studi

Gli studi oncologici occidentali, che hanno utilizzato gocce nasali di IM862, hanno riportato una bassa tossicità:

  • Nello studio sugli schemi posologici nel sarcoma di Kaposi, gli effetti collaterali si sono limitati a cefalea, affaticamento, formicolio e nausea lievi e di breve durata, senza effetti collaterali sull’emocromo attribuiti al farmaco (Tulpule et al. 2000).
  • Nello studio sul carcinoma renale, non sono state registrate tossicità di grado 2 o 3 correlate al farmaco nei 24 pazienti valutabili per la sicurezza (Deplanque et al. 2004).
  • Nello studio sul carcinoma prostatico, non sono emerse tossicità significative (Mao et al. 2007).

Possibili danni nei tumori

Nello studio di fase III sul sarcoma di Kaposi, i tumori sono progrediti più rapidamente con IM862 che con il placebo (mediana di 16 vs 35 settimane) (Noy et al. 2005). Gli autori non hanno potuto escludere che il farmaco abbia accelerato la progressione. Bassi tassi di effetti collaterali non significano quindi che il farmaco sia innocuo in ogni condizione.

Lacune nei dati di sicurezza

La sicurezza a lungo termine, gli effetti in gravidanza e durante l’allattamento e le interazioni farmacologiche non sono stati riportati nella letteratura indicizzata. Thymogen è descritto come uno stimolante immunitario, e i suoi effetti nelle persone con malattie autoimmuni o in terapia con farmaci immunosoppressori non sono stati valutati in studi pubblicati.

Qualità dei prodotti

Al di fuori della Russia, i prodotti venduti come «Thymagen» o «Thymogen» non sono medicinali regolamentati. La loro identità, purezza, dosaggio e, per le forme iniettabili, sterilità non sono verificati in modo indipendente.

Punti chiave

  • Un peptide di due amminoacidi. Thymogen (oglufanide, IM862) è Glu-Trp, isolato dall’estratto di timo di vitello Thymalin e prodotto per sintesi. È una molecola diversa da timulina, timosina alfa-1 e TB-500.
  • Registrato in Russia, non negli USA o nell’UE. I suoi sviluppatori dichiarano che è registrato presso il Ministero della Salute russo; non abbiamo trovato alcuna approvazione da parte dell’FDA o dell’EMA.
  • Lo studio migliore ha dato esito negativo. In uno studio di fase III controllato con placebo su 202 pazienti con sarcoma di Kaposi, i tassi di risposta sono stati del 23% contro il 21%, e i tumori sono progrediti più rapidamente con il farmaco.
  • Anche gli altri studi oncologici hanno fallito. Non ha prodotto risposte obiettive nel carcinoma renale e non ha ritardato la progressione del PSA nel carcinoma prostatico.
  • Le evidenze russe sono povere di dettagli. Molti resoconti attribuiscono benefici nelle infezioni, in chirurgia e nella gastrite, ma nella maggior parte degli abstract mancano il numero di pazienti e l’entità degli effetti, e nessuno studio è stato replicato in modo indipendente.
  • Nessun dato farmacocinetico nell’uomo. La sua emivita nelle persone non è stata pubblicata ed è scarsamente assorbito per bocca.

Fonti

  1. National Center for Biotechnology Information. PubChem compound summary for CID 100094, Thymogen (oglufanide). PubChem.
  2. National Center for Biotechnology Information. PubChem compound summary for CID 158780, Glufanide disodium (oglufanide disodium, IM862). PubChem.
  3. National Center for Biotechnology Information. PubChem compound summary for CID 6992140, Golotimod. PubChem.
  4. Morozov VG, Khavinson VK. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction. Int J Immunopharmacol. 1997;19(9-10):501–505. PubMed.
  5. Deigin V, Linkova N, Vinogradova J, et al. The First Reciprocal Activities of Chiral Peptide Pharmaceuticals: Thymogen and Thymodepressin, as Examples. Int J Mol Sci. 2024;25(9):5042. PubMed.
  6. Deigin VI, Semenets TN, Zamulaeva IA, et al. The effects of the EW dipeptide optical and chemical isomers on the CFU-S population in intact and irradiated mice. Int Immunopharmacol. 2007;7(3):375–382. PubMed.
  7. Dardenne M, Pleau JM, Man NK, Bach JF. Structural study of circulating thymic factor: a peptide isolated from pig serum. I. Isolation and purification. J Biol Chem. 1977;252(22):8040–8044. PubMed.
  8. Goldstein AL, Low TL, McAdoo M, et al. Thymosin alpha1: isolation and sequence analysis of an immunologically active thymic polypeptide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977;74(2):725–729. PubMed.
  9. Low TL, Hu SK, Goldstein AL. Complete amino acid sequence of bovine thymosin beta 4: a thymic hormone that induces terminal deoxynucleotidyl transferase activity in thymocyte populations. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78(2):1162–1166. PubMed.
  10. Smith DL, Cai J, Zhu S, et al. Natural killer cell cytolytic activity is necessary for in vivo antitumor activity of the dipeptide L-glutamyl-L-tryptophan. Int J Cancer. 2003;106(4):528–533. PubMed.
  11. Khedr S, Klotzsche-von Ameln A, Khedr M, et al. Characterization of tryptophan-containing dipeptides for anti-angiogenic effects. Acta Physiol (Oxf). 2021;231(2):e13556. PubMed.
  12. Bergeon JA, Toth I. Enhancement of oral drug absorption-effect of lipid conjugation on the enzymatic stability and intestinal permeability of l-Glu-l-Trp-NH(2). Bioorg Med Chem. 2007;15(22):7048–7057. PubMed.
  13. Tulpule A, Scadden DT, Espina BM, et al. Results of a randomized study of IM862 nasal solution in the treatment of AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol. 2000;18(4):716–723. PubMed.
  14. Noy A, Scadden DT, Lee J, et al. Angiogenesis inhibitor IM862 is ineffective against AIDS-Kaposi’s sarcoma in a phase III trial, but demonstrates sustained, potent effect of highly active antiretroviral therapy: from the AIDS Malignancy Consortium and IM862 Study Team. J Clin Oncol. 2005;23(5):990–998. PubMed.
  15. Liew YCC, Tam YCS, Oh CC. Treatments for AIDS/HIV-related Kaposi sarcoma: A systematic review of the literature. Int J Dermatol. 2022;61(11):1311–1324. PubMed.
  16. Deplanque G, Madhusudan S, Jones PH, et al. Phase II trial of the antiangiogenic agent IM862 in metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2004;91(9):1645–1650. PubMed.
  17. Mao S, Daliani DD, Wang X, et al. Employing the treatment-free interval of intermittent androgen ablation to screen candidate prostate cancer therapies. Prostate. 2007;67(15):1677–1685. PubMed.
  18. ClinicalTrials.gov. IM-862 in Treating Patients With Recurrent Ovarian Cancer (NCT00003773); Combination Chemotherapy Plus IM-862 in Treating Patients With Resected Stage III Ovarian Cancer or Primary Peritoneal Cancer (NCT00017303); Chemotherapy Plus IM-862 in Treating Patients With Metastatic Colorectal Cancer (NCT00006037). NCT00003773; NCT00017303; NCT00006037.
  19. Khavinson VKh, Kuznik BI, Ryzhak GA. Peptide bioregulators: the new class of geroprotectors. Message 2. Clinical studies results. In russo. Adv Gerontol. 2013;26(1):20–37. PubMed.
  20. Furgal SM, Degtiarev AA, Seryĭ SV, Khavinson VKh. The clinico-epidemiological efficacy of thymogen in acute respiratory viral infections in a military collective. In russo. Voen Med Zh. 1993;(2):31–32, 80. PubMed.
  21. Smirnov VS, Petlenko SV, El’tsin SS. Application thymogen for preoperative preparation of elderly patients with tumor processes in abdominal cavity. In russo. Adv Gerontol. 2011;24(2):278–284. PubMed.
  22. Baryshnikova NV, Uspensky YP, Fominykh YA, et al. Repair stimulator alpha-glutamyl-tryptophan in the complex therapy of chronic atrophic gastritis: results of histological examination. In russo. Arkh Patol. 2023;85(3):54–63. PubMed.
  23. Baryshnikova NV, Uspenskiy YP, Fominykh YA, et al. Endoscopic and morphometric analysis of the reduction of acute inflammatory process in the gastric mucosa after therapy with Regasthym Gastro. In russo. Ter Arkh. 2023;95(4):322–326. PubMed.
  24. Anisimov VN, Khavinson VK, Morozov VG. Immunomodulatory synthetic dipeptide L-Glu-L-Trp slows down aging and inhibits spontaneous carcinogenesis in rats. Biogerontology. 2000;1(1):55–59. PubMed.
  25. Khavinson VKh, Kozhemiakin AL, Volgarev AP, Platonov VG. The protective effect of peptides from the thymus and tracheal mucosa in an experimental respiratory influenzal infection. In russo. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 1993;(1):68–73. PubMed.
  26. World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. In vigore dal 1° gennaio 2026. WADA.