Preparaty doustne

Tibolon

Tibolon to syntetyczny steroid przyjmowany codziennie w postaci tabletki w celu leczenia objawów menopauzy oraz – w niektórych krajach – zapobiegania osteoporozie. Jest sprzedawany głównie pod nazwą handlową Livial (Organon). Wyróżnia się tym, że stanowi „prolek” (związek przekształcany w organizmie w postacie aktywne): w zależności od tkanki jego metabolity działają na receptory estrogenowe, progesteronowe i androgenowe.

Najważniejszy fakt: tibolon jest lekiem stosowanym w medycynie kobiecej o niejednoznacznym profilu bezpieczeństwa, a nie środkiem budującym masę mięśniową. W dużych badaniach randomizowanych zmniejszał częstość złamań i uderzeń gorąca, ale zwiększał ryzyko udaru mózgu u starszych kobiet oraz ryzyko nawrotu raka piersi u pacjentek z rakiem piersi w wywiadzie. Jest zatwierdzony w Wielkiej Brytanii i wielu innych krajach, nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych, natomiast WADA wymienia go jako steroid anaboliczno-androgenny.

Na tej stronie podsumowano informacje zawarte w brytyjskiej charakterystyce produktu, badaniach randomizowanych oraz raportach organów regulacyjnych. Materiał ma wyłącznie charakter edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.

Właściwość Szczegóły
Klasa Syntetyczny 19-nor steroid o metabolitach wykazujących działanie estrogenne, progestagenne i androgenne
Marka Livial 2,5 mg w tabletkach (Organon); pierwsza rejestracja w Wielkiej Brytanii w marcu 1991 r.
Droga podania Tabletka doustna
Dawkowanie wg etykiety (Wielka Brytania) 2,5 mg raz na dobę; w badaniu LIFT dotyczącym złamań stosowano dawkę 1,25 mg
Zatwierdzone wskazania (Wielka Brytania) Objawy menopauzalne (związane z niedoborem estrogenów); zapobieganie osteoporozie u kobiet z grupy wysokiego ryzyka, które nie mogą stosować innych leków
Okres półtrwania (etykieta) Stężenie związku macierzystego zbyt niskie do pomiaru; metabolit 3α-OH ≈ 5,8 h po pojedynczej dawce i ≈ 7,7 h w stanie stacjonarnym
Status w USA Niedostępny w USA; niewymieniony z nazwy w wykazie steroidów anabolicznych agencji DEA
Status WADA Zabroniony w każdym czasie (S1.1 steroidy anaboliczno-androgenne)

Czym jest

Nazwa chemiczna tibolonu to 17-hydroksy-7α-metylo-19-nor-17α-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on: wzór sumaryczny C₂₁H₂₈O₂, masa cząsteczkowa 312,4 g/mol, numer CAS 5630-53-5. Jego kod rozwojowy brzmiał Org OD14 (PubChem CID 444008). Jak wskazuje człon „19-nor” w nazwie, cząsteczka nie ma grupy metylowej przy węglu 19 – podobnie jak nandrolon – jest to jednak odrębny związek o własnych metabolitach.

Sam tibolon wykazuje niewielką aktywność. Po przyjęciu dawki ulega szybkiemu przekształceniu w trzy aktywne związki (SmPC Livial; Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001):

Metabolit Aktywność wobec receptorów Główne działanie
3α-hydroksytibolon Wyłącznie receptor estrogenowy Łagodzi uderzenia gorąca i suchość pochwy; chroni kości
3β-hydroksytibolon Wyłącznie receptor estrogenowy Jak wyżej
Izomer Δ4 Receptory progesteronowy i androgenowy Działanie progestagenne na błonę śluzową macicy; efekty zbliżone do androgenów

Badacze producenta opisali ten mechanizm jako działanie „specyficzne tkankowo”. Według ich opisu izomer Δ4 powstający miejscowo w macicy chroni błonę śluzową przed pobudzeniem, natomiast w liniach komórek gruczołu sutkowego tibolon silnie hamował sulfatazę – enzym uwalniający aktywny estrogen (Kloosterboer, J Steroid Biochem Mol Biol 2001). Znaczną część tych prac przeprowadzono na liniach komórkowych i zwierzętach. Wyniki dotyczące nawrotów raka piersi w badaniu LIBERATE (opisanym poniżej) pokazują jednak, że model selektywności tkankowej nie ochronił gruczołu piersiowego u kobiet z rakiem piersi w wywiadzie.

Tibolon obniża również stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) – białka przenoszącego testosteron we krwi. W trwającym 6 miesięcy badaniu randomizowanym z udziałem 166 kobiet po menopauzie tibolon w dawce 2,5 mg obniżył stężenie SHBG o 50% i podniósł stężenie krążących androgenów, niemal nie zmieniając poziomu estrogenów (Hofling et al., Gynecol Endocrinol 2005). Niższe stężenie SHBG oznacza, że większa część testosteronu we krwi pozostaje w postaci wolnej (niezwiązanej), co dodatkowo wzmacnia profil androgenny tibolonu.

Farmakokinetyka

Tibolon wchłania się szybko i w dużym stopniu, a pokarm nie zmienia ilości wchłoniętego leku. Ponieważ ulega bardzo szybkiemu metabolizmowi, stężenia samego tibolonu oraz izomeru Δ4 we krwi są bardzo niskie. Większość leku opuszcza organizm w postaci metabolitów siarczanowych, głównie z kałem, a czynność nerek nie zmienia jego kinetyki (SmPC Livial).

Wartości podane w charakterystyce produktu dla dawki 2,5 mg:

| Parametr | Tibolon | Metabolit 3α-OH | Metabolit 3β-OH | Izomer Δ4 | |—|—|—| | Stężenie maksymalne, dawka pojedyncza | 1,37 ng/mL | 14,23 ng/mL | 3,43 ng/mL | 0,47 ng/mL | | Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego, dawka pojedyncza | 1,08 h | 1,21 h | 1,37 h | 1,64 h | | Okres półtrwania, dawka pojedyncza | Nieokreślony | 5,78 h | 5,87 h | Nieokreślony | | Okres półtrwania, podawanie wielokrotne | Nieokreślony | 7,71 h | Nieokreślony | Nieokreślony |

W badaniu krzyżowym oceniającym pojedyncze dawki 1,25 mg i 2,5 mg wiek pacjentek (45–55 względem 65–75 lat) nie zmieniał istotnie stężeń maksymalnych, czasu do ich osiągnięcia ani okresu półtrwania tibolonu i jego metabolitów. Obie moce tabletek zapewniały równoważną ekspozycję po przeliczeniu na dawkę (Timmer et al., Br J Clin Pharmacol 2002).

Zatwierdzone zastosowanie medyczne

Brytyjska charakterystyka produktu wymienia dwa wskazania (SmPC Livial):

  • leczenie objawów niedoboru estrogenów u kobiet, u których od ostatniej miesiączki upłynął ponad rok;
  • zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie z wysokim ryzykiem złamań, które nie tolerują innych leków stosowanych w profilaktyce osteoporozy lub mają do nich przeciwwskazania.

Najważniejsze zalecenia zawarte w etykiecie:

  • Dawka: jedna tabletka 2,5 mg na dobę; w leczeniu objawów menopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Nie należy dołączać osobnego progestagenu.
  • Moment rozpoczęcia terapii: co najmniej 12 miesięcy po ostatnim naturalnym krwawieniu miesiączkowym (lub niezwłocznie po menopauzie chirurgicznej).
  • Udar mózgu: podejmując decyzję o przepisaniu leku, należy uwzględnić ryzyko udaru mózgu, zwłaszcza u kobiet powyżej 60. roku życia.
  • Kontrola leczenia: bilans korzyści i ryzyka należy oceniać ponownie co najmniej raz w roku.

W 2008 r. badacze z programu LIFT podali, że tibolon był zatwierdzony w 90 krajach w leczeniu objawów menopauzy oraz w 45 krajach w profilaktyce osteoporozy (Cummings et al., NEJM 2008). Lek nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych (Morga et al., Menopause 2024).

Co pokazują badania

Uderzenia gorąca i krwawienia

W przeglądzie Cochrane z 2016 r. połączono dane z 46 badań randomizowanych obejmujących 19 976 kobiet (Formoso et al., Cochrane 2016):

Porównanie Punkt końcowy Wynik
Tibolon względem placebo Uderzenia gorąca i nocne poty Lepszy wynik dla tibolonu: SMD −0,99 (95% CI od −1,10 do −0,89; 7 badań, 1657 kobiet)
Tibolon względem placebo Nieplanowane krwawienia Częstsze przy tibolonie: OR 2,79 (95% CI 2,10–3,70); około 31–44% względem 18%
Tibolon względem złożonej terapii hormonalnej (HT) Uderzenia gorąca i nocne poty Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa działała nieco lepiej (OR 1,36; 95% CI 1,11–1,66)
Tibolon względem złożonej terapii hormonalnej (HT) Nieplanowane krwawienia Rzadsze przy tibolonie: OR 0,32 (95% CI 0,24–0,41); około 18–27% względem 47%

Autorzy przeglądu ocenili jakość tych dowodów jako umiarkowaną. Po wykluczeniu badań obarczonych wysokim ryzykiem błędu związanego z utratą uczestniczek z obserwacji przewaga nad placebo uległa zmniejszeniu (SMD −0,61). Większość badań była finansowana przez producentów lub nie zawierała informacji o źródłach finansowania.

Złamania: badanie LIFT

W badaniu LIFT (Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone) 4538 kobiet w wieku 60–85 lat z osteoporozą przydzielono losowo do grupy otrzymującej tibolon w dawce 1,25 mg na dobę lub placebo (Cummings et al., NEJM 2008). Badanie przerwano w lutym 2006 r., po medianie czasu obserwacji wynoszącej 34 miesiące, z powodu nadmiernej liczby udarów mózgu.

Punkt końcowy Tibolon względem placebo Hazard względny (95% CI)
Złamania kręgów 70 względem 126 na 1000 osobolat 0,55 (0,41–0,74)
Złamania pozakręgowe 122 względem 166 na 1000 osobolat 0,74 (0,58–0,93)
Inwazyjny rak piersi Mniej przypadków 0,32 (0,13–0,80)
Rak okrężnicy Mniej przypadków 0,31 (0,10–0,96)
Udar mózgu Więcej przypadków 2,19 (1,14–4,23)
Choroba wieńcowa, zakrzepica żylna Brak istotnej różnicy —

W odniesieniu do gęstości mineralnej kości etykieta podaje wzrost gęstości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa o 2,6% po 2 latach przyjmowania dawki 2,5 mg, przy mniejszych przyrostach w obrębie biodra (SmPC Livial).

Pacjentki po leczeniu raka piersi: badanie LIBERATE

W badaniu LIBERATE sprawdzano, czy tibolon jest bezpieczny u kobiet z uderzeniami gorąca po operacji z powodu raka piersi. Do grupy otrzymującej tibolon w dawce 2,5 mg lub placebo przydzielono losowo 3148 kobiet, a analizą objęto 3098 z nich (Kenemans et al., Lancet Oncol 2009).

Punkt końcowy (mediana 3,1 roku) Tibolon Placebo
Nawrót raka piersi 237 z 1556 (15,2%) 165 z 1542 (10,7%)
Hazard względny (HR) 1,40 (95% CI 1,14–1,70), p = 0,001 —

Badanie zaprojektowano w celu wykazania, że tibolon nie jest gorszy od placebo; tymczasem ujawniło ono o 40% wyższe ryzyko nawrotu choroby. Nasilenie uderzeń gorąca oraz gęstość mineralna kości uległy poprawie podczas stosowania tibolonu. W rezultacie przebyty lub podejrzewany rak piersi stanowi w charakterystyce produktu przeciwwskazanie do stosowania leku (SmPC Livial).

Błona śluzowa macicy (endometrium)

W badaniu THEBES 3240 kobiet przydzielono losowo do grupy przyjmującej tibolon w dawce 1,25 mg, tibolon w dawce 2,5 mg lub skoniugowane estrogeny z octanem medroksyprogesteronu przez okres do 2 lat (Archer et al., JCEM 2007). W punkcie końcowym badania przy żadnej z dawek tibolonu nie stwierdzono rozrostu ani raka błony śluzowej macicy, a brak krwawień występował częściej w grupach tibolonu (78,7% i 71,4%) niż w grupie komparatora (44,9%).

Inne dane wskazują jednak na odwrotną zależność. W badaniu LIFT wystąpiły 4 przypadki raka endometrium w grupie tibolonu i żadnego w grupie placebo, co w charakterystyce produktu przeliczono na 0,8 dodatkowego przypadku na 1000 kobiet na każdy rok stosowania. Etykieta zwraca również uwagę, że badania obserwacyjne konsekwentnie wykazują wyższe ryzyko raka endometrium w rutynowej praktyce klinicznej, rosnące wraz z czasem trwania terapii (SmPC Livial).

Funkcje seksualne

W 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem 403 kobiet z zaburzeniami funkcji seksualnych zarówno tibolon w dawce 2,5 mg, jak i plaster zawierający estradiol oraz octan noretysteronu poprawiły wyniki w skali Female Sexual Function Index (Nijland et al., J Sex Med 2008). Tibolon wypadł lepiej w analizie zgodnej z protokołem (per-protocol), lecz nie w analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (intention-to-treat), a częstość satysfakcjonujących zbliżeń seksualnych wzrosła podobnie w obu grupach.

Mięśnie i skład ciała

Nie przeprowadzono żadnych badań nad tibolonem u mężczyzn ani u osób dążących do rozbudowy mięśni. Badania z udziałem kobiet po menopauzie wskazują na niewielki wpływ na tkankę mięśniową:

Badanie Schemat badania Wynik
Ribom et al., Menopause 2011 Badanie RCT, 80 kobiet w wieku 60+, tibolon 1,25 mg względem placebo, 6 miesięcy Brak różnic w sile uścisku dłoni, sile prostowników kolana oraz czasie wstawania z krzesła
Jacobsen et al., J Am Med Dir Assoc 2012 Badanie RCT, kobiety powyżej 70 lat, tibolon 1,25 mg względem raloksyfenu i placebo Wzrost gęstości mineralnej kości; brak wpływu na siłę uścisku dłoni. Ramię z tibolonem zamknięto przedwcześnie w 2006 r. po ogłoszeniu wyników badania LIFT dotyczących udarów
Boyanov & Shinkov, Maturitas 2005 Badanie otwarte, 44 kobiety, tibolon 2,5 mg względem nieleczonej grupy kontrolnej, 1 rok Beztłuszczowa masa ciała +0,8 kg w badaniu DXA (różnica nieistotna statystycznie); mniejszy przyrost tkanki tłuszczowej niż w grupie kontrolnej

Czy tibolon jest „środkiem anabolicznym”? WADA wymienia go wśród steroidów anaboliczno-androgennych, a jeden z jego metabolitów wiąże się z receptorem androgenowym. Jest to jednak klasyfikacja regulacyjna i farmakologiczna, a nie dowód na przyrost masy mięśniowej. W opisanych wyżej badaniach kontrolowanych tibolon nie zwiększał siły mięśni u starszych kobiet, a w żadnym badaniu nie oceniano go pod kątem rozbudowy mięśni.

Działania niepożądane i ryzyko

Udar mózgu

Tibolon zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu już od pierwszego roku stosowania. W badaniu LIFT udar wystąpił u 28 z 2249 kobiet przyjmujących dawkę 1,25 mg w porównaniu z 13 z 2257 w grupie placebo (SmPC Livial). Ponieważ wyjściowe ryzyko udaru rośnie wraz z wiekiem, etykieta szacuje, że w ciągu 5 lat stosowania leku dochodzi do około 4 dodatkowych udarów na 1000 kobiet w wieku 50–59 lat oraz 13 na 1000 kobiet w wieku 60–69 lat. W przeglądzie Cochrane łączne dowody dotyczące udaru oceniono jako bardzo niskiej jakości (OR 1,74; 95% CI 0,99–3,04), przy czym większość danych pochodziła z badania LIFT (Formoso et al., Cochrane 2016).

Rak piersi

  • Po przebytym raku piersi: w badaniu LIBERATE ryzyko nawrotu wzrosło o 40% (HR 1,40), a w przeglądzie Cochrane, łączącym dane z badania LIBERATE i drugiego badania, wykazano OR 1,5 (95% CI 1,21–1,85) (Formoso et al., Cochrane 2016).
  • Bez wcześniejszego raka piersi: badania randomizowane nie wykazały wzrostu ryzyka (OR 0,52; 95% CI 0,21–1,25; dowody bardzo niskiej jakości), a w badaniu LIFT odnotowano mniej zachorowań. Charakterystyka produktu przywołuje jednak badania obserwacyjne, w tym Million Women Study, w których stwierdzono wyższe ryzyko raka piersi przy dawce 2,5 mg, rosnące wraz z czasem stosowania (SmPC Livial).

Profil lipidowy

Tibolon w sposób zależny od dawki obniża stężenie cholesterolu HDL („dobrego”): o 16,7% przy dawce 1,25 mg i o 21,8% przy dawce 2,5 mg po 2 latach. Stężenie triglicerydów oraz lipoproteiny(a) spada, natomiast poziom cholesterolu LDL nie ulega zmianie (SmPC Livial). W metaanalizie badań randomizowanych z 2024 r. stwierdzono spadek stężenia apolipoproteiny A-I (−34,96 mg/dL; 95% CI od −42,44 do −27,48) oraz lipoproteiny(a) (−7,49 mg/dL; 95% CI od −12,17 do −2,81), bez zmian w poziomie apolipoproteiny B (Li et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2024). Etykieta zaznacza, że znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane.

Częste działania niepożądane

Charakterystyka produktu wymienia działania obserwowane istotnie częściej niż po podaniu placebo w 21 badaniach klinicznych (4079 kobiet przyjmujących tibolon, 3476 przyjmujących placebo) (SmPC Livial). Obejmują one:

  • krwawienie lub plamienie z dróg rodnych, upławy oraz pogrubienie błony śluzowej macicy;
  • tkliwość piersi, ból w podbrzuszu lub miednicy;
  • nieprawidłowy porost włosów i trądzik;
  • przyrost masy ciała oraz obrzęki (zatrzymywanie płynów).

Krwawienia przełomowe lub plamienia występowały u 32,6% kobiet w pierwszych 3 miesiącach oraz u 11,6% w 11–12. miesiącu terapii. Krwawienie utrzymujące się dłużej niż 6 miesięcy, pojawiające się w późniejszym okresie leczenia lub trwające po odstawieniu leku wymaga diagnostyki.

Kto nie powinien go stosować

Charakterystyka produktu wymienia następujące przeciwwskazania do stosowania tibolonu: ciąża i karmienie piersią; rozpoznany, przebyty lub podejrzewany rak piersi; nowotwory estrogenozależne; niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych; nieleczony rozrost endometrium; przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa bądź rozpoznane zaburzenia krzepnięcia; jakakolwiek choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic w wywiadzie, taka jak zawał serca, dławica piersiowa, udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA); czynna choroba wątroby; porfiria (SmPC Livial).

Interakcje

  • Warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe: tibolon może zwiększać aktywność fibrynolityczną krwi i nasilać działanie warfaryny.
  • CYP3A4: tibolon w umiarkowanym stopniu zmieniał kinetykę midazolamu, będącego substratem enzymu CYP3A4. Induktory enzymatyczne, takie jak karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany, hydantoiny czy ziele dziurawca zwyczajnego, mogą przyspieszać rozkład tibolonu.

Status prawny i stosowanie poza medycyną

  • Wielka Brytania i inne kraje: lek wydawany na receptę (Livial), dopuszczony po raz pierwszy do obrotu w Wielkiej Brytanii w marcu 1991 r. (SmPC Livial).
  • Stany Zjednoczone: niedostępny (Morga et al., Menopause 2024). Tibolon nie figuruje wśród steroidów anabolicznych wymienionych z nazwy w wykazie III (Schedule III) agencji DEA (21 CFR 1308.13).
  • Sport: tibolon jest wymieniony z nazwy w klasie S1.1 WADA (steroidy anaboliczno-androgenne) i jest zabroniony podczas zawodów oraz poza nimi (Lista zabronionych substancji i metod WADA na rok 2026).

Najważniejsze informacje

  • Lek stosowany w menopauzie, a nie steroid kulturystyczny. Tibolon jest zatwierdzony poza USA w leczeniu objawów menopauzalnych oraz – w niektórych krajach – w profilaktyce osteoporozy, w dawce 2,5 mg na dobę.
  • Jeden prolek, trzy kierunki działania hormonalnego. Jego metabolity działają na receptory estrogenowe, progesteronowe i androgenowe, a sam lek obniża o połowę stężenie SHBG, co zwiększa poziom wolnego testosteronu.
  • Mniej złamań, więcej udarów mózgu. W badaniu LIFT u kobiet w wieku 60–85 lat ryzyko złamań kręgów spadło (hazard względny 0,55), jednak ryzyko udaru mózgu wzrosło mniej więcej dwukrotnie (hazard względny 2,19), przez co badanie przerwano przedwcześnie.
  • Niebezpieczny po przebytym raku piersi. W badaniu LIBERATE wykazano o 40% wyższe ryzyko nawrotu choroby, dlatego rak piersi stanowi obecnie przeciwwskazanie do stosowania leku.
  • Brak dowodów na przyrost mięśni. W badaniach z udziałem starszych kobiet nie stwierdzono wpływu na siłę mięśniową, a w żadnym badaniu nie oceniano leku pod kątem rozbudowy mięśni.
  • Zakazany w sporcie. WADA wymienia tibolon jako steroid anaboliczno-androgenny, zabroniony w każdym czasie.

Źródła

  1. Organon Pharma (UK) Limited. Livial 2.5 mg tablets: Summary of Product Characteristics. Zaktualizowano 11 lutego 2025 r. emc.
  2. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 444008, Tibolone. PubChem.
  3. Kloosterboer HJ. Tibolone: a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;76(1-5):231–238. PubMed.
  4. Hofling M, Carlström K, Svane G, et al. Different effects of tibolone and continuous combined estrogen plus progestogen hormone therapy on sex hormone binding globulin and free testosterone levels–an association with mammographic density. Gynecol Endocrinol. 2005;20(2):110–115. PubMed.
  5. Timmer CJ, Verheul HA, Doorstam DP. Pharmacokinetics of tibolone in early and late postmenopausal women. Br J Clin Pharmacol. 2002;54(2):101–106. PubMed.
  6. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008;359(7):697–708. PubMed.
  7. Morga A, Ajmera M, Gao E, et al. Systematic review and network meta-analysis comparing the efficacy of fezolinetant with hormone and nonhormone therapies for treatment of vasomotor symptoms due to menopause. Menopause. 2024;31(1):68–76. PubMed.
  8. Formoso G, Perrone E, Maltoni S, et al. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD008536. PubMed.
  9. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2009;10(2):135–146. PubMed.
  10. Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, et al. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):911–918. PubMed.
  11. Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J, et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med. 2008;5(3):646–656. PubMed.
  12. Ribom EL, Svensson P, van Os S, et al. Low-dose tibolone (1.25 mg/d) does not affect muscle strength in older women. Menopause. 2011;18(2):194–197. PubMed.
  13. Jacobsen DE, Melis RJ, Verhaar HJ, et al. Raloxifene and tibolone in elderly women: a randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled trial. J Am Med Dir Assoc. 2012;13(2):189.e1–7. PubMed.
  14. Boyanov MA, Shinkov AD. Effects of tibolone on body composition in postmenopausal women: a 1-year follow up study. Maturitas. 2005;51(4):363–369. PubMed.
  15. Li C, Wei M, Mo L, et al. The effect of tibolone treatment on apolipoproteins and lipoprotein (a) concentrations in postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024;292:8–16. PubMed.
  16. World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List, class S1.1 Anabolic Androgenic Steroids. Obowiązuje od 1 stycznia 2026 r. WADA 2026 Prohibited List.
  17. Drug Enforcement Administration. Schedule III. 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.