La tibolone est un stéroïde de synthèse pris chaque jour en comprimé pour traiter les symptômes de la ménopause et, dans certains pays, pour prévenir l’ostéoporose. Elle est commercialisée principalement sous le nom de Livial (Organon). Elle est inhabituelle parce que c’est une « prodrogue » (un composé que l’organisme transforme en formes actives) : ses métabolites agissent sur les récepteurs des œstrogènes, de la progestérone et des androgènes, selon le tissu.

Le fait le plus important : la tibolone est un médicament de santé féminine au bilan de sécurité contrasté, pas un agent de prise de muscle. Dans de grands essais randomisés, elle a réduit les fractures et les bouffées de chaleur, mais elle a augmenté le risque d’AVC chez les femmes âgées et le risque de récidive du cancer du sein chez les femmes ayant eu un cancer du sein. Elle est autorisée au Royaume-Uni et dans de nombreux autres pays, elle n’est pas disponible aux États-Unis, et l’AMA (Agence mondiale antidopage) la classe parmi les stéroïdes anabolisants androgènes.

Cette page résume ce que rapportent la notice britannique, les essais randomisés et les autorités réglementaires. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété	Détail
Classe	Stéroïde 19-nor de synthèse aux métabolites œstrogéniques, progestatifs et androgéniques
Marque	Livial 2,5 mg comprimés (Organon) ; première autorisation britannique en mars 1991
Voie	Comprimé oral
Dose selon la notice (Royaume-Uni)	2,5 mg une fois par jour ; 1,25 mg a été utilisé dans l’essai LIFT sur les fractures
Usages autorisés (Royaume-Uni)	Symptômes de la ménopause (carence en œstrogènes) ; prévention de l’ostéoporose chez les femmes à haut risque ne pouvant pas utiliser d’autres médicaments
Demi-vie (notice)	Molécule mère trop faible pour être mesurée ; métabolite 3α-OH ≈ 5,8 h après une dose et ≈ 7,7 h à l’état d’équilibre
Statut aux États-Unis	Non disponible aux États-Unis ; non citée dans l’annexe des stéroïdes anabolisants de la DEA
Statut AMA	Interdite en permanence (S1.1 stéroïdes anabolisants androgènes)

Qu’est-ce que c’est

Le nom chimique de la tibolone est 17-hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one : formule C₂₁H₂₈O₂, masse moléculaire 312,4 g/mol, CAS 5630-53-5. Son code de développement était Org OD14 (PubChem CID 444008). Comme l’indique le « 19-nor » de son nom, elle n’a pas de groupe méthyle en carbone 19, comme la nandrolone, mais c’est une molécule distincte, avec ses propres métabolites.

La tibolone elle-même a peu d’effet. Après une prise, elle est rapidement transformée en trois composés actifs (RCP de Livial ; Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001) :

Métabolite	Activité sur les récepteurs	Effet principal
3α-hydroxy-tibolone	Récepteur des œstrogènes uniquement	Soulage les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale ; protège l’os
3β-hydroxy-tibolone	Récepteur des œstrogènes uniquement	Identique au précédent
Isomère Δ4	Récepteurs de la progestérone et des androgènes	Effet progestatif sur la muqueuse utérine ; effets de type androgénique

Les chercheurs du fabricant ont décrit cela comme une action « spécifique des tissus ». Selon eux, l’isomère Δ4 formé localement dans l’utérus empêche la stimulation de la muqueuse, et dans des lignées cellulaires mammaires la tibolone a fortement inhibé la sulfatase, une enzyme qui libère des œstrogènes actifs (Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001). Une grande partie de ces travaux a été réalisée sur des lignées cellulaires et chez l’animal. Le résultat de l’essai LIBERATE sur la récidive du cancer du sein (voir plus bas) montre que ce modèle de sélectivité tissulaire n’a pas protégé le sein chez les femmes ayant des antécédents de cancer du sein.

La tibolone abaisse aussi la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), la protéine qui transporte la testostérone dans le sang. Dans un essai randomisé de 6 mois chez 166 femmes ménopausées, la tibolone 2,5 mg a réduit la SHBG de 50 % et augmenté les androgènes circulants, tout en modifiant à peine les taux d’œstrogènes (Hofling et al., Gynecol Endocrinol 2005). Une SHBG plus basse signifie qu’une plus grande part de la testostérone sanguine est libre (non liée), ce qui renforce le profil androgénique de la tibolone.

Pharmacocinétique

La tibolone est absorbée rapidement et largement, et l’alimentation ne modifie pas la quantité absorbée. Comme elle est métabolisée très vite, les taux sanguins de tibolone et de l’isomère Δ4 sont très bas. L’essentiel du médicament quitte l’organisme sous forme de métabolites sulfatés, principalement dans les selles, et la fonction rénale ne modifie pas la cinétique (RCP de Livial).

Valeurs de la notice pour une dose de 2,5 mg :

Paramètre	Tibolone	Métabolite 3α-OH	Métabolite 3β-OH	Isomère Δ4
Pic, dose unique	1,37 ng/mL	14,23 ng/mL	3,43 ng/mL	0,47 ng/mL
Délai jusqu’au pic, dose unique	1,08 h	1,21 h	1,37 h	1,64 h
Demi-vie, dose unique	Non déterminée	5,78 h	5,87 h	Non déterminée
Demi-vie, doses répétées	Non déterminée	7,71 h	Non déterminée	Non déterminée

Dans une étude croisée de doses uniques de 1,25 mg et 2,5 mg, l’âge (45–55 contre 65–75 ans) n’a pas modifié significativement les pics, le délai jusqu’au pic ni la demi-vie de la tibolone et de ses métabolites. Les deux dosages de comprimés ont donné une exposition totale équivalente (Timmer et al., Br J Clin Pharmacol 2002).

Usage médical autorisé

La notice britannique mentionne deux indications (RCP de Livial) :

traitement des symptômes de carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus d’un an ;
prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées à haut risque de fracture qui ne peuvent pas, ou ne devraient pas, prendre d’autres médicaments contre l’ostéoporose.

Points clés de la notice :

Dose : un comprimé de 2,5 mg par jour, à la dose efficace la plus faible et pendant la durée la plus courte pour les symptômes de la ménopause. Il ne faut pas ajouter de progestatif séparé.
Moment : commencer au moins 12 mois après les dernières règles naturelles (immédiatement après une ménopause chirurgicale).
AVC : la décision de prescrire doit tenir compte du risque d’AVC, en particulier chez les femmes de plus de 60 ans.
Réévaluation : les bénéfices et les risques doivent être réévalués au moins une fois par an.

En 2008, les investigateurs de LIFT ont indiqué que la tibolone était autorisée dans 90 pays pour les symptômes de la ménopause et dans 45 pour la prévention de l’ostéoporose (Cummings et al., NEJM 2008). Elle n’est pas disponible aux États-Unis (Morga et al., Menopause 2024).

Ce que montre la recherche

Bouffées de chaleur et saignements

Une revue Cochrane de 2016 a regroupé 46 essais randomisés portant sur 19 976 femmes (Formoso et al., Cochrane 2016) :

Comparaison	Critère	Résultat
Tibolone vs placebo	Bouffées de chaleur et sueurs nocturnes	Meilleur avec la tibolone : DMS −0,99 (IC à 95 % −1,10 à −0,89 ; 7 essais, 1 657 femmes)
Tibolone vs placebo	Saignements non programmés	Plus fréquents avec la tibolone : OR 2,79 (IC à 95 % 2,10–3,70) ; environ 31–44 % contre 18 %
Tibolone vs THM combiné	Bouffées de chaleur et sueurs nocturnes	Le traitement combiné œstroprogestatif était légèrement plus efficace (OR 1,36, IC à 95 % 1,11–1,66)
Tibolone vs THM combiné	Saignements non programmés	Moins fréquents avec la tibolone : OR 0,32 (IC à 95 % 0,24–0,41) ; environ 18–27 % contre 47 %

Les auteurs de la revue ont jugé ces données de qualité modérée. Après exclusion des essais à haut risque de biais d’attrition, le bénéfice par rapport au placebo diminuait (DMS −0,61). La plupart des essais étaient financés par des fabricants ou ne déclaraient pas leur financement.

Fractures : l’essai LIFT

L’essai Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT) a réparti par randomisation 4 538 femmes de 60–85 ans atteintes d’ostéoporose entre la tibolone 1,25 mg par jour et un placebo (Cummings et al., NEJM 2008). Il a été arrêté en février 2006, après une durée médiane de 34 mois, en raison d’un excès d’AVC.

Critère	Tibolone vs placebo	Risque relatif instantané (IC à 95 %)
Fracture vertébrale	70 contre 126 pour 1 000 années-personnes	0,55 (0,41–0,74)
Fracture non vertébrale	122 contre 166 pour 1 000 années-personnes	0,74 (0,58–0,93)
Cancer du sein invasif	Moins de cas	0,32 (0,13–0,80)
Cancer du côlon	Moins de cas	0,31 (0,10–0,96)
AVC	Plus de cas	2,19 (1,14–4,23)
Maladie coronarienne, caillots veineux	Pas de différence significative	—

Concernant la densité osseuse, la notice rapporte une hausse de 2,6 % de la densité au rachis lombaire après 2 ans sous 2,5 mg, avec des gains plus faibles à la hanche (RCP de Livial).

Femmes ayant eu un cancer du sein : l’essai LIBERATE

LIBERATE a évalué si la tibolone était sûre chez les femmes souffrant de bouffées de chaleur après une chirurgie pour cancer du sein. Il a réparti par randomisation 3 148 femmes entre la tibolone 2,5 mg et un placebo ; 3 098 ont été analysées (Kenemans et al., Lancet Oncol 2009).

Critère (médiane de 3,1 ans)	Tibolone	Placebo
Récidive du cancer du sein	237 sur 1 556 (15,2 %)	165 sur 1 542 (10,7 %)
Hazard ratio	1,40 (IC à 95 % 1,14–1,70), p = 0,001	—

L’essai était conçu pour montrer que la tibolone n’était pas moins sûre que le placebo ; il a au contraire montré un risque de récidive supérieur de 40 %. Les bouffées de chaleur et la densité osseuse se sont améliorées sous tibolone. En conséquence, un cancer du sein antérieur ou suspecté est une contre-indication dans la notice (RCP de Livial).

Endomètre

Dans l’essai THEBES, 3 240 femmes ont été réparties par randomisation entre la tibolone 1,25 mg, la tibolone 2,5 mg et des œstrogènes conjugués plus acétate de médroxyprogestérone pendant jusqu’à 2 ans (Archer et al., JCEM 2007). Au critère d’évaluation final, aucune hyperplasie ni aucun cancer de la muqueuse utérine n’a été constaté avec l’une ou l’autre dose de tibolone, et l’absence de saignement était plus fréquente avec la tibolone (78,7 % et 71,4 %) qu’avec le comparateur (44,9 %).

D’autres données vont dans l’autre sens. Dans LIFT, 4 cancers de l’endomètre sont survenus sous tibolone et aucun sous placebo, ce que la notice traduit par 0,8 cas supplémentaire pour 1 000 femmes par année d’utilisation. La notice indique aussi que les études observationnelles montrent de façon constante un risque plus élevé de cancer de l’endomètre en utilisation courante, qui augmente avec la durée (RCP de Livial).

Fonction sexuelle

Dans un essai en double aveugle de 24 semaines chez 403 femmes présentant une dysfonction sexuelle, la tibolone 2,5 mg et un patch d’estradiol/acétate de noréthistérone ont tous deux amélioré les scores du Female Sexual Function Index (Nijland et al., J Sex Med 2008). La tibolone faisait mieux dans l’analyse per protocole mais pas dans l’analyse en intention de traiter, et les rapports sexuels satisfaisants ont augmenté de façon semblable dans les deux groupes.

Muscle et composition corporelle

Il n’existe aucun essai de la tibolone chez l’homme ni chez des personnes cherchant à développer leur masse musculaire. Les essais chez les femmes ménopausées montrent peu d’effet sur le muscle :

Étude	Plan	Résultat
Ribom et al., Menopause 2011	Essai randomisé, 80 femmes de 60 ans et plus, tibolone 1,25 mg vs placebo, 6 mois	Aucune différence de force de préhension, de force des extenseurs du genou ni de temps de lever de chaise
Jacobsen et al., J Am Med Dir Assoc 2012	Essai randomisé, femmes de plus de 70 ans, tibolone 1,25 mg vs raloxifène vs placebo	Hausse de la densité osseuse ; aucun effet sur la force de préhension. Le bras tibolone a été arrêté prématurément en 2006 après les résultats de LIFT sur les AVC
Boyanov et Shinkov, Maturitas 2005	En ouvert, 44 femmes, tibolone 2,5 mg vs témoins non traitées, 1 an	Masse maigre +0,8 kg en DXA (non significatif) ; moins de prise de masse grasse que les témoins

La tibolone est-elle « un anabolisant » ? L’AMA la classe parmi les stéroïdes anabolisants androgènes, et l’un de ses métabolites se lie au récepteur des androgènes. Il s’agit d’une classification réglementaire et pharmacologique, pas d’une preuve de gain musculaire. Dans les essais contrôlés ci-dessus, la tibolone n’a pas augmenté la force musculaire chez les femmes âgées, et aucun essai ne l’a étudiée pour la croissance musculaire.

Effets indésirables et risques

AVC

La tibolone augmente le risque d’AVC ischémique dès la première année d’utilisation. Dans LIFT, 28 des 2 249 femmes sous 1,25 mg ont fait un AVC, contre 13 des 2 257 sous placebo (RCP de Livial). Comme le risque d’AVC de base augmente avec l’âge, la notice estime à environ 4 le nombre d’AVC supplémentaires pour 1 000 femmes de 50–59 ans et à 13 pour 1 000 femmes de 60–69 ans sur 5 ans d’utilisation. La revue Cochrane a jugé de très faible qualité les données regroupées sur les AVC (OR 1,74, IC à 95 % 0,99–3,04), la plupart provenant de LIFT (Formoso et al., Cochrane 2016).

Cancer du sein

Après un cancer du sein : la récidive a augmenté de 40 % dans LIBERATE (HR 1,40), et la revue Cochrane, en regroupant LIBERATE avec un second essai, a trouvé un OR de 1,5 (IC à 95 % 1,21–1,85) (Formoso et al., Cochrane 2016).
Sans antécédent de cancer du sein : les essais randomisés n’ont montré aucune augmentation (OR 0,52, IC à 95 % 0,21–1,25 ; données de très faible qualité), et LIFT a montré moins de cas. Cependant, la notice cite des études observationnelles, dont la Million Women Study, qui ont trouvé un risque plus élevé de cancer du sein avec 2,5 mg, augmentant avec la durée d’utilisation (RCP de Livial).

Lipides

La tibolone abaisse le cholestérol HDL (le « bon » cholestérol) de façon dose-dépendante : de 16,7 % sous 1,25 mg et de 21,8 % sous 2,5 mg après 2 ans. Les triglycérides et la lipoprotéine(a) diminuent, et le LDL ne change pas (RCP de Livial). Une méta-analyse d’essais randomisés de 2024 a constaté des baisses de l’apolipoprotéine A-I (−34,96 mg/dL, IC à 95 % −42,44 à −27,48) et de la lipoprotéine(a) (−7,49 mg/dL, IC à 95 % −12,17 à −2,81), sans modification de l’apolipoprotéine B (Li et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2024). La notice précise que la signification clinique de ces modifications n’est pas connue.

Effets indésirables fréquents

La notice énumère les effets observés significativement plus souvent qu’avec le placebo dans 21 essais (4 079 femmes sous tibolone, 3 476 sous placebo) (RCP de Livial). Ils comprennent :

saignements ou spotting vaginaux, pertes vaginales et épaississement de la muqueuse utérine ;
sensibilité des seins, douleurs du bas-ventre ou pelviennes ;
pilosité anormale et acné ;
prise de poids et œdème (rétention d’eau).

Des saignements intercurrents ou du spotting sont survenus chez 32,6 % des femmes au cours des 3 premiers mois et chez 11,6 % à 11–12 mois. Des saignements qui persistent au-delà de 6 mois, qui apparaissent plus tard ou qui continuent après l’arrêt doivent faire l’objet d’examens.

Qui ne doit pas l’utiliser

La notice contre-indique la tibolone en cas de grossesse et d’allaitement ; de cancer du sein connu, passé ou suspecté ; de cancers œstrogénodépendants ; de saignements génitaux non diagnostiqués ; d’hyperplasie de l’endomètre non traitée ; de caillots veineux passés ou actuels ou de troubles connus de la coagulation ; de tout antécédent de maladie artérielle comme l’infarctus, l’angine de poitrine, l’AVC ou l’AIT ; de maladie hépatique active ; et de porphyrie (RCP de Livial).

Interactions

Warfarine et autres anticoagulants : la tibolone peut augmenter l’activité fibrinolytique et renforcer l’effet de la warfarine.
CYP3A4 : la tibolone a modérément modifié la cinétique du midazolam, un substrat du CYP3A4. Les inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine, la rifampicine, les barbituriques, les hydantoïnes et le millepertuis peuvent accélérer sa dégradation.

Statut légal et usage en dehors de la médecine

Royaume-Uni et autres pays : médicament soumis à prescription (Livial), autorisé pour la première fois au Royaume-Uni en mars 1991 (RCP de Livial).
États-Unis : non disponible (Morga et al., Menopause 2024). La tibolone ne figure pas parmi les stéroïdes anabolisants nommés dans l’annexe III (Schedule III) de la DEA (agence américaine de lutte contre la drogue) (21 CFR 1308.13).
Sport : la tibolone est nommée dans la classe S1.1 de l’AMA (stéroïdes anabolisants androgènes) et est interdite en compétition et hors compétition (Liste des interdictions 2026 de l’AMA).

Points clés

Un médicament de la ménopause, pas un stéroïde de musculation. La tibolone est autorisée hors des États-Unis pour les symptômes de la ménopause et, dans certains pays, pour la prévention de l’ostéoporose, à 2,5 mg par jour.
Une prodrogue, trois actions hormonales. Ses métabolites agissent sur les récepteurs des œstrogènes, de la progestérone et des androgènes, et elle réduit de moitié la SHBG, ce qui augmente la testostérone libre.
Moins de fractures, plus d’AVC. Dans LIFT, le risque de fracture vertébrale a diminué (risque relatif instantané 0,55) mais le risque d’AVC a environ doublé (risque relatif instantané 2,19) chez les femmes de 60–85 ans, et l’essai a été arrêté prématurément.
Dangereuse après un cancer du sein. LIBERATE a montré un risque de récidive supérieur de 40 %, et le cancer du sein est désormais une contre-indication.
Aucune preuve de gain musculaire. Les essais chez les femmes âgées n’ont montré aucun effet sur la force musculaire, et aucun essai ne l’a testée pour la croissance musculaire.
Interdite dans le sport. L’AMA classe la tibolone parmi les stéroïdes anabolisants androgènes, interdits en permanence.

Sources

Organon Pharma (UK) Limited. Livial 2.5 mg tablets: Summary of Product Characteristics. Révisé le 11 février 2025. emc.
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 444008, Tibolone. PubChem.
Kloosterboer HJ. Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;76(1-5):231–238. PubMed.
Hofling M, Carlström K, Svane G, et al. Different effects of tibolone and continuous combined estrogen plus progestogen hormone therapy on sex hormone binding globulin and free testosterone levels–an association with mammographic density. Gynecol Endocrinol. 2005;20(2):110–115. PubMed.
Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. Pharmacokinetics of tibolone in early and late postmenopausal women. Br J Clin Pharmacol. 2002;54(2):101–106. PubMed.
Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008;359(7):697–708. PubMed.
Morga A, Ajmera M, Gao E, et al. Systematic review and network meta-analysis comparing the efficacy of fezolinetant with hormone and nonhormone therapies for treatment of vasomotor symptoms due to menopause. Menopause. 2024;31(1):68–76. PubMed.
Formoso G, Perrone E, Maltoni S, et al. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD008536. PubMed.
Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2009;10(2):135–146. PubMed.
Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, et al. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):911–918. PubMed.
Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J, et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med. 2008;5(3):646–656. PubMed.
Ribom EL, Svensson P, van Os S, et al. Low-dose tibolone (1.25 mg/d) does not affect muscle strength in older women. Menopause. 2011;18(2):194–197. PubMed.
Jacobsen DE, Melis RJ, Verhaar HJ, et al. Raloxifene and tibolone in elderly women: a randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled trial. J Am Med Dir Assoc. 2012;13(2):189.e1–7. PubMed.
Boyanov MA, Shinkov AD. Effects of tibolone on body composition in postmenopausal women: a 1-year follow up study. Maturitas. 2005;51(4):363–369. PubMed.
Li C, Wei M, Mo L, et al. The effect of tibolone treatment on apolipoproteins and lipoprotein (a) concentrations in postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024;292:8–16. PubMed.
World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List, class S1.1 Anabolic Androgenic Steroids. En vigueur au 1er janvier 2026. Liste des interdictions 2026 de l’AMA.
Drug Enforcement Administration. Schedule III. 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.

Tibolone