A tibolona é um esteroide sintético tomado como comprimido diário para tratar os sintomas da menopausa e, em alguns países, para prevenir a osteoporose. É vendida principalmente como Livial (Organon). Ela é incomum por ser um “pró-fármaco” (um composto que o corpo converte em formas ativas): seus metabólitos atuam nos receptores de estrogênio, progesterona e andrógeno, dependendo do tecido.

O fato mais importante: a tibolona é um medicamento de saúde da mulher com um histórico de segurança misto, não um agente para ganho muscular. Em grandes estudos randomizados, ela reduziu fraturas e fogachos, mas aumentou o risco de AVC (acidente vascular cerebral) em mulheres mais velhas e o risco de volta do câncer de mama em mulheres que já tinham tido câncer de mama. É aprovada no Reino Unido e em muitos outros países, não está disponível nos Estados Unidos, e a Agência Mundial Antidopagem (WADA) a classifica como esteroide anabolizante androgênico.

Esta página resume o que a bula britânica, os estudos randomizados e as agências reguladoras relatam. Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.

Propriedade	Detalhe
Classe	Esteroide sintético 19-nor com metabólitos estrogênicos, progestagênicos e androgênicos
Marca	Livial 2,5 mg comprimidos (Organon); primeira autorização no Reino Unido em março de 1991
Via	Comprimido oral
Dose da bula (Reino Unido)	2,5 mg uma vez ao dia; 1,25 mg foi usado no estudo de fraturas LIFT
Usos aprovados (Reino Unido)	Sintomas da menopausa (deficiência de estrogênio); prevenção da osteoporose em mulheres de alto risco que não podem usar outros medicamentos
Meia-vida (bula)	Fármaco original baixo demais para ser medido; metabólito 3α-OH ≈ 5,8 h após uma dose e ≈ 7,7 h no estado de equilíbrio
Situação nos EUA	Não disponível nos EUA; não citada na lista de esteroides anabolizantes da DEA (agência antidrogas dos EUA)
Situação na WADA	Proibida em todos os momentos (S1.1 esteroides anabolizantes androgênicos)

O que é

O nome químico da tibolona é 17-hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one: fórmula C₂₁H₂₈O₂, peso molecular 312,4 g/mol, CAS 5630-53-5. Seu código de desenvolvimento era Org OD14 (PubChem CID 444008). Como indica o “19-nor” no nome, ela não tem o grupo metila do carbono 19, assim como a nandrolona, mas é uma molécula distinta, com seus próprios metabólitos.

A tibolona em si faz pouco. Após uma dose, ela é rapidamente convertida em três compostos ativos (Livial SmPC; Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001):

Metabólito	Atividade nos receptores	Efeito principal
3α-hidroxi-tibolona	Apenas receptor de estrogênio	Alivia fogachos e secura vaginal; protege os ossos
3β-hidroxi-tibolona	Apenas receptor de estrogênio	Igual ao anterior
Isômero Δ4	Receptores de progesterona e de andrógeno	Efeito progestagênico sobre o revestimento do útero; efeitos semelhantes aos androgênicos

Os pesquisadores do fabricante descreveram isso como ação “tecido-específica”. Segundo a explicação deles, o isômero Δ4 formado localmente no útero impede que o revestimento seja estimulado, e em linhagens celulares de mama a tibolona inibiu fortemente a sulfatase, uma enzima que libera estrogênio ativo (Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001). Grande parte desse trabalho foi feita em linhagens celulares e em animais. O resultado de recidiva do câncer de mama no estudo LIBERATE (veja abaixo) mostra que o modelo de seletividade tecidual não protegeu a mama em mulheres com histórico de câncer de mama.

A tibolona também reduz a globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), a proteína que transporta a testosterona no sangue. Em um estudo randomizado de 6 meses com 166 mulheres na pós-menopausa, a tibolona 2,5 mg reduziu a SHBG em 50% e elevou os andrógenos circulantes, enquanto quase não alterou os níveis de estrogênio (Hofling et al., Gynecol Endocrinol 2005). Menos SHBG significa que uma parte maior da testosterona no sangue fica livre (não ligada), o que se soma ao perfil androgênico da tibolona.

Farmacocinética

A tibolona é absorvida de forma rápida e ampla, e a alimentação não altera a quantidade absorvida. Como é metabolizada muito rapidamente, os níveis sanguíneos da tibolona e do isômero Δ4 são muito baixos. A maior parte do fármaco deixa o corpo como metabólitos sulfatados, principalmente pelas fezes, e a função renal não altera a cinética (Livial SmPC).

Valores da bula para uma dose de 2,5 mg:

Parâmetro	Tibolona	Metabólito 3α-OH	Metabólito 3β-OH	Isômero Δ4
Nível máximo, dose única	1,37 ng/mL	14,23 ng/mL	3,43 ng/mL	0,47 ng/mL
Tempo até o pico, dose única	1,08 h	1,21 h	1,37 h	1,64 h
Meia-vida, dose única	Não determinada	5,78 h	5,87 h	Não determinada
Meia-vida, doses repetidas	Não determinada	7,71 h	Não determinada	Não determinada

Em um estudo cruzado com doses únicas de 1,25 mg e 2,5 mg, a idade (45–55 vs. 65–75 anos) não alterou significativamente os níveis máximos, o tempo até o pico nem a meia-vida da tibolona e de seus metabólitos. As duas dosagens do comprimido deram exposição total equivalente (Timmer et al., Br J Clin Pharmacol 2002).

Uso médico aprovado

A bula britânica lista duas indicações (Livial SmPC):

tratamento dos sintomas de deficiência de estrogênio em mulheres com mais de um ano de menopausa;
prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa com alto risco de fratura que não podem tomar, ou não devem tomar, outros medicamentos para osteoporose.

Pontos principais da bula:

Dose: um comprimido de 2,5 mg por dia, na menor dose eficaz pelo menor tempo possível para os sintomas da menopausa. Não se deve acrescentar um progestagênio separado.
Momento de início: pelo menos 12 meses após a última menstruação natural (imediatamente após uma menopausa cirúrgica).
AVC: a decisão de prescrever deve considerar o risco de AVC, principalmente em mulheres acima de 60 anos.
Reavaliação: os benefícios e riscos devem ser reavaliados pelo menos uma vez por ano.

Em 2008, os pesquisadores do LIFT relataram que a tibolona estava aprovada em 90 países para sintomas da menopausa e em 45 para prevenção da osteoporose (Cummings et al., NEJM 2008). Ela não está disponível nos Estados Unidos (Morga et al., Menopause 2024).

O que a pesquisa mostra

Fogachos e sangramento

Uma revisão Cochrane de 2016 reuniu 46 estudos randomizados com 19.976 mulheres (Formoso et al., Cochrane 2016):

Comparação	Desfecho	Resultado
Tibolona vs. placebo	Fogachos e suores noturnos	Melhor com tibolona: DMP −0,99 (IC de 95% −1,10 a −0,89; 7 estudos, 1.657 mulheres)
Tibolona vs. placebo	Sangramento não programado	Mais com tibolona: OR 2,79 (IC de 95% 2,10–3,70); cerca de 31–44% vs. 18%
Tibolona vs. TH combinada	Fogachos e suores noturnos	A terapia combinada de estrogênio e progestagênio funcionou um pouco melhor (OR 1,36; IC de 95% 1,11–1,66)
Tibolona vs. TH combinada	Sangramento não programado	Menos com tibolona: OR 0,32 (IC de 95% 0,24–0,41); cerca de 18–27% vs. 47%

Os revisores classificaram essa evidência como de qualidade moderada. Quando os estudos com alto risco de viés de atrito (perdas de participantes) foram excluídos, o benefício em relação ao placebo diminuiu (DMP −0,61). A maioria dos estudos foi financiada por fabricantes ou não informou o financiamento.

Fraturas: o estudo LIFT

O estudo Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT) randomizou 4.538 mulheres de 60–85 anos com osteoporose para tibolona 1,25 mg por dia ou placebo (Cummings et al., NEJM 2008). Ele foi interrompido em fevereiro de 2006, após uma mediana de 34 meses, por causa de um excesso de AVCs.

Desfecho	Tibolona vs. placebo	Risco relativo (hazard) (IC de 95%)
Fratura vertebral	70 vs. 126 por 1.000 pessoas-ano	0,55 (0,41–0,74)
Fratura não vertebral	122 vs. 166 por 1.000 pessoas-ano	0,74 (0,58–0,93)
Câncer de mama invasivo	Menos casos	0,32 (0,13–0,80)
Câncer de cólon	Menos casos	0,31 (0,10–0,96)
AVC	Mais casos	2,19 (1,14–4,23)
Doença coronariana, coágulos venosos	Sem diferença significativa	—

Quanto à densidade óssea, a bula relata um aumento de 2,6% na densidade da coluna lombar após 2 anos com 2,5 mg, com ganhos menores no quadril (Livial SmPC).

Sobreviventes de câncer de mama: o estudo LIBERATE

O LIBERATE testou se a tibolona era segura para mulheres com fogachos após cirurgia de câncer de mama. Ele randomizou 3.148 mulheres para tibolona 2,5 mg ou placebo; 3.098 foram analisadas (Kenemans et al., Lancet Oncol 2009).

Desfecho (mediana de 3,1 anos)	Tibolona	Placebo
Recidiva do câncer de mama	237 de 1.556 (15,2%)	165 de 1.542 (10,7%)
Razão de risco (hazard ratio)	1,40 (IC de 95% 1,14–1,70), p = 0,001	—

O estudo foi desenhado para mostrar que a tibolona não era pior que o placebo; em vez disso, mostrou um risco de recidiva 40% maior. Os fogachos e a densidade óssea melhoraram com a tibolona. Como resultado, câncer de mama prévio ou suspeito é uma contraindicação na bula (Livial SmPC).

Endométrio

No estudo THEBES, 3.240 mulheres foram randomizadas para tibolona 1,25 mg, tibolona 2,5 mg ou estrogênios conjugados mais acetato de medroxiprogesterona por até 2 anos (Archer et al., JCEM 2007). No desfecho final do estudo, não foi encontrada hiperplasia nem câncer do revestimento do útero com nenhuma das duas doses de tibolona, e a ausência de sangramento foi mais comum com tibolona (78,7% e 71,4%) do que com o comparador (44,9%).

Outros dados apontam na direção contrária. No LIFT, ocorreram 4 cânceres de endométrio com tibolona e nenhum com placebo, o que a bula converte em 0,8 caso a mais por 1.000 mulheres por ano de uso. A bula também observa que estudos observacionais mostram de forma consistente um risco maior de câncer de endométrio no uso rotineiro, que aumenta com a duração (Livial SmPC).

Função sexual

Em um estudo duplo-cego de 24 semanas com 403 mulheres com disfunção sexual, tanto a tibolona 2,5 mg quanto um adesivo de estradiol/acetato de noretisterona melhoraram os escores do Female Sexual Function Index (Nijland et al., J Sex Med 2008). A tibolona se saiu melhor na análise por protocolo, mas não na análise por intenção de tratar, e os eventos sexuais satisfatórios aumentaram de forma semelhante nos dois grupos.

Músculo e composição corporal

Não há estudos com tibolona em homens ou em pessoas tentando ganhar massa muscular. Os estudos em mulheres na pós-menopausa mostram pouco efeito sobre o músculo:

Estudo	Desenho	Resultado
Ribom et al., Menopause 2011	ECR, 80 mulheres com 60 anos ou mais, tibolona 1,25 mg vs. placebo, 6 meses	Sem diferença na força de preensão manual, na força dos extensores do joelho ou no tempo para levantar da cadeira
Jacobsen et al., J Am Med Dir Assoc 2012	ECR, mulheres acima de 70 anos, tibolona 1,25 mg vs. raloxifeno vs. placebo	A densidade óssea aumentou; sem efeito na força de preensão manual. O braço da tibolona foi interrompido antecipadamente em 2006 após os achados de AVC do LIFT
Boyanov & Shinkov, Maturitas 2005	Estudo aberto, 44 mulheres, tibolona 2,5 mg vs. controles sem tratamento, 1 ano	Massa magra +0,8 kg na DXA (não significativo); menor ganho de gordura que os controles

A tibolona é “um anabolizante”? A WADA a inclui entre os esteroides anabolizantes androgênicos, e um de seus metabólitos se liga ao receptor de andrógeno. Essa é uma classificação regulatória e farmacológica, não uma evidência de ganho muscular. Nos estudos controlados acima, a tibolona não aumentou a força muscular em mulheres mais velhas, e nenhum estudo a avaliou para crescimento muscular.

Efeitos colaterais e riscos

AVC

A tibolona aumenta o risco de AVC isquêmico desde o primeiro ano de uso. No LIFT, 28 de 2.249 mulheres com 1,25 mg tiveram um AVC, contra 13 de 2.257 com placebo (Livial SmPC). Como o risco basal de AVC aumenta com a idade, a bula estima cerca de 4 AVCs a mais por 1.000 mulheres de 50–59 anos e 13 por 1.000 de 60–69 anos ao longo de 5 anos de uso. A revisão Cochrane classificou a evidência combinada sobre AVC como de qualidade muito baixa (OR 1,74; IC de 95% 0,99–3,04), com a maior parte dos dados vindo do LIFT (Formoso et al., Cochrane 2016).

Câncer de mama

Após câncer de mama: a recidiva aumentou 40% no LIBERATE (HR 1,40), e a revisão Cochrane, combinando o LIBERATE com um segundo estudo, encontrou OR de 1,5 (IC de 95% 1,21–1,85) (Formoso et al., Cochrane 2016).
Sem câncer de mama prévio: os estudos randomizados não mostraram aumento (OR 0,52; IC de 95% 0,21–1,25; evidência de qualidade muito baixa), e o LIFT mostrou menos casos. No entanto, a bula cita estudos observacionais, incluindo o Million Women Study, que encontraram risco maior de câncer de mama com 2,5 mg, aumentando com a duração do uso (Livial SmPC).

Lipídios

A tibolona reduz o colesterol HDL (o “bom”) de forma dependente da dose: em 16,7% com 1,25 mg e 21,8% com 2,5 mg após 2 anos. Os triglicerídeos e a lipoproteína(a) caem, e o LDL não se altera (Livial SmPC). Uma metanálise de estudos randomizados de 2024 encontrou quedas na apolipoproteína A-I (−34,96 mg/dL; IC de 95% −42,44 a −27,48) e na lipoproteína(a) (−7,49 mg/dL; IC de 95% −12,17 a −2,81), sem alteração na apolipoproteína B (Li et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2024). A bula afirma que o significado clínico dessas alterações não é conhecido.

Efeitos colaterais comuns

A bula lista efeitos observados com frequência significativamente maior do que com placebo em 21 estudos (4.079 mulheres com tibolona, 3.476 com placebo) (Livial SmPC). Entre eles:

sangramento vaginal ou spotting (escape), corrimento vaginal e espessamento do revestimento do útero;
sensibilidade mamária, dor no baixo-ventre ou pélvica;
crescimento anormal de pelos e acne;
ganho de peso e edema (retenção de líquidos).

Sangramento de escape ou spotting ocorreu em 32,6% das mulheres nos primeiros 3 meses e em 11,6% aos 11–12 meses. Sangramento que persiste além de 6 meses, começa mais tarde ou continua após a interrupção deve ser investigado.

Quem não deve usar

A bula contraindica a tibolona na gravidez e na amamentação; câncer de mama conhecido, prévio ou suspeito; cânceres dependentes de estrogênio; sangramento genital não diagnosticado; hiperplasia endometrial não tratada; coágulos venosos prévios ou atuais ou distúrbios de coagulação conhecidos; qualquer histórico de doença arterial, como infarto, angina, AVC ou AIT; doença hepática ativa; e porfiria (Livial SmPC).

Interações

Varfarina e outros anticoagulantes: a tibolona pode aumentar a atividade fibrinolítica e potencializar o efeito da varfarina.
CYP3A4: a tibolona alterou moderadamente a cinética do midazolam, um substrato da CYP3A4. Indutores enzimáticos como carbamazepina, rifampicina, barbitúricos, hidantoínas e erva-de-são-joão podem acelerar sua degradação.

Situação legal e uso fora da medicina

Reino Unido e outros países: medicamento sob prescrição (Livial), autorizado pela primeira vez no Reino Unido em março de 1991 (Livial SmPC).
Estados Unidos: não disponível (Morga et al., Menopause 2024). A tibolona não está entre os esteroides anabolizantes citados na Lista III (Schedule III) da DEA (21 CFR 1308.13).
Esporte: a tibolona consta da classe S1.1 da WADA (esteroides anabolizantes androgênicos) e é proibida dentro e fora de competição (Lista Proibida 2026 da WADA).

Pontos principais

Um medicamento para a menopausa, não um esteroide de fisiculturismo. A tibolona é aprovada fora dos EUA para sintomas da menopausa e, em alguns países, para prevenção da osteoporose, na dose de 2,5 mg por dia.
Um pró-fármaco, três ações hormonais. Seus metabólitos atuam nos receptores de estrogênio, progesterona e andrógeno, e ela reduz a SHBG pela metade, o que eleva a testosterona livre.
Menos fraturas, mais AVCs. No LIFT, o risco de fratura vertebral caiu (risco relativo 0,55), mas o risco de AVC praticamente dobrou (risco relativo 2,19) em mulheres de 60–85 anos, e o estudo foi interrompido antecipadamente.
Insegura após câncer de mama. O LIBERATE encontrou um risco de recidiva 40% maior, e o câncer de mama agora é uma contraindicação.
Nenhuma evidência de ganho muscular. Estudos em mulheres mais velhas não encontraram efeito sobre a força muscular, e nenhum estudo a testou para crescimento muscular.
Proibida no esporte. A WADA classifica a tibolona como esteroide anabolizante androgênico, proibido em todos os momentos.

Fontes

Organon Pharma (UK) Limited. Livial 2.5 mg tablets: Summary of Product Characteristics. Revisada em 11 de fevereiro de 2025. emc.
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 444008, Tibolone. PubChem.
Kloosterboer HJ. Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;76(1-5):231–238. PubMed.
Hofling M, Carlström K, Svane G, et al. Different effects of tibolone and continuous combined estrogen plus progestogen hormone therapy on sex hormone binding globulin and free testosterone levels–an association with mammographic density. Gynecol Endocrinol. 2005;20(2):110–115. PubMed.
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Formoso G, Perrone E, Maltoni S, et al. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD008536. PubMed.
Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2009;10(2):135–146. PubMed.
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Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J, et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med. 2008;5(3):646–656. PubMed.
Ribom EL, Svensson P, van Os S, et al. Low-dose tibolone (1.25 mg/d) does not affect muscle strength in older women. Menopause. 2011;18(2):194–197. PubMed.
Jacobsen DE, Melis RJ, Verhaar HJ, et al. Raloxifene and tibolone in elderly women: a randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled trial. J Am Med Dir Assoc. 2012;13(2):189.e1–7. PubMed.
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Drug Enforcement Administration. Schedule III. 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.

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