La tibolona es un esteroide sintético que se toma como comprimido diario para tratar los síntomas de la menopausia y, en algunos países, para prevenir la osteoporosis. Se comercializa principalmente como Livial (Organon). Es inusual porque es un «profármaco» (un compuesto que el cuerpo convierte en formas activas): sus metabolitos actúan sobre los receptores de estrógenos, progesterona y andrógenos, según el tejido.
El dato más importante: la tibolona es un medicamento de salud femenina con un historial de seguridad desigual, no un agente para ganar músculo. En grandes ensayos aleatorizados redujo las fracturas y los sofocos, pero aumentó el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores y el riesgo de recaída del cáncer de mama en mujeres que habían tenido cáncer de mama. Está aprobada en el Reino Unido y en muchos otros países, no está disponible en Estados Unidos, y la Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA) la clasifica como esteroide anabólico androgénico.
Esta página resume lo que informan la ficha técnica del Reino Unido, los ensayos aleatorizados y los organismos reguladores. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Clase | Esteroide sintético 19-nor con metabolitos estrogénicos, progestagénicos y androgénicos |
| Marca | Livial 2,5 mg comprimidos (Organon); primera autorización en el Reino Unido en marzo de 1991 |
| Vía | Comprimido oral |
| Dosis según ficha técnica (Reino Unido) | 2,5 mg una vez al día; en el ensayo de fracturas LIFT se usaron 1,25 mg |
| Usos aprobados (Reino Unido) | Síntomas de la menopausia (por déficit de estrógenos); prevención de la osteoporosis en mujeres de alto riesgo que no pueden usar otros medicamentos |
| Vida media (ficha técnica) | Fármaco original demasiado bajo para medirse; metabolito 3α-OH ≈ 5,8 h tras una dosis única y ≈ 7,7 h en estado estacionario |
| Situación en EE. UU. | No disponible en EE. UU.; no figura en la lista de esteroides anabólicos de la DEA (agencia antidrogas estadounidense) |
| Situación ante la WADA | Prohibida en todo momento (S1.1 esteroides anabólicos androgénicos) |
Qué es
El nombre químico de la tibolona es 17-hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one: fórmula C₂₁H₂₈O₂, peso molecular 312,4 g/mol, CAS 5630-53-5. Su código de desarrollo fue Org OD14 (PubChem CID 444008). Como indica el «19-nor» de su nombre, carece del grupo metilo del carbono 19, al igual que la nandrolona, pero es una molécula distinta con sus propios metabolitos.
La tibolona por sí misma hace poco. Tras una dosis se convierte rápidamente en tres compuestos activos (Livial SmPC; Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001):
| Metabolito | Actividad sobre receptores | Efecto principal |
|---|---|---|
| 3α-hidroxi-tibolona | Solo receptor de estrógenos | Alivia los sofocos y la sequedad vaginal; protege el hueso |
| 3β-hidroxi-tibolona | Solo receptor de estrógenos | Igual que el anterior |
| Isómero Δ4 | Receptores de progesterona y de andrógenos | Efecto progestágeno sobre el revestimiento uterino; efectos de tipo androgénico |
Los investigadores del fabricante describieron esto como una acción «específica de tejido». Según su explicación, el isómero Δ4 formado localmente en el útero impide que el revestimiento se estimule, y en líneas celulares de mama la tibolona inhibió fuertemente la sulfatasa, una enzima que libera estrógeno activo (Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001). Gran parte de ese trabajo se hizo en líneas celulares y en animales. El resultado sobre la recaída del cáncer de mama en el ensayo LIBERATE (ver más abajo) muestra que el modelo de selectividad tisular no protegió la mama en mujeres con antecedentes de cáncer de mama.
La tibolona también reduce la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), la proteína que transporta la testosterona en la sangre. En un ensayo aleatorizado de 6 meses con 166 mujeres posmenopáusicas, la tibolona 2,5 mg redujo la SHBG un 50 % y elevó los andrógenos circulantes, mientras que apenas modificó los niveles de estrógenos (Hofling et al., Gynecol Endocrinol 2005). Menos SHBG significa que una mayor parte de la testosterona en sangre está libre (no unida), lo que se suma al perfil androgénico de la tibolona.
Farmacocinética
La tibolona se absorbe de forma rápida y extensa, y los alimentos no cambian la cantidad absorbida. Como se metaboliza tan rápido, los niveles en sangre de tibolona y del isómero Δ4 son muy bajos. La mayor parte del fármaco sale del cuerpo como metabolitos sulfatados, principalmente por las heces, y la función renal no modifica la cinética (Livial SmPC).
Valores de la ficha técnica para una dosis de 2,5 mg:
| Parámetro | Tibolona | Metabolito 3α-OH | Metabolito 3β-OH | Isómero Δ4 |
|---|---|---|---|---|
| Nivel máximo, dosis única | 1,37 ng/mL | 14,23 ng/mL | 3,43 ng/mL | 0,47 ng/mL |
| Tiempo hasta el máximo, dosis única | 1,08 h | 1,21 h | 1,37 h | 1,64 h |
| Vida media, dosis única | No determinada | 5,78 h | 5,87 h | No determinada |
| Vida media, dosis repetidas | No determinada | 7,71 h | No determinada | No determinada |
En un estudio cruzado con dosis únicas de 1,25 mg y 2,5 mg, la edad (45–55 frente a 65–75 años) no modificó de forma significativa los niveles máximos, el tiempo hasta el máximo ni la vida media de la tibolona y sus metabolitos. Las dos concentraciones de comprimido dieron una exposición total equivalente (Timmer et al., Br J Clin Pharmacol 2002).
Uso médico aprobado
La ficha técnica del Reino Unido recoge dos indicaciones (Livial SmPC):
- tratamiento de los síntomas por déficit de estrógenos en mujeres que llevan más de un año de menopausia;
- prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fractura que no pueden tomar, o no deben tomar, otros medicamentos para la osteoporosis.
Puntos clave de la ficha técnica:
- Dosis: un comprimido de 2,5 mg al día, a la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo posible para los síntomas de la menopausia. No se debe añadir un progestágeno por separado.
- Momento de inicio: al menos 12 meses después de la última menstruación natural (inmediatamente después de una menopausia quirúrgica).
- Accidente cerebrovascular: la decisión de prescribirla debe tener en cuenta el riesgo de accidente cerebrovascular, sobre todo en mujeres mayores de 60 años.
- Revisión: los beneficios y riesgos deben reevaluarse al menos una vez al año.
En 2008, los investigadores del LIFT informaron que la tibolona estaba aprobada en 90 países para los síntomas de la menopausia y en 45 para la prevención de la osteoporosis (Cummings et al., NEJM 2008). No está disponible en Estados Unidos (Morga et al., Menopause 2024).
Qué muestra la investigación
Sofocos y sangrado
Una revisión Cochrane de 2016 agrupó 46 ensayos aleatorizados con 19 976 mujeres (Formoso et al., Cochrane 2016):
| Comparación | Resultado evaluado | Resultado |
|---|---|---|
| Tibolona frente a placebo | Sofocos y sudores nocturnos | Mejor con tibolona: DME −0,99 (IC del 95 % −1,10 a −0,89; 7 ensayos, 1657 mujeres) |
| Tibolona frente a placebo | Sangrado no programado | Más con tibolona: OR 2,79 (IC del 95 % 2,10–3,70); alrededor del 31–44 % frente al 18 % |
| Tibolona frente a TH combinada | Sofocos y sudores nocturnos | La terapia combinada de estrógeno y progestágeno funcionó algo mejor (OR 1,36; IC del 95 % 1,11–1,66) |
| Tibolona frente a TH combinada | Sangrado no programado | Menos con tibolona: OR 0,32 (IC del 95 % 0,24–0,41); alrededor del 18–27 % frente al 47 % |
Los revisores calificaron esta evidencia como de calidad moderada. Al excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo de desgaste (abandonos), el beneficio frente a placebo se redujo (DME −0,61). La mayoría de los ensayos fueron financiados por fabricantes o no declararon su financiación.
Fracturas: el ensayo LIFT
El ensayo Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT) asignó aleatoriamente a 4538 mujeres de 60–85 años con osteoporosis a tibolona 1,25 mg al día o placebo (Cummings et al., NEJM 2008). Se detuvo en febrero de 2006, tras una mediana de 34 meses, por un exceso de accidentes cerebrovasculares.
| Resultado evaluado | Tibolona frente a placebo | Riesgo relativo (hazard) (IC del 95 %) |
|---|---|---|
| Fractura vertebral | 70 frente a 126 por 1000 personas-año | 0,55 (0,41–0,74) |
| Fractura no vertebral | 122 frente a 166 por 1000 personas-año | 0,74 (0,58–0,93) |
| Cáncer de mama invasivo | Menos casos | 0,32 (0,13–0,80) |
| Cáncer de colon | Menos casos | 0,31 (0,10–0,96) |
| Accidente cerebrovascular | Más casos | 2,19 (1,14–4,23) |
| Cardiopatía coronaria, coágulos venosos | Sin diferencia significativa | — |
En cuanto a la densidad ósea, la ficha técnica informa un aumento del 2,6 % en la densidad de la columna lumbar tras 2 años con 2,5 mg, con ganancias menores en la cadera (Livial SmPC).
Supervivientes de cáncer de mama: el ensayo LIBERATE
LIBERATE evaluó si la tibolona era segura en mujeres con sofocos tras una cirugía de cáncer de mama. Asignó aleatoriamente a 3148 mujeres a tibolona 2,5 mg o placebo; se analizaron 3098 (Kenemans et al., Lancet Oncol 2009).
| Resultado evaluado (mediana de 3,1 años) | Tibolona | Placebo |
|---|---|---|
| Recaída del cáncer de mama | 237 de 1556 (15,2 %) | 165 de 1542 (10,7 %) |
| Hazard ratio (cociente de riesgos) | 1,40 (IC del 95 % 1,14–1,70), p = 0,001 | — |
El ensayo se diseñó para demostrar que la tibolona no era peor que el placebo; en cambio, mostró un riesgo de recaída un 40 % mayor. Los sofocos y la densidad ósea mejoraron con tibolona. Como consecuencia, el cáncer de mama previo o sospechado es una contraindicación en la ficha técnica (Livial SmPC).
Endometrio
En el ensayo THEBES, 3240 mujeres fueron asignadas aleatoriamente a tibolona 1,25 mg, tibolona 2,5 mg o estrógenos conjugados más acetato de medroxiprogesterona durante un máximo de 2 años (Archer et al., JCEM 2007). Al final del estudio no se encontró hiperplasia ni cáncer del revestimiento uterino con ninguna de las dos dosis de tibolona, y la ausencia de sangrado fue más frecuente con tibolona (78,7 % y 71,4 %) que con el comparador (44,9 %).
Otros datos apuntan en sentido contrario. En el LIFT se produjeron 4 cánceres de endometrio con tibolona y ninguno con placebo, lo que la ficha técnica traduce en 0,8 casos adicionales por cada 1000 mujeres por año de uso. La ficha técnica también señala que los estudios observacionales muestran de forma constante un mayor riesgo de cáncer de endometrio en el uso habitual, que aumenta con la duración (Livial SmPC).
Función sexual
En un ensayo doble ciego de 24 semanas con 403 mujeres con disfunción sexual, tanto la tibolona 2,5 mg como un parche de estradiol/acetato de noretisterona mejoraron las puntuaciones del Female Sexual Function Index (Nijland et al., J Sex Med 2008). La tibolona obtuvo mejores resultados en el análisis por protocolo, pero no en el análisis por intención de tratar, y los encuentros sexuales satisfactorios aumentaron de forma similar en ambos grupos.
Músculo y composición corporal
No hay ensayos de tibolona en hombres ni en personas que intentan ganar músculo. Los ensayos en mujeres posmenopáusicas muestran poco efecto sobre el músculo:
| Estudio | Diseño | Resultado |
|---|---|---|
| Ribom et al., Menopause 2011 | ECA, 80 mujeres de 60 años o más, tibolona 1,25 mg frente a placebo, 6 meses | Sin diferencia en fuerza de prensión manual, fuerza de los extensores de la rodilla ni tiempo para levantarse de la silla |
| Jacobsen et al., J Am Med Dir Assoc 2012 | ECA, mujeres mayores de 70 años, tibolona 1,25 mg frente a raloxifeno frente a placebo | La densidad ósea aumentó; sin efecto sobre la fuerza de prensión manual. El grupo de tibolona se detuvo antes de tiempo en 2006 tras los hallazgos de accidente cerebrovascular del LIFT |
| Boyanov & Shinkov, Maturitas 2005 | Estudio abierto, 44 mujeres, tibolona 2,5 mg frente a controles sin tratamiento, 1 año | Masa magra +0,8 kg por DXA (no significativo); menor aumento de grasa que los controles |
¿Es la tibolona «un anabólico»? La WADA la incluye entre los esteroides anabólicos androgénicos, y uno de sus metabolitos se une al receptor de andrógenos. Esa es una clasificación regulatoria y farmacológica, no una prueba de ganancia muscular. En los ensayos controlados anteriores, la tibolona no aumentó la fuerza muscular en mujeres mayores, y ningún ensayo la ha estudiado para el crecimiento muscular.
Efectos secundarios y riesgos
Accidente cerebrovascular
La tibolona aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico desde el primer año de uso. En el LIFT, 28 de 2249 mujeres con 1,25 mg sufrieron un accidente cerebrovascular, frente a 13 de 2257 con placebo (Livial SmPC). Como el riesgo basal de accidente cerebrovascular aumenta con la edad, la ficha técnica estima unos 4 accidentes cerebrovasculares adicionales por cada 1000 mujeres de 50–59 años y 13 por cada 1000 de 60–69 años a lo largo de 5 años de uso. La revisión Cochrane calificó la evidencia agrupada sobre accidente cerebrovascular como de muy baja calidad (OR 1,74; IC del 95 % 0,99–3,04), con la mayoría de los datos procedentes del LIFT (Formoso et al., Cochrane 2016).
Cáncer de mama
- Después de un cáncer de mama: las recaídas aumentaron un 40 % en LIBERATE (HR 1,40), y la revisión Cochrane, al agrupar LIBERATE con un segundo ensayo, encontró una OR de 1,5 (IC del 95 % 1,21–1,85) (Formoso et al., Cochrane 2016).
- Sin cáncer de mama previo: los ensayos aleatorizados no mostraron aumento (OR 0,52; IC del 95 % 0,21–1,25; evidencia de muy baja calidad), y el LIFT mostró menos casos. Sin embargo, la ficha técnica cita estudios observacionales, entre ellos el Million Women Study, que encontraron un mayor riesgo de cáncer de mama con 2,5 mg, que aumentaba con la duración del uso (Livial SmPC).
Lípidos
La tibolona reduce el colesterol HDL (el «bueno») de forma dependiente de la dosis: un 16,7 % con 1,25 mg y un 21,8 % con 2,5 mg tras 2 años. Los triglicéridos y la lipoproteína(a) disminuyen, y el LDL no cambia (Livial SmPC). Un metanálisis de ensayos aleatorizados de 2024 encontró descensos de la apolipoproteína A-I (−34,96 mg/dL; IC del 95 % −42,44 a −27,48) y de la lipoproteína(a) (−7,49 mg/dL; IC del 95 % −12,17 a −2,81), sin cambios en la apolipoproteína B (Li et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2024). La ficha técnica indica que no se conoce el significado clínico de estos cambios.
Efectos secundarios frecuentes
La ficha técnica enumera los efectos observados con una frecuencia significativamente mayor que con placebo en 21 ensayos (4079 mujeres con tibolona, 3476 con placebo) (Livial SmPC). Entre ellos:
- sangrado vaginal o manchado, flujo vaginal y engrosamiento del revestimiento uterino;
- sensibilidad mamaria, dolor en la parte baja del abdomen o pélvico;
- crecimiento anormal del vello y acné;
- aumento de peso y edema (retención de líquidos).
El sangrado por disrupción o manchado se produjo en el 32,6 % de las mujeres en los primeros 3 meses y en el 11,6 % a los 11–12 meses. El sangrado que persiste más allá de 6 meses, que comienza más tarde o que continúa tras suspender el tratamiento debe investigarse.
Quién no debe usarla
La ficha técnica contraindica la tibolona en el embarazo y la lactancia; cáncer de mama conocido, previo o sospechado; cánceres dependientes de estrógenos; sangrado genital no diagnosticado; hiperplasia endometrial no tratada; coágulos venosos previos o actuales o trastornos de la coagulación conocidos; cualquier antecedente de enfermedad arterial como infarto de miocardio, angina, accidente cerebrovascular o AIT; enfermedad hepática activa; y porfiria (Livial SmPC).
Interacciones
- Warfarina y otros anticoagulantes: la tibolona puede aumentar la actividad fibrinolítica y potenciar el efecto de la warfarina.
- CYP3A4: la tibolona modificó de forma moderada la cinética del midazolam, un sustrato del CYP3A4. Los inductores enzimáticos como la carbamazepina, la rifampicina, los barbitúricos, las hidantoínas y la hierba de San Juan pueden acelerar su degradación.
Situación legal y uso fuera de la medicina
- Reino Unido y otros países: medicamento de venta con receta (Livial), autorizado por primera vez en el Reino Unido en marzo de 1991 (Livial SmPC).
- Estados Unidos: no disponible (Morga et al., Menopause 2024). La tibolona no está entre los esteroides anabólicos nombrados en la Lista III (Schedule III) de la DEA (21 CFR 1308.13).
- Deporte: la tibolona figura en la clase S1.1 de la WADA (esteroides anabólicos androgénicos) y está prohibida dentro y fuera de competición (Lista de Prohibiciones 2026 de la WADA).
Puntos clave
- Un medicamento para la menopausia, no un esteroide para culturismo. La tibolona está aprobada fuera de EE. UU. para los síntomas de la menopausia y, en algunos países, para la prevención de la osteoporosis, a 2,5 mg al día.
- Un profármaco, tres acciones hormonales. Sus metabolitos actúan sobre los receptores de estrógenos, progesterona y andrógenos, y reduce la SHBG a la mitad, lo que eleva la testosterona libre.
- Menos fracturas, más accidentes cerebrovasculares. En el LIFT, el riesgo de fractura vertebral bajó (riesgo relativo 0,55), pero el riesgo de accidente cerebrovascular aproximadamente se duplicó (riesgo relativo 2,19) en mujeres de 60–85 años, y el ensayo se detuvo antes de tiempo.
- No es segura tras un cáncer de mama. LIBERATE encontró un riesgo de recaída un 40 % mayor, y el cáncer de mama es ahora una contraindicación.
- Sin pruebas de ganancia muscular. Los ensayos en mujeres mayores no encontraron efecto sobre la fuerza muscular, y ningún ensayo la ha probado para el crecimiento muscular.
- Prohibida en el deporte. La WADA clasifica la tibolona como esteroide anabólico androgénico, prohibido en todo momento.
Fuentes
- Organon Pharma (UK) Limited. Livial 2.5 mg tablets: Summary of Product Characteristics. Revisada el 11 de febrero de 2025. emc.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 444008, Tibolone. PubChem.
- Kloosterboer HJ. Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;76(1-5):231–238. PubMed.
- Hofling M, Carlström K, Svane G, et al. Different effects of tibolone and continuous combined estrogen plus progestogen hormone therapy on sex hormone binding globulin and free testosterone levels–an association with mammographic density. Gynecol Endocrinol. 2005;20(2):110–115. PubMed.
- Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. Pharmacokinetics of tibolone in early and late postmenopausal women. Br J Clin Pharmacol. 2002;54(2):101–106. PubMed.
- Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008;359(7):697–708. PubMed.
- Morga A, Ajmera M, Gao E, et al. Systematic review and network meta-analysis comparing the efficacy of fezolinetant with hormone and nonhormone therapies for treatment of vasomotor symptoms due to menopause. Menopause. 2024;31(1):68–76. PubMed.
- Formoso G, Perrone E, Maltoni S, et al. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD008536. PubMed.
- Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2009;10(2):135–146. PubMed.
- Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, et al. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):911–918. PubMed.
- Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J, et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med. 2008;5(3):646–656. PubMed.
- Ribom EL, Svensson P, van Os S, et al. Low-dose tibolone (1.25 mg/d) does not affect muscle strength in older women. Menopause. 2011;18(2):194–197. PubMed.
- Jacobsen DE, Melis RJ, Verhaar HJ, et al. Raloxifene and tibolone in elderly women: a randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled trial. J Am Med Dir Assoc. 2012;13(2):189.e1–7. PubMed.
- Boyanov MA, Shinkov AD. Effects of tibolone on body composition in postmenopausal women: a 1-year follow up study. Maturitas. 2005;51(4):363–369. PubMed.
- Li C, Wei M, Mo L, et al. The effect of tibolone treatment on apolipoproteins and lipoprotein (a) concentrations in postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024;292:8–16. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List, class S1.1 Anabolic Androgenic Steroids. En vigor desde el 1 de enero de 2026. Lista de Prohibiciones 2026 de la WADA.
- Drug Enforcement Administration. Schedule III. 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.