Orale Wirkstoffe

Tibolon

Tibolon ist ein synthetisches Steroid, das als tägliche Tablette zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden und in manchen Ländern zur Vorbeugung von Osteoporose eingenommen wird. Es wird hauptsächlich als Livial (Organon) vertrieben. Ungewöhnlich ist, dass es ein „Prodrug“ ist (eine Verbindung, die der Körper in wirksame Formen umwandelt): Seine Metaboliten wirken je nach Gewebe auf Östrogen-, Progesteron- und Androgenrezeptoren.

Die wichtigste Tatsache: Tibolon ist ein Medikament für die Frauengesundheit mit gemischter Sicherheitsbilanz, kein Mittel zum Muskelaufbau. In großen randomisierten Studien senkte es Knochenbrüche und Hitzewallungen, erhöhte aber das Schlaganfallrisiko bei älteren Frauen und das Risiko eines Wiederauftretens von Brustkrebs bei Frauen, die bereits Brustkrebs gehabt hatten. Es ist im Vereinigten Königreich und in vielen anderen Ländern zugelassen, in den USA nicht erhältlich, und die Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) führt es als anabol-androgenes Steroid.

Diese Seite fasst zusammen, was die britische Fachinformation, die randomisierten Studien und die Behörden berichten. Sie dient nur der Information und ist keine medizinische Beratung.

Eigenschaft Angabe
Klasse Synthetisches 19-Nor-Steroid mit östrogenen, gestagenen und androgenen Metaboliten
Marke Livial 2,5 mg Tabletten (Organon); erste britische Zulassung März 1991
Anwendungsweg Tablette zum Einnehmen
Dosis laut Fachinformation (UK) 2,5 mg einmal täglich; in der LIFT-Frakturstudie wurden 1,25 mg verwendet
Zugelassene Anwendungen (UK) Wechseljahresbeschwerden (Östrogenmangelsymptome); Osteoporosevorbeugung bei Frauen mit hohem Risiko, die keine anderen Medikamente anwenden können
Halbwertszeit (Fachinformation) Ausgangssubstanz zu niedrig für eine Messung; 3α-OH-Metabolit ≈ 5,8 h nach einer Einzeldosis und ≈ 7,7 h im Steady State
Status in den USA In den USA nicht erhältlich; nicht in der Anabolika-Liste der DEA (US-Drogenbehörde) aufgeführt
WADA-Status Jederzeit verboten (S1.1 anabol-androgene Steroide)

Was es ist

Der chemische Name von Tibolon lautet 17-hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one: Summenformel C₂₁H₂₈O₂, Molekulargewicht 312,4 g/mol, CAS 5630-53-5. Sein Entwicklungscode war Org OD14 (PubChem CID 444008). Wie das „19-nor“ im Namen zeigt, fehlt ihm die Methylgruppe am Kohlenstoff 19, wie bei Nandrolon, es ist aber ein eigenständiges Molekül mit eigenen Metaboliten.

Tibolon selbst bewirkt wenig. Nach der Einnahme wird es rasch in drei wirksame Verbindungen umgewandelt (Livial SmPC; Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001):

Metabolit Rezeptoraktivität Hauptwirkung
3α-Hydroxy-Tibolon Nur Östrogenrezeptor Lindert Hitzewallungen und Scheidentrockenheit; schützt die Knochen
3β-Hydroxy-Tibolon Nur Östrogenrezeptor Wie oben
Δ4-Isomer Progesteron- und Androgenrezeptoren Gestagene Wirkung auf die Gebärmutterschleimhaut; androgenartige Wirkungen

Die Forschenden des Herstellers beschrieben dies als „gewebespezifische“ Wirkung. Nach ihrer Darstellung verhindert das lokal in der Gebärmutter gebildete Δ4-Isomer eine Stimulation der Schleimhaut, und in Brustkrebszelllinien hemmte Tibolon stark die Sulfatase, ein Enzym, das aktives Östrogen freisetzt (Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001). Ein Großteil dieser Arbeiten wurde an Zelllinien und Tieren durchgeführt. Das Ergebnis zum Wiederauftreten von Brustkrebs in der LIBERATE-Studie (siehe unten) zeigt, dass das gewebeselektive Modell die Brust bei Frauen mit Brustkrebs in der Vorgeschichte nicht schützte.

Tibolon senkt außerdem das sexualhormonbindende Globulin (SHBG), das Protein, das Testosteron im Blut transportiert. In einer 6-monatigen randomisierten Studie mit 166 postmenopausalen Frauen senkte Tibolon 2,5 mg das SHBG um 50 % und erhöhte die zirkulierenden Androgene, während es die Östrogenspiegel kaum veränderte (Hofling et al., Gynecol Endocrinol 2005). Weniger SHBG bedeutet, dass mehr Testosteron im Blut frei (ungebunden) vorliegt, was zum androgenen Profil von Tibolon beiträgt.

Pharmakokinetik

Tibolon wird schnell und weitgehend resorbiert, und Nahrung verändert die aufgenommene Menge nicht. Weil es so rasch verstoffwechselt wird, sind die Blutspiegel von Tibolon und dem Δ4-Isomer sehr niedrig. Der Großteil des Wirkstoffs verlässt den Körper als sulfatierte Metaboliten, hauptsächlich über den Stuhl, und die Nierenfunktion verändert die Kinetik nicht (Livial SmPC).

Werte laut Fachinformation für eine Dosis von 2,5 mg:

Parameter Tibolon 3α-OH-Metabolit 3β-OH-Metabolit Δ4-Isomer
Spitzenspiegel, Einzeldosis 1,37 ng/mL 14,23 ng/mL 3,43 ng/mL 0,47 ng/mL
Zeit bis zum Spitzenspiegel, Einzeldosis 1,08 h 1,21 h 1,37 h 1,64 h
Halbwertszeit, Einzeldosis Nicht bestimmt 5,78 h 5,87 h Nicht bestimmt
Halbwertszeit, wiederholte Gabe Nicht bestimmt 7,71 h Nicht bestimmt Nicht bestimmt

In einer Crossover-Studie mit Einzeldosen von 1,25 mg und 2,5 mg veränderte das Alter (45–55 vs. 65–75 Jahre) Spitzenspiegel, Zeit bis zum Spitzenspiegel und Halbwertszeit von Tibolon und seinen Metaboliten nicht signifikant. Die beiden Tablettenstärken ergaben eine gleichwertige Gesamtexposition (Timmer et al., Br J Clin Pharmacol 2002).

Zugelassene medizinische Anwendung

Die britische Fachinformation nennt zwei Anwendungsgebiete (Livial SmPC):

  • Behandlung von Östrogenmangelsymptomen bei Frauen, deren Menopause mehr als ein Jahr zurückliegt;
  • Vorbeugung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die andere Osteoporosemedikamente nicht einnehmen können oder nicht einnehmen sollten.

Wichtige Punkte der Fachinformation:

  • Dosis: täglich eine Tablette zu 2,5 mg, bei Wechseljahresbeschwerden in der niedrigsten wirksamen Dosis für die kürzestmögliche Zeit. Ein zusätzliches Gestagen sollte nicht hinzugefügt werden.
  • Zeitpunkt: Beginn frühestens 12 Monate nach der letzten natürlichen Regelblutung (nach einer chirurgischen Menopause sofort).
  • Schlaganfall: Bei der Entscheidung zur Verordnung sollte das Schlaganfallrisiko berücksichtigt werden, besonders bei Frauen über 60.
  • Überprüfung: Nutzen und Risiken sollten mindestens einmal jährlich neu bewertet werden.

Im Jahr 2008 berichteten die LIFT-Studienautoren, dass Tibolon in 90 Ländern für Wechseljahresbeschwerden und in 45 Ländern zur Osteoporosevorbeugung zugelassen war (Cummings et al., NEJM 2008). In den USA ist es nicht erhältlich (Morga et al., Menopause 2024).

Was die Forschung zeigt

Hitzewallungen und Blutungen

Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2016 fasste 46 randomisierte Studien mit 19.976 Frauen zusammen (Formoso et al., Cochrane 2016):

Vergleich Endpunkt Ergebnis
Tibolon vs. Placebo Hitzewallungen und Nachtschweiß Besser mit Tibolon: SMD −0,99 (95-%-KI −1,10 bis −0,89; 7 Studien, 1.657 Frauen)
Tibolon vs. Placebo Außerplanmäßige Blutungen Häufiger mit Tibolon: OR 2,79 (95-%-KI 2,10–3,70); etwa 31–44 % vs. 18 %
Tibolon vs. kombinierte HT Hitzewallungen und Nachtschweiß Die kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie wirkte etwas besser (OR 1,36, 95-%-KI 1,11–1,66)
Tibolon vs. kombinierte HT Außerplanmäßige Blutungen Seltener mit Tibolon: OR 0,32 (95-%-KI 0,24–0,41); etwa 18–27 % vs. 47 %

Die Autoren bewerteten die Evidenz als von moderater Qualität. Wurden Studien mit hohem Risiko für Attrition-Bias (Verzerrung durch Studienabbrüche) ausgeschlossen, schrumpfte der Vorteil gegenüber Placebo (SMD −0,61). Die meisten Studien wurden von Herstellern finanziert oder legten ihre Finanzierung nicht offen.

Knochenbrüche: die LIFT-Studie

Die Studie Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT) randomisierte 4.538 Frauen im Alter von 60–85 Jahren mit Osteoporose auf Tibolon 1,25 mg täglich oder Placebo (Cummings et al., NEJM 2008). Sie wurde im Februar 2006 nach einer medianen Dauer von 34 Monaten wegen gehäufter Schlaganfälle abgebrochen.

Endpunkt Tibolon vs. Placebo Relatives Risiko (Hazard) (95-%-KI)
Wirbelkörperfraktur 70 vs. 126 pro 1.000 Personenjahre 0,55 (0,41–0,74)
Nicht vertebrale Fraktur 122 vs. 166 pro 1.000 Personenjahre 0,74 (0,58–0,93)
Invasiver Brustkrebs Weniger Fälle 0,32 (0,13–0,80)
Darmkrebs (Kolonkarzinom) Weniger Fälle 0,31 (0,10–0,96)
Schlaganfall Mehr Fälle 2,19 (1,14–4,23)
Koronare Herzkrankheit, venöse Blutgerinnsel Kein signifikanter Unterschied —

Zur Knochendichte berichtet die Fachinformation einen Anstieg der Dichte der Lendenwirbelsäule um 2,6 % nach 2 Jahren unter 2,5 mg, mit geringeren Zuwächsen an der Hüfte (Livial SmPC).

Frauen nach Brustkrebs: die LIBERATE-Studie

LIBERATE prüfte, ob Tibolon für Frauen mit Hitzewallungen nach einer Brustkrebsoperation sicher ist. Die Studie randomisierte 3.148 Frauen auf Tibolon 2,5 mg oder Placebo; 3.098 wurden ausgewertet (Kenemans et al., Lancet Oncol 2009).

Endpunkt (Median 3,1 Jahre) Tibolon Placebo
Wiederauftreten von Brustkrebs 237 von 1.556 (15,2 %) 165 von 1.542 (10,7 %)
Hazard Ratio 1,40 (95-%-KI 1,14–1,70), p = 0,001 —

Die Studie sollte zeigen, dass Tibolon nicht schlechter als Placebo ist; stattdessen zeigte sie ein um 40 % höheres Rückfallrisiko. Hitzewallungen und Knochendichte besserten sich unter Tibolon. Infolgedessen ist Brustkrebs in der Vorgeschichte oder ein Verdacht darauf laut Fachinformation eine Gegenanzeige (Livial SmPC).

Gebärmutterschleimhaut

In der THEBES-Studie wurden 3.240 Frauen auf Tibolon 1,25 mg, Tibolon 2,5 mg oder konjugierte Östrogene plus Medroxyprogesteronacetat für bis zu 2 Jahre randomisiert (Archer et al., JCEM 2007). Am Studienendpunkt wurde unter keiner der beiden Tibolon-Dosen eine Hyperplasie oder ein Krebs der Gebärmutterschleimhaut gefunden, und Blutungsfreiheit war unter Tibolon häufiger (78,7 % und 71,4 %) als unter dem Vergleichspräparat (44,9 %).

Andere Daten weisen in die entgegengesetzte Richtung. In LIFT traten unter Tibolon 4 Endometriumkarzinome auf und unter Placebo keines, was die Fachinformation in 0,8 zusätzliche Fälle pro 1.000 Frauen pro Anwendungsjahr umrechnet. Die Fachinformation weist außerdem darauf hin, dass Beobachtungsstudien in der Routineanwendung übereinstimmend ein höheres Endometriumkarzinomrisiko zeigen, das mit der Anwendungsdauer steigt (Livial SmPC).

Sexualfunktion

In einer 24-wöchigen Doppelblindstudie mit 403 Frauen mit sexueller Funktionsstörung verbesserten sowohl Tibolon 2,5 mg als auch ein Estradiol/Norethisteronacetat-Pflaster die Werte im Female Sexual Function Index (Nijland et al., J Sex Med 2008). Tibolon schnitt in der Per-Protocol-Analyse besser ab, nicht aber in der Intention-to-Treat-Analyse, und die Zahl befriedigender sexueller Erlebnisse stieg in beiden Gruppen ähnlich an.

Muskeln und Körperzusammensetzung

Es gibt keine Studien zu Tibolon bei Männern oder bei Menschen, die Muskeln aufbauen wollen. Die Studien an postmenopausalen Frauen zeigen wenig Wirkung auf die Muskulatur:

Studie Design Ergebnis
Ribom et al., Menopause 2011 RCT, 80 Frauen ab 60 Jahren, Tibolon 1,25 mg vs. Placebo, 6 Monate Kein Unterschied bei Handgriffkraft, Kniestreckerkraft oder Aufstehzeit vom Stuhl
Jacobsen et al., J Am Med Dir Assoc 2012 RCT, Frauen über 70, Tibolon 1,25 mg vs. Raloxifen vs. Placebo Knochendichte stieg; keine Wirkung auf die Handgriffkraft. Der Tibolon-Arm wurde 2006 nach den Schlaganfallbefunden aus LIFT vorzeitig beendet
Boyanov & Shinkov, Maturitas 2005 Offene Studie, 44 Frauen, Tibolon 2,5 mg vs. unbehandelte Kontrollen, 1 Jahr Magermasse +0,8 kg in der DXA (nicht signifikant); geringere Fettzunahme als bei den Kontrollen

Ist Tibolon „ein Anabolikum“? Die WADA führt es unter den anabol-androgenen Steroiden, und einer seiner Metaboliten bindet an den Androgenrezeptor. Das ist eine regulatorische und pharmakologische Einordnung, kein Nachweis für Muskelzuwachs. In den oben genannten kontrollierten Studien erhöhte Tibolon die Muskelkraft älterer Frauen nicht, und keine Studie hat es auf Muskelwachstum untersucht.

Nebenwirkungen und Risiken

Schlaganfall

Tibolon erhöht das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls ab dem ersten Anwendungsjahr. In LIFT erlitten 28 von 2.249 Frauen unter 1,25 mg einen Schlaganfall, gegenüber 13 von 2.257 unter Placebo (Livial SmPC). Da das Grundrisiko für Schlaganfälle mit dem Alter steigt, schätzt die Fachinformation über 5 Anwendungsjahre etwa 4 zusätzliche Schlaganfälle pro 1.000 Frauen im Alter von 50–59 Jahren und 13 pro 1.000 im Alter von 60–69 Jahren. Der Cochrane-Review bewertete die gepoolte Evidenz zum Schlaganfall als von sehr niedriger Qualität (OR 1,74, 95-%-KI 0,99–3,04), wobei die meisten Daten aus LIFT stammten (Formoso et al., Cochrane 2016).

Brustkrebs

  • Nach Brustkrebs: Die Rückfälle stiegen in LIBERATE um 40 % (HR 1,40), und der Cochrane-Review, der LIBERATE mit einer zweiten Studie zusammenfasste, fand eine OR von 1,5 (95-%-KI 1,21–1,85) (Formoso et al., Cochrane 2016).
  • Ohne Brustkrebs in der Vorgeschichte: Randomisierte Studien zeigten keinen Anstieg (OR 0,52, 95-%-KI 0,21–1,25; Evidenz von sehr niedriger Qualität), und LIFT zeigte weniger Fälle. Die Fachinformation zitiert jedoch Beobachtungsstudien, darunter die Million Women Study, die unter 2,5 mg ein höheres Brustkrebsrisiko fanden, das mit der Anwendungsdauer stieg (Livial SmPC).

Blutfette

Tibolon senkt das HDL-Cholesterin („gutes“ Cholesterin) dosisabhängig: um 16,7 % unter 1,25 mg und um 21,8 % unter 2,5 mg nach 2 Jahren. Triglyceride und Lipoprotein(a) sinken, LDL verändert sich nicht (Livial SmPC). Eine Metaanalyse randomisierter Studien aus dem Jahr 2024 fand Senkungen von Apolipoprotein A-I (−34,96 mg/dL, 95-%-KI −42,44 bis −27,48) und Lipoprotein(a) (−7,49 mg/dL, 95-%-KI −12,17 bis −2,81), ohne Veränderung von Apolipoprotein B (Li et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2024). Laut Fachinformation ist die klinische Bedeutung dieser Veränderungen nicht bekannt.

Häufige Nebenwirkungen

Die Fachinformation listet Wirkungen auf, die in 21 Studien (4.079 Frauen unter Tibolon, 3.476 unter Placebo) signifikant häufiger auftraten als unter Placebo (Livial SmPC). Dazu gehören:

  • vaginale Blutungen oder Schmierblutungen, vaginaler Ausfluss und Verdickung der Gebärmutterschleimhaut;
  • Brustspannen, Schmerzen im Unterbauch oder Becken;
  • abnormer Haarwuchs und Akne;
  • Gewichtszunahme und Ödeme (Wassereinlagerungen).

Durchbruch- oder Schmierblutungen traten in den ersten 3 Monaten bei 32,6 % der Frauen auf und nach 11–12 Monaten bei 11,6 %. Blutungen, die über 6 Monate hinaus anhalten, später einsetzen oder nach dem Absetzen fortbestehen, sollten abgeklärt werden.

Wer es nicht anwenden sollte

Laut Fachinformation ist Tibolon kontraindiziert bei Schwangerschaft und Stillzeit; bekanntem, früherem oder vermutetem Brustkrebs; östrogenabhängigen Krebserkrankungen; nicht abgeklärten Genitalblutungen; unbehandelter Endometriumhyperplasie; früheren oder bestehenden venösen Blutgerinnseln oder bekannten Gerinnungsstörungen; jeglicher arterieller Erkrankung in der Vorgeschichte wie Herzinfarkt, Angina pectoris, Schlaganfall oder TIA; aktiver Lebererkrankung; und Porphyrie (Livial SmPC).

Wechselwirkungen

  • Warfarin und andere Gerinnungshemmer: Tibolon kann die fibrinolytische Aktivität steigern und die Wirkung von Warfarin verstärken.
  • CYP3A4: Tibolon veränderte die Kinetik von Midazolam, einem CYP3A4-Substrat, mäßig. Enzyminduktoren wie Carbamazepin, Rifampicin, Barbiturate, Hydantoine und Johanniskraut können seinen Abbau beschleunigen.

Rechtsstatus und Anwendung außerhalb der Medizin

  • Vereinigtes Königreich und andere Länder: verschreibungspflichtiges Arzneimittel (Livial), erstmals im März 1991 im Vereinigten Königreich zugelassen (Livial SmPC).
  • USA: nicht erhältlich (Morga et al., Menopause 2024). Tibolon gehört nicht zu den anabolen Steroiden, die in der Schedule-III-Liste (Anlage III des US-Betäubungsmittelrechts) der DEA genannt sind (21 CFR 1308.13).
  • Sport: Tibolon ist in der WADA-Klasse S1.1 (anabol-androgene Steroide) aufgeführt und innerhalb und außerhalb von Wettkämpfen verboten (WADA-Verbotsliste 2026).

Das Wichtigste in Kürze

  • Ein Medikament für die Wechseljahre, kein Bodybuilding-Steroid. Tibolon ist außerhalb der USA für Wechseljahresbeschwerden und in manchen Ländern zur Osteoporosevorbeugung zugelassen, in einer Dosis von 2,5 mg täglich.
  • Ein Prodrug, drei Hormonwirkungen. Seine Metaboliten wirken auf Östrogen-, Progesteron- und Androgenrezeptoren, und es halbiert das SHBG, was das freie Testosteron erhöht.
  • Weniger Knochenbrüche, mehr Schlaganfälle. In LIFT sank das Risiko für Wirbelkörperfrakturen (relatives Risiko 0,55), während sich das Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 60–85 Jahren ungefähr verdoppelte (relatives Risiko 2,19), und die Studie wurde vorzeitig abgebrochen.
  • Nicht sicher nach Brustkrebs. LIBERATE fand ein um 40 % höheres Rückfallrisiko, und Brustkrebs ist inzwischen eine Gegenanzeige.
  • Kein Nachweis für Muskelzuwachs. Studien an älteren Frauen fanden keine Wirkung auf die Muskelkraft, und keine Studie hat es auf Muskelwachstum geprüft.
  • Im Sport verboten. Die WADA führt Tibolon als anabol-androgenes Steroid, das jederzeit verboten ist.

Quellen

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