트리메타지딘은 Vastarel 등의 상품명으로 판매되는 경구용 항협심증 약물입니다. 이 약물은 대부분의 심장 약물과는 다르게 작용합니다. 심박수나 혈압을 낮추는 대신, 심장 세포가 에너지를 생성하는 방식을 지방 연소에서 포도당 연소 쪽으로 전환시킵니다. 1978년 프랑스에서 처음 허가되어 유럽 및 기타 여러 국가에서 사용되고 있으나, 미국 FDA (미국 식품의약국)의 승인을 받은 적은 없습니다 (Brie et al., Pharmaceuticals 2026).
2012년 유럽의약품청 (EMA)은 이 약물의 용도를 단일 적응증, 즉 일차 약물로 조절되지 않는 안정형 협심증의 보조 치료제로 축소했습니다. 또한 이 검토를 통해 약물 유발성 파킨슨증에 대한 경고가 추가되었습니다. 트리메타지딘은 세계반도핑기구 (WADA) 금지목록에 대사 조절제로 등재되어 상시 금지되며, 도핑 관리 시료에서 흔히 검출되는 물질 중 하나였습니다.
이 페이지는 EMA 검토 보고서, 임상시험 및 반도핑 연구가 보고하는 내용을 요약합니다. 본 내용은 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.
| 항목 | 상세 정보 |
|---|---|
| 약물 계열 | 항협심증 “대사 작용제”; 피페라진 유도체 |
| 브랜드 | Vastarel 및 기타 상품명; 1978년 프랑스에서 최초 허가 |
| 투여 경로 및 제형 (유럽연합) | 경구 복용: 20 mg 정제, 20 mg/mL 경구용 점적액, 35 mg 변형 방출 (MR, 서방형) 정제 |
| 허가된 용량 (유럽연합) | 식사와 함께 35 mg MR 하루 두 번, 또는 20 mg 하루 세 번 |
| 반감기 | 건강한 성인에서 MR 단회 투여 후 ≈6.4–7.8시간; 고령자에서는 더 길어짐 |
| 작용 기전 | 지방 산화의 마지막 단계인 장쇄 3-케토아실-CoA 티올라제를 억제함 |
| 유럽연합 지위 | 안정형 협심증의 보조 요법으로만 사용 (EMA 검토, 2012년) |
| 미국 내 법적 지위 | FDA 승인 받은 적 없음 |
| 세계반도핑기구 (WADA) 지위 | 상시 금지; S4.4.4 대사 조절제; 비특정 물질 (non-specified substance) |
개요
트리메타지딘은 화학명이 1-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine인 소분자 합성 물질로, 화학식은 C₁₄H₂₂N₂O₃이며 분자량은 266.34 g/mol입니다 (PubChem). 호르몬이 아니며 단백동화 또는 안드로겐 활성도 없습니다. 운동 장애를 유발하는 것으로 알려진 약물인 플루나리진 (flunarizine) 및 신나리진 (cinnarizine)과 피페라진 핵심 구조를 공유합니다 (Masmoudi et al., Fundam Clin Pharmacol 2012).
심장은 정상적으로 대부분의 에너지를 지방산 연소를 통해 얻습니다. 포도당을 연소하면 산소 단위당 더 많은 에너지를 얻을 수 있으며, 이는 혈류가 제한될 때 (허혈) 중요한 의미를 갖습니다. 트리메타지딘은 지방산 베타-산화의 마지막 효소인 3-케토아실-CoA 티올라제의 장쇄 형태를 차단합니다. 이를 통해 심장이 포도당 산화 쪽으로 에너지를 대사하도록 유도합니다 (EMA Annex III).
핵심 기전 연구는 분리된 작동 쥐 심장 (isolated working rat hearts)을 사용했습니다 (Kantor et al., Circ Res 2000):
| 측정 항목 (쥐 심장) | 결과 |
|---|---|
| 장쇄 3-케토아실-CoA 티올라제 억제 | IC50 75 nmol/L |
| 해당 효소의 중쇄 및 단쇄 형태 | 10 µmol/L 초과 및 100 µmol/L 초과 농도가 필요함 |
| 팔미트산염 (지방) 산화 | 건조 중량 g당 분당 488에서 408 nmol로 감소 |
| 포도당 산화 | 건조 중량 g당 분당 1,889에서 2,378 nmol로 증가 |
| 저유량 허혈 중 포도당 산화 | 210% 증가 |
| 산소 소비량 및 심장 작업량 | 변화 없음 |
EMA는 트리메타지딘이 혈압이나 심박수에 영향을 미치지 않는다고 설명합니다 (EMA Annex II). 이러한 이유로 베타 차단제 같은 약물을 대체하기보다는 그 위에 추가하여 사용됩니다.
약동학
단회 용량 증량 연구에서 건강한 성인 18명이 35, 70 또는 105 mg MR 정제 한 알을 복용했습니다 (Körnicke et al., Drug Res 2020):
| 단회 MR 용량 | 최고 농도 (Cmax) | 최고 농도 도달 시간 | 반감기 |
|---|---|---|---|
| 35 mg | 79.3 ng/mL | 5.4시간 | 7.75시간 |
| 70 mg | 153.2 ng/mL | 4.5시간 | 6.40시간 |
| 105 mg | 199.7 ng/mL | 4.6시간 | 6.50시간 |
총 노출량은 용량에 비례하는 것보다 적게 증가했으므로, 고용량에서 약물의 약동학은 선형적이지 않습니다.
트리메타지딘은 주로 대사되지 않은 미변화체 약물 형태로 신장을 통해 배설됩니다 (Brie et al., Pharmaceuticals 2026). 따라서 신장 기능과 연령이 중요합니다:
- 하루 두 번 35 mg MR을 복용하는 건강한 고령자에서는 젊은 성인보다 반감기가 유의하게 길었고 신장 청소율은 낮았습니다 (Barré et al., Biopharm Drug Dispos 2003).
- 중등도 및 중증 신부전에서는 노출량이 유의하게 상승했습니다. 크레아티닌 청소율은 약물 노출량과 밀접한 상관관계를 보였습니다 (r = −0.94).
- EMA는 혈장 농도가 높은 고령 환자에서 중대한 이상반응이 더 빈번하게 나타났음을 지적하고 이러한 환자군에 대한 용량 감량을 추가했습니다 (EMA Annex II).
승인된 의학적 용도
트리메타지딘은 과거 유럽에서 협심증 발작 예방, 현기증과 이명의 보조 치료, 그리고 혈관성 시력 문제의 보조 치료라는 세 가지 용도로 허가된 바 있습니다. EMA가 인용한 프랑스의 한 처방 연구에 따르면 처방의 30%가 이비인후과 질환 목적이었고 24.3%는 알려진 적응증이 없었습니다 (EMA Annex II).
프랑스는 미약한 유효성 근거와 파킨슨증 보고를 이유로 2011년 4월 EMA에 약물 재검토를 요청했습니다. 2012년 6월 EMA 산하 약물사용자문위원회 (CHMP)는 다음과 같이 결론지었습니다 (EMA referral page; EMA press release, 2012):
- 협심증: 여전히 유익성이 위험성을 상회하지만, 일차 항협심증 약물로 조절되지 않거나 이에 불내성이 있는 환자의 보조 요법으로만 제한됩니다.
- 이명, 현기증 및 시력 장애: 유익성이 더 이상 위험성을 상회하지 않으므로 이러한 적응증은 삭제되었습니다.
- 새로운 안전성 조치: 운동 장애 및 중증 신장 기능 장애에 대한 사용 금기, 그리고 파킨슨증에 대한 경고문이 추가되었습니다.
이에 따른 유럽연합 제품 정보는 다음과 같이 용량을 규정하고 있습니다 (EMA Annex III):
| 환자군 | 35 mg MR 정제 | 20 mg 정제 또는 20 mg/mL 점적액 |
|---|---|---|
| 성인 | 식사와 함께 하루 두 번 1정 | 식사와 함께 하루 세 번 20 mg |
| 중등도 신장 기능 장애 (크레아티닌 청소율 30–60 mL/분) | 아침 식사와 함께 오전에 1정 | 하루 두 번 20 mg |
| 중증 신장 기능 장애 (크레아티닌 청소율 30 mL/분 미만) | 금기 | 금기 |
| 18세 미만 소아 및 청소년 | 안전성 및 유효성이 확립되지 않음 | 안전성 및 유효성이 확립되지 않음 |
또한 허가사항은 75세 초과 환자에서 주의를 권고합니다. 만성 관상동맥 증후군에 대한 2024년 유럽심장학회 (ESC) 가이드라인은 트리메타지딘의 권고 등급을 클래스 IIa에서 클래스 IIb (“고려할 수 있음”)로 하향 조정했습니다. 2023년 미국심장협회/미국심장학회 (AHA/ACC) 가이드라인에는 이 약물이 포함되어 있지 않은데, 주로 미국에서 승인된 적이 없기 때문입니다 (Brie et al., Pharmaceuticals 2026).
연구 결과
안정형 협심증 증상
2005년 코크란 문헌 검토 (Cochrane review)는 환자 1,378명을 대상으로 한 무작위 배정 임상시험 23건을 통합 분석했습니다 (Ciapponi et al., Cochrane 2005). 위약과 비교하여 트리메타지딘은 다음과 같은 결과를 보였습니다:
- 주간 협심증 발작 횟수를 평균 1.44회 감소시켰습니다 (95% CI 0.79–2.10회 감소);
- 니트로글리세린 정제의 주간 사용량을 줄였습니다;
- 1 mm ST 분절 하강 (허혈을 나타내는 심전도 징후)이 나타나기까지의 운동 시간을 연장시켰습니다.
이 문헌 검토는 사망률, 심혈관 사건 또는 삶의 질에 대한 데이터가 거의 없음을 확인하고 대규모 장기 임상시험의 필요성을 제기했습니다. 코크란은 이후 해당 문헌 검토를 철회했습니다 (Cochrane 2017).
EMA는 주로 이미 베타 차단제를 복용 중인 환자들을 대상으로 한 세 건의 임상시험을 바탕으로 보조 요법 적응증을 유지했습니다 (EMA Annex II):
| 임상시험 | 설계 및 대상자 수 (n) | 위약 대비 주요 결과 |
|---|---|---|
| TRIMPOL-II | 환자 426명; 12주 동안 메토프롤롤에 60 mg/일 추가 | 총 운동 지속 시간 +20.1초; 협심증 발생까지의 시간 +33.9초; 주당 협심증 발작 0.73회 감소 |
| Sellier | 환자 223명; 8주 동안 아테놀롤에 하루 두 번 35 mg MR 추가 | 1 mm ST 하강까지의 시간 +34.4초 (n=173 하위군); 총 운동 지속 시간에는 차이 없음 |
| VASCO | 환자 1,962명; 3개월 동안 아테놀롤에 70 또는 140 mg/일 추가 | 전체적으로는 이점 없음; 140 mg/일을 복용한 유증상 환자에서만 사후 분석 (post-hoc)상 이점 확인 |
이러한 개선 폭은 트레드밀 검사에서 초 단위로 측정됩니다. Sellier 임상시험에서 발표된 일차 결과는 ST 하강까지의 시간이 위약보다 44초 더 길어진 것이었습니다 (p = 0.005) (Sellier and Broustet, Am J Cardiovasc Drugs 2003).
스텐트 시술 후 장기 결과: ATPCI
ATPCI는 EMA가 요청했던 장기 임상시험입니다. 이 시험은 이전 30일 이내에 성공적인 경피적 관상동맥 중재술 (PCI, 스텐트 또는 풍선 시술)을 받은 27개국 365개 기관의 환자 6,007명을 무작위 배정했습니다. 참가자들은 표준 치료에 더해 하루 두 번 35 mg MR 또는 위약을 복용했습니다 (Ferrari et al., Lancet 2020):
| 결과 항목 (중앙값 47.5개월) | 트리메타지딘 (n=2,998) | 위약 (n=3,009) |
|---|---|---|
| 일차 복합 평가변수: 심장사, 심장 원인으로 인한 입원, 또는 추가 약물이나 혈관조영술이 필요한 협심증 | 23.3% | 23.7% |
| 위험비 (Hazard ratio) | 0.98 (95% CI 0.88–1.09); p = 0.73 | — |
| 치료 후 발생한 중대한 이상반응 | 40.9% | 41.1% |
개별 구성 요소 중 어느 것도 그룹 간 차이를 보이지 않았습니다. 저자들은 PCI 시술 후 일상적인 장기 복용이 협심증 재발이나 임상 결과에 영향을 미치지 않았으며, 이 집단에서 유의한 안전성 우려도 관찰되지 않았다고 결론지었습니다.
심부전
트리메타지딘은 유럽연합에서 심부전 치료제로 허가되어 있지 않습니다. 만성 심부전 환자 884명을 대상으로 한 소규모 무작위 배정 임상시험 16건을 분석한 2012년 메타분석은 다음과 같이 보고했습니다 (Zhang et al., JACC 2012):
| 결과 항목 | 트리메타지딘의 효과 |
|---|---|
| 심장 원인으로 인한 입원 | 상대위험도 (RR) 0.43 (p = 0.03) |
| 모든 원인으로 인한 사망률 | RR 0.47 (유의하지 않음, p = 0.27) |
| 좌심실 박출률 | +6.46 퍼센트포인트 |
| 총 운동 시간 | +63.75초 |
박출률 보존 심부전 (HFpEF)에서는 환자 25명을 대상으로 한 무작위 배정 교차 임상시험 결과, 운동 시 충만압, 자기공명 분광법 (MR spectroscopy)으로 측정한 심장 에너지 상태 또는 6분 보행 거리에 아무런 영향이 없었습니다 (van de Bovenkamp et al., ESC Heart Fail 2023).
건강한 사람 및 운동선수
트리메타지딘이 건강한 사람의 운동 수행능력을 향상시킨다는 타당한 근거는 없습니다. 2023년 체계적 문헌고찰은 2,673편의 논문을 선별한 결과 기준을 충족하는 건강한 사람 대상 임상시험을 단 두 건만 확인했습니다 (Bezuglov et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2023). 이 문헌고찰은 신체 수행능력이나 회복에 대한 이점을 보여주는 데이터가 없으며, 약물 사용은 비교적 흔한 부작용과 관련이 있다고 결론지었습니다.
이 중 하나는 고지대로 빠르게 이동한 건강한 젊은 성인 39명을 대상으로 한 무작위 배정 임상시험이었습니다 (Yang et al., Biomed Pharmacother 2019). 이동 14일 전부터 하루 세 번 20 mg을 복용했을 때 위약과 비교하여 고지대 피로도가 감소했고 (p = 0.038) 젖산 수치가 낮아졌습니다. 그러나 이는 고산병에 관한 연구였지 스포츠 수행능력에 관한 연구가 아니었습니다.
“지구력” 향상 주장에 대하여. 트리메타지딘은 질환이 있는 심장에서의 항허혈 효과에 빗대어 흔히 회복 또는 지구력 보조제로 묘사됩니다. 그러나 그러한 효과는 관상동맥이 막힌 환자들에게서 입증된 것입니다. 건강한 운동선수에서 수행능력이나 회복이 향상됨을 보여준 통제 임상시험은 없습니다.
부작용 및 위험성
파킨슨증 및 기타 운동 장애
이는 가장 주요한 안전성 우려 사항이며 EMA가 약물 사용을 제한한 이유입니다. 트리메타지딘은 파킨슨병 유사 증상 (떨림, 느린 움직임, 근육 경직), 보행 불안정 및 하지불안증후군을 유발하거나 악화시킬 수 있습니다 (EMA Annex III). 유럽연합 허가사항은 다음과 같이 규정합니다:
- 파킨슨병, 파킨슨증 증상, 떨림, 하지불안증후군 및 관련 운동 장애가 있는 환자에게는 금기입니다;
- 이러한 장애가 발생할 경우 약물 투여를 영구적으로 중단해야 합니다;
- 대부분의 환자는 투여 중단 후 4개월 이내에 회복되며, 그 이후에도 증상이 지속되면 신경과 전문의와 상담해야 합니다.
EMA는 자발적 보고를 바탕으로 보고된 추체외로 증상의 발생률을 100,000인년당 0.36건으로 추산했습니다. 또한 일부 환자는 부분적으로만 회복되었다고 지적했습니다 (EMA Annex II). 자발적 보고는 실제 발생 건수를 과소평가하는 경향이 있으며, 인구 집단 데이터는 더 큰 영향을 시사합니다:
| 연구 | 설계 | 결과 |
|---|---|---|
| Kim et al., IJERPH 2020 | 한국 건강보험 청구 데이터; 사용자 9,712명 vs 매칭된 비사용자 29,116명 | 파킨슨증 발생률 1,000인년당 9.34 vs 6.71건; 보정 위험비 (HR) 1.38 (95% CI 1.26–1.51); 누적 용량이 많을수록 위험 상승 |
| Masmoudi et al., Fundam Clin Pharmacol 2012 | 프랑스 증례군 연구, 환자 21명, 평균 연령 74세 | 중단 후 16명에서 증상 소실; 나머지 5명에서는 호전 |
| Pintér et al., Parkinsonism Relat Disord 2019 | 신규 파킨슨증이 발생한 연속 사용자 33명 | 중단 후 11명에서 완전히 해소됨; 스캔 검사를 받은 환자 중 증상이 지속된 사례들은 도파민 수송체 스캔 결과가 비정상으로 나타나 기저 파킨슨병이 있음을 시사함 |
기타 이상반응
유럽연합 허가사항은 다음 이상반응들을 나열하고 있습니다 (EMA Annex III):
| 빈도 | 이상반응 |
|---|---|
| 흔함 | 어지러움, 두통, 복통, 설사, 소화불량, 구역, 구토, 발진, 가려움증, 두드러기, 무력증 |
| 드묾 | 두근거림, 기외수축 (여분의 심장 박동), 빠른 심박수, 기립성 저혈압 (낙상 가능성 동반), 안면 홍조 |
| 빈도 불명 | 수면 문제, 변비, 급성 전신성 발진성 농포증 (중증 피부 반응), 혈관부종, 무과립구증 (백혈구 수의 심각한 감소), 혈소판 감소증, 간염 |
보행 불안정이나 저혈압으로 인해 낙상이 발생할 수 있으며, 특히 혈압약을 복용 중인 사람에게서 그러합니다. 어지러움과 졸음은 운전 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.
복용하지 말아야 할 대상
유럽연합 허가사항에 따라 트리메타지딘은 다음 대상에게 금기입니다:
- 위에 나열된 파킨슨병 또는 기타 운동 장애가 있는 사람;
- 중증 신장 기능 장애 (크레아티닌 청소율 30 mL/분 미만);
- 해당 약물에 과민증이 있는 경우.
중등도 신장 기능 장애에서는 용량을 낮추어야 하며 75세 초과 고령자에서는 주의가 필요합니다. 18세 미만에게는 권장되지 않습니다.
법적 지위 및 스포츠에서의 사용
트리메타지딘은 유럽연합에서 전문의약품이며 미국에서는 승인된 적이 없습니다.
세계반도핑기구 (WADA)는 2014년 1월에 처음 트리메타지딘을 금지했습니다 (Sigmund et al., Drug Test Anal 2014). 1999년부터 2013년 사이에 쾰른 반도핑 연구소에서 검사한 시료를 후향적으로 분석한 연구에서는 특히 지구력 및 근력 종목에서 연간 최대 39건이 검출될 정도로 사용이 흔했음을 확인했습니다. 2026년 금지목록에서는 S4.4.3의 멜도니움과 나란히 S4.4.4 대사 조절제 항목에 명시되어 있습니다. 경기 기간 중과 경기 기간 외 모두 금지되며 비특정 물질입니다 (WADA 2026 Prohibited List).
검사와 관련된 한 가지 복잡한 점은 금지 약물이 아닌 로메리진 (lomerizine)이 체내에서 분해되어 트리메타지딘을 생성한다는 것입니다. 따라서 연구소들은 검출 결과를 트리메타지딘 자체의 복용 탓으로 돌리기 전에 로메리진의 표지자를 먼저 확인합니다 (Okano et al., Drug Test Anal 2024).
핵심 요약
- 단백동화제가 아닌 대사성 항협심증 약물. 심박수나 혈압을 변화시키지 않고 지방 산화의 마지막 단계를 차단하여 심장이 더 많은 포도당을 연소하도록 합니다.
- 좁은 승인 용도. 2012년 이후 유럽연합에서는 일차 약물로 조절되지 않는 안정형 협심증의 보조 요법으로만 사용을 허용하고 있습니다. FDA 승인은 받은 적이 없습니다.
- 제한적인 유익성. 환자에서 운동 시간을 몇 초 늘리고 협심증 발작을 줄여주지만, 환자 6,007명을 대상으로 한 ATPCI 임상시험에서 스텐트 시술 후 임상 결과를 개선하지 못했습니다.
- 운동 장애가 핵심 위험임. 특히 고령자에서 가역적인 파킨슨증을 유발할 수 있으며, 한 코호트 연구에서는 사용자의 보정 위험이 38% 더 높게 나타났습니다.
- 입증된 운동 수행능력 향상 효과 없음. 체계적 문헌고찰에서 건강한 사람의 수행능력이나 회복을 개선한다는 근거는 확인되지 않았습니다.
- 스포츠에서 금지됨. 세계반도핑기구 (WADA)는 이를 S4.4.4 대사 조절제로 등재하여 상시 금지하고 있습니다.
출처
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