Il tibolone è uno steroide sintetico assunto sotto forma di compressa giornaliera per trattare i sintomi della menopausa e, in alcuni Paesi, per prevenire l’osteoporosi. È venduto principalmente con il nome di Livial (Organon). È insolito perché è un «profarmaco» (un composto che l’organismo converte in forme attive): i suoi metaboliti agiscono sui recettori degli estrogeni, del progesterone e degli androgeni, a seconda del tessuto.

Il dato più importante: il tibolone è un farmaco per la salute femminile con un profilo di sicurezza contrastante, non un agente per aumentare la massa muscolare. In ampi studi randomizzati ha ridotto le fratture e le vampate di calore, ma ha aumentato il rischio di ictus nelle donne anziane e il rischio di recidiva del carcinoma mammario nelle donne che avevano avuto un tumore al seno. È approvato nel Regno Unito e in molti altri Paesi, incluso in Italia, non è disponibile negli Stati Uniti, e la WADA (Agenzia mondiale antidoping) lo elenca tra gli steroidi anabolizzanti androgeni.

Questa pagina riassume quanto riportato dal riassunto delle caratteristiche del prodotto britannico, dagli studi randomizzati e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe	Steroide 19-nor sintetico con metaboliti estrogenici, progestinici e androgenici
Marchio	Livial compresse da 2,5 mg (Organon); prima autorizzazione nel Regno Unito nel marzo 1991
Via di somministrazione	Compressa orale
Dose autorizzata (Regno Unito)	2,5 mg una volta al giorno; nello studio LIFT sulle fratture è stata impiegata la dose da 1,25 mg
Impieghi approvati (Regno Unito)	Sintomi della menopausa (carenza estrogenica); prevenzione dell’osteoporosi nelle donne ad alto rischio che non possono assumere altri farmaci
Emivita (foglietto illustrativo)	Farmaco progenitore troppo basso per essere misurato; metabolita 3α-OH ≈ 5,8 h dopo una singola dose e ≈ 7,7 h allo stato stazionario
Stato negli USA	Non disponibile negli Stati Uniti; non nominato nella tabella degli steroidi anabolizzanti della DEA
Stato WADA	Proibito in ogni momento (S1.1 steroidi anabolizzanti androgeni)

Che cos’è

Il nome chimico del tibolone è 17-idrossi-7α-metil-19-nor-17α-pregn-5(10)-en-20-in-3-one: formula C₂₁H₂₈O₂, peso molecolare 312,4 g/mol, CAS 5630-53-5. La sua sigla di sviluppo era Org OD14 (PubChem CID 444008). Come indica il prefisso «19-nor» nel nome, è privo del gruppo metilico al carbonio-19, al pari del nandrolone, ma è una molecola distinta con propri metaboliti.

Il tibolone in sé ha scarsa attività diretta. Dopo una dose viene rapidamente convertito in tre composti attivi (RCP di Livial; Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001):

Metabolita	Attività recettoriale	Effetto principale
3α-idrossi-tibolone	Solo recettore degli estrogeni	Allevia vampate di calore e secchezza vaginale; protegge l’osso
3β-idrossi-tibolone	Solo recettore degli estrogeni	Come sopra
Isomero Δ4	Recettori del progesterone e degli androgeni	Effetto progestinico sul rivestimento uterino; effetti simili agli androgeni

I ricercatori del produttore hanno descritto questo comportamento come un’azione «tessuto-specifica». Secondo la loro ricostruzione, l’isomero Δ4 formato localmente nell’utero impedisce la stimolazione dell’endometrio, e nelle linee cellulari mammarie il tibolone ha inibito fortemente la solfatasi, un enzima che libera estrogeni attivi (Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001). Gran parte di quel lavoro è stata condotta su linee cellulari e animali. Il risultato relativo alle recidive di carcinoma mammario nello studio LIBERATE (vedi sotto) dimostra che il modello tessuto-selettivo non ha protetto la mammella nelle donne con anamnesi di tumore al seno.

Il tibolone riduce inoltre la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), la proteina che trasporta il testosterone nel sangue. In uno studio randomizzato di 6 mesi su 166 donne in postmenopausa, il tibolone da 2,5 mg ha dimezzato l’SHBG (riduzione del 50%) e ha aumentato gli androgeni circolanti, modificando appena i livelli di estrogeni (Hofling et al., Gynecol Endocrinol 2005). Una minore concentrazione di SHBG significa che una quota maggiore del testosterone nel sangue è libera (non legata), il che contribuisce al profilo androgenico del tibolone.

Farmacocinetica

Il tibolone viene assorbito rapidamente e in misura estesa, e il cibo non modifica la quantità assorbita. Poiché viene metabolizzato molto velocemente, i livelli ematici del tibolone e dell’isomero Δ4 sono molto bassi. La maggior parte del farmaco lascia l’organismo sotto forma di metaboliti solfatati, principalmente nelle feci, e la funzionalità renale non modifica la cinetica (RCP di Livial).

Valori riportati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per una dose da 2,5 mg:

Parametro	Tibolone	Metabolita 3α-OH	Metabolita 3β-OH	Isomero Δ4
Livello di picco, dose singola	1,37 ng/mL	14,23 ng/mL	3,43 ng/mL	0,47 ng/mL
Tempo al picco, dose singola	1,08 h	1,21 h	1,37 h	1,64 h
Emivita, dose singola	Non determinata	5,78 h	5,87 h	Non determinata
Emivita, dosi ripetute	Non determinata	7,71 h	Non determinata	Non determinata

In uno studio crossover con dosi singole da 1,25 mg e 2,5 mg, l’età (45–55 vs 65–75 anni) non ha modificato significativamente i livelli di picco, il tempo al picco o l’emivita del tibolone e dei suoi metaboliti. I due dosaggi delle compresse hanno fornito un’esposizione totale equivalente (Timmer et al., Br J Clin Pharmacol 2002).

Uso medico approvato

Il riassunto delle caratteristiche del prodotto britannico elenca due indicazioni (RCP di Livial):

trattamento dei sintomi da carenza estrogenica nelle donne in postmenopausa da oltre un anno;
prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture che non possono assumere, o non devono assumere, altri farmaci per l’osteoporosi.

Punti chiave del foglietto illustrativo:

Dose: una compressa da 2,5 mg al giorno, alla dose minima efficace e per il più breve tempo possibile per i sintomi della menopausa. Non deve essere aggiunto un progestinico separato.
Tempistica: iniziare almeno 12 mesi dopo l’ultima mestruazione naturale (immediatamente dopo la menopausa chirurgica).
Ictus: la decisione di prescrivere il farmaco deve tenere conto del rischio di ictus, in particolare nelle donne sopra i 60 anni.
Rivalutazione: benefici e rischi devono essere rivalutati almeno una volta all’anno.

Nel 2008 gli sperimentatori dello studio LIFT hanno riferito che il tibolone era approvato in 90 Paesi per i sintomi della menopausa e in 45 per la prevenzione dell’osteoporosi (Cummings et al., NEJM 2008). Non è disponibile negli Stati Uniti (Morga et al., Menopause 2024).

Cosa mostra la ricerca

Vampate di calore e sanguinamento

Una revisione Cochrane del 2016 ha aggregato 46 studi randomizzati con 19.976 donne (Formoso et al., Cochrane 2016):

Confronto	Esito	Risultato
Tibolone vs placebo	Vampate di calore e sudorazioni notturne	Migliore con tibolone: SMD −0,99 (IC 95% da −1,10 a −0,89; 7 studi, 1.657 donne)
Tibolone vs placebo	Sanguinamento imprevisto	Più frequente con tibolone: OR 2,79 (IC 95% 2,10–3,70); circa 31–44% vs 18%
Tibolone vs TOS combinata	Vampate di calore e sudorazioni notturne	La terapia combinata estro-progestinica è risultata leggermente più efficace (OR 1,36; IC 95% 1,11–1,66)
Tibolone vs TOS combinata	Sanguinamento imprevisto	Meno frequente con tibolone: OR 0,32 (IC 95% 0,24–0,41); circa 18–27% vs 47%

I revisori hanno valutato queste evidenze come di qualità moderata. Escludendo gli studi ad alto rischio di bias da abbandono (attrition bias), il beneficio rispetto al placebo si è ridotto (SMD −0,61). La maggior parte degli studi era finanziata dai produttori o non dichiarava i finanziamenti.

Fratture: lo studio LIFT

Lo studio Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT) ha randomizzato 4.538 donne di 60–85 anni con osteoporosi a tibolone 1,25 mg al giorno o placebo (Cummings et al., NEJM 2008). È stato interrotto nel febbraio 2006, dopo una mediana di 34 mesi, a causa di un eccesso di ictus.

Esito	Tibolone vs placebo	Rischio relativo (IC 95%)
Frattura vertebrale	70 vs 126 per 1.000 anni-persona	0,55 (0,41–0,74)
Frattura non vertebrale	122 vs 166 per 1.000 anni-persona	0,74 (0,58–0,93)
Carcinoma mammario invasivo	Meno casi	0,32 (0,13–0,80)
Carcinoma del colon	Meno casi	0,31 (0,10–0,96)
Ictus	Più casi	2,19 (1,14–4,23)
Coronaropatia, trombosi venose	Nessuna differenza significativa	—

Per quanto riguarda la densità ossea, il foglietto illustrativo riporta un aumento del 2,6% della densità della colonna lombare dopo 2 anni con 2,5 mg, con incrementi inferiori a livello dell’anca (RCP di Livial).

Sopravvissute al carcinoma mammario: lo studio LIBERATE

Lo studio LIBERATE ha verificato se il tibolone fosse sicuro per le donne con vampate di calore dopo un intervento chirurgico per carcinoma mammario. Ha randomizzato 3.148 donne a tibolone 2,5 mg o placebo; ne sono state analizzate 3.098 (Kenemans et al., Lancet Oncol 2009).

Esito (mediana 3,1 anni)	Tibolone	Placebo
Recidiva di carcinoma mammario	237 su 1.556 (15,2%)	165 su 1.542 (10,7%)
Hazard ratio	1,40 (IC 95% 1,14–1,70), p = 0,001	—

Lo studio era stato disegnato per dimostrare che il tibolone non era peggiore del placebo; ha invece mostrato un rischio di recidiva superiore del 40%. Le vampate di calore e la densità ossea sono migliorate con il tibolone. Di conseguenza, un carcinoma mammario pregresso o sospetto costituisce una controindicazione nel foglietto illustrativo (RCP di Livial).

Endometrio

Nello studio THEBES, 3.240 donne sono state randomizzate a tibolone 1,25 mg, tibolone 2,5 mg oppure estrogeni coniugati più medrossiprogesterone acetato fino a 2 anni (Archer et al., JCEM 2007). All’endpoint dello studio non è stata riscontrata alcuna iperplasia né carcinoma del rivestimento uterino con nessuna delle due dosi di tibolone, e l’assenza di sanguinamento è stata più comune con il tibolone (78,7% e 71,4%) rispetto al comparatore (44,9%).

Altri dati vanno nella direzione opposta. Nello studio LIFT si sono verificati 4 tumori dell’endometrio con il tibolone e nessuno con il placebo, dato che il foglietto illustrativo traduce in 0,8 casi in più ogni 1.000 donne per anno di utilizzo. Il foglietto illustrativo rileva inoltre che gli studi osservazionali mostrano costantemente un rischio più elevato di carcinoma endometriale nell’uso corrente, che aumenta con la durata del trattamento (RCP di Livial).

Funzione sessuale

In uno studio in doppio cieco di 24 settimane su 403 donne con disfunzione sessuale, il tibolone da 2,5 mg e un cerotto a base di estradiolo/noretisterone acetato hanno entrambi migliorato i punteggi del Female Sexual Function Index (Nijland et al., J Sex Med 2008). Il tibolone ha ottenuto risultati migliori nell’analisi per-protocol ma non nell’analisi intention-to-treat, e gli eventi sessuali soddisfacenti sono aumentati in modo analogo in entrambi i gruppi.

Muscoli e composizione corporea

Non esistono studi sul tibolone negli uomini o in persone che cercano di aumentare la massa muscolare. Gli studi nelle donne in postmenopausa mostrano uno scarso effetto sui muscoli:

Studio	Disegno	Risultato
Ribom et al., Menopause 2011	RCT, 80 donne di 60+ anni, tibolone 1,25 mg vs placebo, 6 mesi	Nessuna differenza nella forza di presa della mano, nella forza degli estensori del ginocchio o nel tempo di alzata dalla sedia
Jacobsen et al., J Am Med Dir Assoc 2012	RCT, donne sopra i 70 anni, tibolone 1,25 mg vs raloxifene vs placebo	Aumento della densità ossea; nessun effetto sulla forza di presa della mano. Il braccio tibolone è stato interrotto anticipatamente nel 2006 dopo i risultati sull’ictus dello studio LIFT
Boyanov & Shinkov, Maturitas 2005	In aperto, 44 donne, tibolone 2,5 mg vs controlli non trattati, 1 anno	Massa magra +0,8 kg alla DXA (non significativo); minore aumento di grasso rispetto ai controlli

Il tibolone è «un anabolizzante»? La WADA lo elenca tra gli steroidi anabolizzanti androgeni e uno dei suoi metaboliti si lega al recettore degli androgeni. Si tratta di una classificazione regolatoria e farmacologica, non di una prova di guadagno muscolare. Negli studi controllati sopra citati, il tibolone non ha aumentato la forza muscolare nelle donne anziane e nessuno studio lo ha valutato per la crescita muscolare.

Effetti collaterali e rischi

Ictus

Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico fin dal primo anno di utilizzo. Nello studio LIFT, 28 donne su 2.249 trattate con 1,25 mg hanno avuto un ictus contro 13 su 2.257 con il placebo (RCP di Livial). Poiché il rischio basale di ictus aumenta con l’età, il foglietto illustrativo stima circa 4 ictus in più ogni 1.000 donne di 50–59 anni e 13 ogni 1.000 donne di 60–69 anni nell’arco di 5 anni di utilizzo. La revisione Cochrane ha valutato le evidenze aggregate sull’ictus come di qualità molto bassa (OR 1,74; IC 95% 0,99–3,04), con la maggior parte dei dati proveniente dallo studio LIFT (Formoso et al., Cochrane 2016).

Carcinoma mammario

Dopo un carcinoma mammario: le recidive sono aumentate del 40% nello studio LIBERATE (HR 1,40), e la revisione Cochrane, aggregando LIBERATE con un secondo studio, ha riscontrato un OR di 1,5 (IC 95% 1,21–1,85) (Formoso et al., Cochrane 2016).
Senza pregresso carcinoma mammario: gli studi randomizzati non hanno mostrato alcun aumento (OR 0,52; IC 95% 0,21–1,25; evidenze di qualità molto bassa), e lo studio LIFT ha mostrato meno casi. Tuttavia, il foglietto illustrativo cita studi osservazionali, tra cui il Million Women Study, che hanno rilevato un rischio più elevato di carcinoma mammario con 2,5 mg, crescente con la durata dell’uso (RCP di Livial).

Lipidi

Il tibolone riduce il colesterolo HDL («buono») in modo dose-dipendente: del 16,7% con 1,25 mg e del 21,8% con 2,5 mg dopo 2 anni. I trigliceridi e la lipoproteina(a) diminuiscono, mentre l’LDL non subisce variazioni (RCP di Livial). Una meta-analisi del 2024 di studi randomizzati ha riscontrato cali dell’apolipoproteina A-I (−34,96 mg/dL; IC 95% da −42,44 a −27,48) e della lipoproteina(a) (−7,49 mg/dL; IC 95% da −12,17 a −2,81), senza variazioni dell’apolipoproteina B (Li et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2024). Il foglietto illustrativo dichiara che il significato clinico di queste alterazioni non è noto.

Effetti collaterali comuni

Il foglietto illustrativo elenca gli effetti osservati con frequenza significativamente maggiore rispetto al placebo in 21 studi (4.079 donne trattate con tibolone, 3.476 con placebo) (RCP di Livial). Essi comprendono:

sanguinamento vaginale o spotting, perdite vaginali e ispessimento del rivestimento uterino;
tensione mammaria, dolore al basso ventre o pelvico;
crescita anomala di peli e acne;
aumento di peso ed edema (ritenzione di liquidi).

Sanguinamenti intermestruali o spotting si sono verificati nel 32,6% delle donne nei primi 3 mesi e nell’11,6% a 11–12 mesi. Un sanguinamento che persista oltre 6 mesi, inizi più tardi o prosegua dopo la sospensione deve essere indagato.

Chi non deve usarlo

Il foglietto illustrativo controindica il tibolone in gravidanza e durante l’allattamento; in caso di carcinoma mammario accertato, pregresso o sospetto; tumori estrogeno-dipendenti; sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; trombosi venose pregresse o in atto o disturbi noti della coagulazione; qualsiasi anamnesi di patologia arteriosa come infarto miocardico, angina, ictus o TIA; malattia epatica attiva; e porfiria (RCP di Livial).

Interazioni

Warfarin e altri anticoagulanti: il tibolone può aumentare l’attività fibrinolitica e potenziare l’effetto del warfarin.
CYP3A4: il tibolone ha modificato moderatamente la cinetica del midazolam, un substrato del CYP3A4. Gli induttori enzimatici come carbamazepina, rifampicina, barbiturici, idantoine ed erba di San Giovanni (iperico) possono accelerarne la degradazione.

Stato legale e uso al di fuori della medicina

Regno Unito e altri Paesi: medicinale soggetto a prescrizione medica (Livial), autorizzato per la prima volta nel Regno Unito nel marzo 1991 (RCP di Livial).
Stati Uniti: non disponibile (Morga et al., Menopause 2024). Il tibolone non figura tra gli steroidi anabolizzanti nominati nella lista di tabella III (Schedule III) della DEA (21 CFR 1308.13).
Sport: il tibolone è nominato nella classe S1.1 (steroidi anabolizzanti androgeni) della WADA ed è proibito in competizione e fuori competizione (Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA).

Punti chiave

Un farmaco per la menopausa, non uno steroide da bodybuilding. Il tibolone è approvato al di fuori degli Stati Uniti per i sintomi della menopausa e, in alcuni Paesi, per la prevenzione dell’osteoporosi, alla dose di 2,5 mg al giorno.
Un profarmaco, tre azioni ormonali. I suoi metaboliti agiscono sui recettori degli estrogeni, del progesterone e degli androgeni, e dimezza l’SHBG, il che aumenta il testosterone libero.
Meno fratture, più ictus. Nello studio LIFT, il rischio di fratture vertebrali è diminuito (rischio relativo 0,55), ma il rischio di ictus è all’incirca raddoppiato (rischio relativo 2,19) nelle donne di 60–85 anni, e lo studio è stato interrotto anticipatamente.
Non sicuro dopo un carcinoma mammario. Lo studio LIBERATE ha rilevato un rischio di recidiva superiore del 40%, e il carcinoma mammario è oggi una controindicazione.
Nessuna prova di guadagno muscolare. Gli studi nelle donne anziane non hanno riscontrato alcun effetto sulla forza muscolare e nessuno studio lo ha testato per la crescita muscolare.
Vietato nello sport. La WADA elenca il tibolone come steroide anabolizzante androgeno, proibito in ogni momento.

Fonti

Organon Pharma (UK) Limited. Livial 2.5 mg tablets: Summary of Product Characteristics. Revisionato l’11 febbraio 2025. emc.
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 444008, Tibolone. PubChem.
Kloosterboer HJ. Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;76(1-5):231–238. PubMed.
Hofling M, Carlström K, Svane G, et al. Different effects of tibolone and continuous combined estrogen plus progestogen hormone therapy on sex hormone binding globulin and free testosterone levels–an association with mammographic density. Gynecol Endocrinol. 2005;20(2):110–115. PubMed.
Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. Pharmacokinetics of tibolone in early and late postmenopausal women. Br J Clin Pharmacol. 2002;54(2):101–106. PubMed.
Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008;359(7):697–708. PubMed.
Morga A, Ajmera M, Gao E, et al. Systematic review and network meta-analysis comparing the efficacy of fezolinetant with hormone and nonhormone therapies for treatment of vasomotor symptoms due to menopause. Menopause. 2024;31(1):68–76. PubMed.
Formoso G, Perrone E, Maltoni S, et al. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD008536. PubMed.
Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2009;10(2):135–146. PubMed.
Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, et al. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):911–918. PubMed.
Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J, et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med. 2008;5(3):646–656. PubMed.
Ribom EL, Svensson P, van Os S, et al. Low-dose tibolone (1.25 mg/d) does not affect muscle strength in older women. Menopause. 2011;18(2):194–197. PubMed.
Jacobsen DE, Melis RJ, Verhaar HJ, et al. Raloxifene and tibolone in elderly women: a randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled trial. J Am Med Dir Assoc. 2012;13(2):189.e1–7. PubMed.
Boyanov MA, Shinkov AD. Effects of tibolone on body composition in postmenopausal women: a 1-year follow up study. Maturitas. 2005;51(4):363–369. PubMed.
Li C, Wei M, Mo L, et al. The effect of tibolone treatment on apolipoproteins and lipoprotein (a) concentrations in postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024;292:8–16. PubMed.
World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List, class S1.1 Anabolic Androgenic Steroids. In vigore dal 1° gennaio 2026. WADA 2026 Prohibited List.
Drug Enforcement Administration. Schedule III. 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.

Tibolone