펩타이드 및 성장호르몬

MOTS-c

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MOTS-c(mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c)는 세포핵이 아닌 미토콘드리아 DNA에 암호화되어 있는 16개 아미노산 길이의 펩타이드입니다. 2015년 서던캘리포니아대학교(USC) 연구진이 이를 주로 골격근에 작용하여 생쥐의 인슐린 감수성을 개선하는 신호 물질로 처음 기술했습니다. 연구자들은 이 물질이 “운동 모방(exercise mimetic)” 활성을 가진다고 설명해 왔으며(Dieli-Conwright et al., Sci Rep 2021), 온라인에서는 “연구용 펩타이드”로 판매되고 있습니다.

가장 중요한 사실은 사람을 대상으로 MOTS-c 자체를 시험한 대조 임상시험 결과가 발표된 적이 없다는 점입니다. 완료된 유일한 인체 연구는 코바(CohBar)사가 만든 변형 유사체인 CB4211을 사용했으며, 그 결과는 회사가 발표한 주요 요약 데이터(topline data)로만 존재합니다. 그 외에 알려진 거의 모든 내용은 생쥐 및 세포 배양 실험에서 나온 것입니다. MOTS-c는 승인된 의약품이 아니며, 세계반도핑기구(WADA)는 이를 금지된 대사 조절제로 명시하고 있습니다.

이 페이지는 발표된 실험실, 동물 및 인체 관찰 연구와 규제 기관의 보고 내용을 요약합니다. 본 내용은 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.

항목 상세 정보
분류 미토콘드리아 유래 펩타이드(MDP); AMPK 활성화 대사 조절제
구조 아미노산 16개; C₁₀₁H₁₅₂N₂₈O₂₂S₂, 2,174.6 g/mol (PubChem)
기원 미토콘드리아 12S rRNA 유전자 내부의 짧은 개방 해독틀(sORF)
개발 단계 승인된 제품 없음; 유사체(CB4211)의 완료된 1상 연구 한 건; 2026년에 등록된 MOTS-c 2상 임상시험 한 건
연구된 용량 생쥐: 복강내 주사로 0.5–15 mg/kg/일. 인체: 4주간 피하 주사로 하루 한 번 CB4211 25 mg
반감기 발표된 인체 또는 동물 혈장 반감기 확인되지 않음
미국 내 지위 FDA 미승인; 통제물질 아님; FDA에서 조제 안전성 우려를 제기함
WADA 금지 여부 상시 금지, S4.4.1 등급 (명시적으로 등재됨)

개요

미토콘드리아는 자체적인 작은 유전체를 가지고 있습니다. 연구자들은 그 안에서 작은 신호 펩타이드를 암호화하는 짧은 개방 해독틀(short open reading frames, sORFs)을 발견했습니다. 첫 번째로 발견된 것은 휴마닌이었습니다. 그다음으로 미토콘드리아 12S 리보솜 RNA 유전자 내부에서 발견된 것이 바로 MOTS-c입니다(Lee et al., Cell Metab 2015).

2015년 논문은 다음 내용들을 보고했습니다:

  • MOTS-c의 첫 11개 아미노산 잔기는 14개 종에 걸쳐 고도로 보존되어 있습니다;
  • MOTS-c는 생쥐와 쥐의 여러 조직 및 인간과 설치류의 혈장에서 검출됩니다;
  • 미토콘드리아 DNA를 제거한 세포에서의 실험을 통해 세포핵이 아닌 미토콘드리아 기원임이 뒷받침되었습니다;
  • 단식은 생쥐의 골격근과 혈장에서 MOTS-c 수치를 낮추었습니다.

PubChem에는 합성 MOTS-c의 화학식이 C₁₀₁H₁₅₂N₂₈O₂₂S₂, 분자량이 2,174.6 g/mol로 등재되어 있습니다(PubChem CID 146675088).

추정되는 작용 기전

세포 배양 실험에서 MOTS-c는 엽산-메티오닌 회로와 그에 연결된 신생(de novo) 퓨린 합성 경로를 억제합니다. 이로 인해 해당 펩타이드를 과발현하는 세포에서는 내부 대사체인 AICAR가 20배 이상 축적됩니다. 이어서 AICAR는 세포의 주요 에너지 센서인 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화합니다(Lee et al., Cell Metab 2015). AICAR는 그 자체로도 연구용 화합물로 판매됩니다(AICAR 참고).

AMPK는 이러한 효과의 일부만을 설명해 줍니다. 해당 세포에서 AMPK를 차단했을 때 실험 방법에 따라 MOTS-c의 해당작용(glycolytic) 효과가 16–40% 감소했습니다(Lee et al., Cell Metab 2015).

같은 연구실의 2018년 연구에서는 포도당 제한과 같은 대사 스트레스 상황에서 MOTS-c가 AMPK 의존적 방식으로 세포핵 안으로 이동한다는 사실을 발견했습니다. 세포핵 안에서 MOTS-c는 항산화 반응 유전자를 포함한 여러 유전자를 조절했으며, 스트레스 반응 전사인자인 NRF2와 상호작용했습니다(Kim et al., Cell Metab 2018). 이는 세포 배양 실험 결과입니다.

약동학

사람을 대상으로 한 MOTS-c의 약동학 연구는 발표된 바 없습니다. 동물에서 발표된 혈장 반감기 역시 확인되지 않았습니다.

코바사의 유사체 CB4211에 대한 1a상 연구에서는 단 회 및 반복 피하 주사 후 약동학을 측정했으나, 해당 데이터는 임상시험 등록 시스템이나 동료 심사 논문에 보고되지 않았습니다(NCT03998514). 또한 CB4211은 변형된 분자이므로 그 약동학 특성이 MOTS-c에 그대로 적용된다고 볼 수 없습니다.

MOTS-c에 대한 질량분석 검사법을 구축한 한 도핑 관리 연구소는 시험관 내에서 생성된 네 가지 대사체와 두 가지 산화 산물을 확인했습니다(Knoop et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2019). 이 연구에서도 반감기는 보고되지 않았습니다.

규제 현황

  • 승인 여부. MOTS-c는 FDA(미국 식품의약국)에서 의약품으로 승인되지 않았습니다. 임상 단계에 진입한 유일한 관련 물질인 CB4211은 2021년에 1a/1b상 연구를 완료했습니다(NCT03998514).
  • 신규 임상시험. MOTS-c 자체에 대한 무작위 배정, 위약 대조 2a상 임상시험이 2026년 2월에 시작되었습니다. 당뇨병 전단계이면서 과체중 또는 비만인 성인 120명을 모집하여 12주간 고정 용량을 매일 피하 주사하고, 인슐린 감수성(Matsuda 지수)을 일차 결과 지표로 평가할 계획입니다. 일차 완료 시점은 2027년 2월로 예상됩니다(NCT07505745).
  • FDA 조제 검토. MOTS-c는 약국 조제(compounding) 사용 물질로 제안되었다가 중대한 안전성 위험을 초래할 수 있는 원료 의약품군인 FDA의 “카테고리 2”에 배정되었으며, 이후 등재 제안이 철회되었습니다. FDA 목록 자료는 어떠한 투여 경로로든 MOTS-c 제품에 대한 “인체 노출 데이터를 확인하지 못했다”고 명시하며, 조제된 MOTS-c가 면역 반응(면역원성) 및 펩타이드 관련 불순물의 위험을 수반할 수 있다고 지적합니다(FDA).
  • 통제물질. MOTS-c는 아나볼릭 스테로이드를 다루는 미국의 스케줄 III 목록에 포함되어 있지 않습니다(21 CFR 1308.13).
  • 스포츠. WADA 금지목록은 S4.4.1 대사 조절제 항목 아래에 AMPK 활성화제의 예시로 “mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c (MOTS-c)“를 명시하고 있습니다. AICAR 및 GW501516과 함께 경기 기간 중과 경기 기간 외 모두에서 금지되는 비특정 물질입니다(WADA 2026 금지목록). 도핑 관리를 위한 검증된 질량분석 검출법은 2019년에 발표되었습니다(Knoop et al., 2019).

연구 결과

생쥐에서의 대사 및 인슐린 감수성

최초 논문에서는 생쥐에게 복강내 주사로 MOTS-c를 투여했습니다(Lee et al., Cell Metab 2015):

모델 용량 및 기간 주요 결과
생쥐 7일간 5 mg/kg/일 내당능 개선
고지방 식이 생쥐 (클램프 연구) 7일간 5 mg/kg/일 전신 인슐린 감수성 지표인 포도당 주입 속도가 ≈30% 더 높았음
중년기 생쥐 7일간 5 mg/kg/일 근육에서의 인슐린 자극 포도당 흡수가 젊은 생쥐 수준으로 회복됨
고지방 식이 생쥐 0.5 mg/kg/일 사료 섭취량 변화 없이 식이 유발성 체중 증가를 예방함; 일반 식이에서는 체중 효과 없음

저자들은 골격근이 주요 표적이라고 결론지었습니다. 생쥐의 근육과 혈액 내 MOTS-c 수치는 나이가 들면서 감소했습니다.

생쥐에서의 신체 수행 능력 및 노화

같은 연구진의 2021년 연구는 운동 능력에 초점을 맞추었습니다(Reynolds et al., Nat Commun 2021):

  • 젊은 생쥐에게 15 mg/kg/일을 투여했을 때(5 mg/kg/일에서는 나타나지 않음) 대조군보다 트레드밀에서 유의하게 더 오래, 더 멀리 달렸습니다. 별도의 검사에서 악력은 개선되지 않았습니다.
  • 고령 생쥐(22개월령)에게 2주 동안 15 mg/kg/일을 투여했을 때 치료받지 않은 고령 생쥐보다 약 2배 더 오래, 2.16배 더 멀리 달렸습니다.
  • 노년기 치료를 약 24개월령에 시작하여 주 3회 투여한 결과, 생애 말기 무렵의 악력, 보폭 및 60초 보행 검사 기록이 개선되었습니다.
  • 수명은 통계적으로 유의하지 않은 경향만 보였습니다. 중앙값 수명은 6.4%, 최대 수명은 7.0% 더 길었습니다(전체 곡선에 대해 P = 0.23). 저자들은 더 큰 규모의 코호트가 필요하다고 밝혔습니다.

그 밖의 여러 설치류 연구에서도 식이 유발성 지방간 질환(Lu et al., Cell Rep 2024) 및 압력 과부하 심부전(Zhong et al., J Cell Mol Med 2022) 같은 질병 모델에서의 보호 효과를 보고하고 있습니다. 그러나 이러한 용도 중 인체에서 시험된 것은 없습니다.

인체에서의 내인성 MOTS-c 및 운동

지금까지의 인체 연구들은 외부에서 MOTS-c를 투여한 효과가 아니라 신체가 자체적으로 가지고 있는 MOTS-c를 측정한 것입니다:

연구 설계 결과
Reynolds et al. 2021 좌식 생활을 하는 젊은 남성 10명, 한 번의 사이클링 세션 운동 후 근육 내 MOTS-c가 11.9배 상승함; 혈장 수치는 운동 중 1.6배, 운동 후 1.5배 상승했다가 4시간 이내에 기저치로 돌아옴
von Walden et al. 2021 성인 30명을 지구력 운동군, 저항성 운동군 또는 대조군에 무작위 배정 지구력 운동 후 혈장 MOTS-c는 유의하지 않은 상승 경향만 보였음; 수치는 체력 수준과 관련이 없었음
Dieli-Conwright et al. 2021 유방암 생존자 49명을 대상으로 한 16주 운동 임상시험의 이차 분석 비히스패닉계 백인 여성에서는 운동에 따라 MOTS-c가 상승했으나 히스패닉계 여성에서는 상승하지 않음

관찰 연구들에서 제2형 당뇨병 환자는 혈중 순환 MOTS-c 수치가 더 낮게 나타납니다. 참가자 602명이 포함된 7개 연구의 2024년 메타분석에서는 당뇨병 환자에서 수치가 더 낮았으나(SMD −0.89; 95% CI −1.12~−0.65), 비만에서는 수치가 더 높았습니다(SMD 0.51; 95% CI 0.21~0.81)(Zhou et al., Diabetol Metab Syndr 2024). 이러한 연관성은 MOTS-c 수치를 높이는 것이 도움이 된다는 사실을 입증하지는 못합니다.

혈중 농도 측정에 대한 주의사항. 대부분의 인체 연구는 상용 또는 자체 제작 효소결합면역흡착측정법(ELISA) 키트로 MOTS-c를 측정합니다. 그러나 한 도핑 관리 연구소가 상용 ELISA 키트를 질량분석법과 비교했을 때, 건강한 사람 20명에게서 ELISA로 측정된 45.9–218.5 ng/mL라는 수치는 검출 한계가 100 pg/mL인 질량분석법으로는 확인되지 않았습니다(Knoop et al., 2019). 따라서 MOTS-c에 대해 보고된 절대 혈중 농도 수치는 주의해서 해석해야 합니다.

유전학적 근거

주로 동북아시아인에서 발견되는 한 MOTS-c 변이(하나의 아미노산을 치환하는 m.1382A>C, K14Q)는 일본인의 장수에 관여하는 잠재적 요인으로 제기된 바 있습니다(Fuku et al., Aging Cell 2015). 이후 27,527명이 포함된 세 코호트를 메타분석한 연구에서는 동일한 변이가 여성에서는 그렇지 않았으나 남성, 특히 신체 활동량이 적은 남성에서 더 높은 제2형 당뇨병 유병률과 관련이 있음을 밝혔습니다. 생쥐 실험에서 이 변이 펩타이드는 정상 MOTS-c가 보였던 체중 및 혈당 개선 효과를 상실했습니다(Zempo et al., Aging 2021).

인체에서의 유사체 CB4211

코바사는 지방간 질환과 비만 치료를 위해 MOTS-c의 “개량 유사체”라고 설명하는 CB4211을 개발했습니다(CohBar 10-K, 2022). 1a/1b상 연구에는 88명이 등록되었는데, 용량 증량 단계에서는 비만이 아닌 건강한 성인을 대상으로 했고, 이후 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이 있는 비만 성인에게 28일 동안 매일 주사제 또는 위약을 투여했습니다(NCT03998514).

회사가 발표한 주요 요약 데이터(topline data)에 따르면 다음과 같습니다:

4주 후 측정 지표 CB4211 매일 25 mg (n = 11) 위약 (n = 9)
ALT (간 효소) −21% +4% (차이 유의함)
AST (간 효소) −28% −11% (차이 유의함)
혈당 −6% 0% (차이 유의함)
MRI로 측정한 간 지방량, 절대 변화량 −5.03 포인트 −4.88 포인트
간 지방량이 상대적으로 30% 이상 감소한 비율 36% 33%

주요 영상 결과 지표인 간 지방량은 약물 투여군과 위약군에서 거의 비슷하게 감소했습니다. 체중은 경향성만 보였습니다. 이 결과는 회사의 공시 자료에서 나온 것으로 20명을 대상으로 한 것이며, 동료 심사를 거친 학술지에는 발표되지 않았습니다.

부작용 및 위험성

MOTS-c 자체에 대한 인체 안전성 데이터 부재

FDA는 어떠한 투여 경로로든 MOTS-c에 대한 인체 노출 데이터를 찾지 못했다고 밝히고 있습니다(FDA). 따라서 사람에게서 나타나는 부작용, 안전 용량 범위 및 장기적인 영향은 알려져 있지 않습니다.

유사체 연구에서 나타난 결과

CB4211 연구에서 1a상 참가자들에게는 피부 아래에 통증 없는 멍울로 묘사된 경미하지만 지속적인 주사 부위 반응이 발생했습니다. 코바사가 연구 도중 제형을 변경한 이후에는 이러한 반응이 더 이상 관찰되지 않았습니다. 회사는 1b상 단계에서 중대한 이상반응이 없었다고 보고했습니다(CohBar 10-K, 2022).

제품 품질 및 면역 반응

FDA의 조제 검토에서는 특정 경로로 투여되는 조제 MOTS-c에 대해 두 가지 우려 사항을 지적했습니다. 바로 잠재적인 면역원성(신체가 펩타이드에 대항하여 항체를 만들거나 다른 면역 반응을 일으키는 현상)과 특성을 규명하기 어려운 펩타이드 관련 불순물입니다(FDA). “연구용 펩타이드”로 판매되는 제품들은 의약품 제조 기준에 따라 만들어지지 않으므로 실제 성분, 순도 및 무균 상태가 검증되지 않습니다.

반도핑

MOTS-c는 WADA 금지목록에 명시되어 있고 검출법도 존재하므로, 도핑 검사를 받는 종목의 운동선수들은 이를 사용할 경우 제재를 받게 됩니다(WADA 2026 금지목록).

핵심 요약

  • 미토콘드리아 DNA가 암호화하는 펩타이드. MOTS-c는 16개 아미노산 길이로 12S rRNA 유전자에서 유래하며, 휴마닌과 관련된 물질입니다.
  • 동물 데이터는 유망하나 제한적임. 생쥐에서는 인슐린 감수성을 개선하고 식이 유발성 체중 증가를 막았으며 고령 동물의 달리기 시간을 약 두 배로 늘렸습니다. 수명 연장 효과는 유의하지 않았습니다.
  • 발표된 MOTS-c 자체의 인체 임상시험 없음. 유일한 임상 데이터는 회사가 보고한 20명 규모의 유사체 CB4211 연구에서 나온 것으로, 위약 대비 간 효소는 낮추었으나 간 지방량은 더 줄이지 못했습니다.
  • 인체 연구는 자연 수치만 측정함. 운동을 하면 근육과 혈액의 MOTS-c가 상승하고 제2형 당뇨병에서는 수치가 더 낮게 나타나지만, ELISA 기반 측정값은 신뢰하기 어렵습니다.
  • 확인되지 않은 안전성 및 품질. FDA는 인체 노출 데이터를 찾지 못했으며 조제 MOTS-c에 대해 면역원성 및 불순물 위험을 지적했습니다.
  • 스포츠에서 금지됨. WADA는 S4.4.1 대사 조절제 항목에 MOTS-c를 명시하여 상시 금지하고 있습니다.

출처

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