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VIP (혈관활성 장 펩타이드)

업데이트 · 출처 23개 · 편집 원칙

혈관활성 장 펩타이드(Vasoactive intestinal peptide, VIP)는 전신의 신경에서 방출되는 28개 아미노산으로 이루어진 신경펩타이드입니다. 이 물질은 평활근을 이완시키고 혈관을 확장하며 장내 수분 분비를 촉진합니다. 아빕타딜(aviptadil)은 합성 VIP의 약물 명칭입니다.

VIP는 확립된 의학적 용도가 하나 있습니다. 유럽 여러 국가에서 아빕타딜은 펜톨아민(phentolamine)과의 복합제(Invicorp)로만 승인되어 발기부전 치료를 위해 음경 내에 주사합니다. FDA (미국 식품의약국)의 승인을 받은 VIP 제품은 없습니다. COVID-19 팬데믹 기간 동안 FDA는 정맥 주사용 아빕타딜(Zyesami)에 대한 두 차례의 긴급사용승인(EUA) 요청을 거절했습니다. 미국 국립보건원(NIH)이 주도한 동일 약물의 임상시험 역시 무익성(futility)을 이유로 중단되었습니다.

이 페이지는 유럽 제품 정보, 임상시험 및 미국 규제 당국의 보고 내용을 요약한 것입니다. 이는 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.

항목 상세 정보
분류 글루카곤/세크레틴 계열의 내인성 신경펩타이드; VPAC1 및 VPAC2 수용체에 작용
약물 명칭 아빕타딜 (합성 VIP)
승인 제품 Invicorp: 아빕타딜 25 µg + 펜톨아민 메실산염 2 mg, 음경해면체 내 주사, 발기부전 치료용 (유럽 국가별 품목 허가)
허가 용량 (Invicorp) 25 µg/2 mg 단회 용량; 하루 한 번 또는 주 3회를 초과하지 않음
임상시험 투여 경로 정맥 주입 (COVID-19 호흡부전); 흡입 (폐고혈압, 유육종증)
반감기 자원자 정맥 주입 후 약 1분; Invicorp 연구에서 정맥 주사 시 1.7분, 음경해면체 내 주사 시 5.3분
미국 내 분류 FDA 미승인; 2021년 11월 및 2022년 7월 COVID-19 긴급사용승인(EUA) 요청 거절됨
미국 내 조제 (compounding) 2026년 5월 14일 기준 FDA 503A 카테고리 1 (“평가 중”)
WADA 2026년 금지목록 (Prohibited List)에 등재되지 않음

개요

Sami Said와 Viktor Mutt는 1970년 돼지 소장에서 VIP를 분리했습니다. 이들은 광범위한 혈관 확장, 저혈압, 심박출량 증가 및 혈당 상승을 유발하는 28개 아미노산 잔기 펩타이드를 기술했습니다 (Said and Mutt, Science 1970).

구조적으로 VIP는 C-말단이 아미드기로 캡핑된 28개 아미노산의 직선형 사슬입니다. 이 물질은 PHM(펩타이드 히스티딘 메티오닌)을 비롯한 관련 펩타이드들도 함께 만들어내는 더 큰 전구체 단백질로부터 잘려 나옵니다. 아미노산 서열은 대부분의 포유류에서 동일합니다 (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012). PubChem은 아빕타딜, 인간 VIP 및 돼지 VIP를 하나의 항목으로 묶어 화학식 C₁₄₇H₂₃₇N₄₃O₄₃S, 분자량 3,326.8 g/mol로 등재하고 있습니다 (PubChem). 따라서 아빕타딜은 유사체(analog)가 아니라 자연에 존재하는 펩타이드를 인공적으로 합성한 것입니다.

VIP는 글루카곤, 글루카곤 유사 펩타이드, 세크레틴, GIP 및 성장호르몬 방출호르몬(GHRH)을 포함하는 구조적 연관 펩타이드 계열에 속합니다. 이 물질은 VPAC1과 VPAC2라는 두 수용체를 통해 작용합니다. 두 수용체 모두 관련 펩타이드인 PACAP에도 반응하는 클래스 B G-단백질 결합 수용체입니다 (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012).

체내 작용 기전

VIP는 순환 호르몬이라기보다 주로 국소 신경 신호(공동 전달물질)로 작용합니다. IUPHAR 수용체 리뷰 논문은 다음과 같은 역할을 제시합니다 (Harmar et al., Br J Pharmacol 2012).

  • 장(소화관): 전해질 및 수분 분비를 자극합니다. VIP 유전자를 제거한(knockout) 마우스는 장 운동성이 느려집니다.
  • 평활근: 혈관 및 기타 평활근의 “비아드레날린성, 비콜린성” 이완을 매개합니다.
  • 면역계: T세포 증식을 억제하고 T세포의 이동을 조절합니다.
  • 뇌: 신체의 주 생체시계인 시교차 상핵(suprachiasmatic nucleus)의 신경세포가 VIP를 생성합니다. VIP가 결핍된 마우스는 일주기 리듬이 심각하게 교란됩니다.
  • 기타 조직: 췌장의 인슐린 방출과 부신의 카테콜아민 방출에 영향을 미칩니다.

약동학

VIP는 몇 분 안에 분해됩니다. 고전적인 인체 연구에서 건강한 자원자 4명에게 0.6, 1.3 및 3.3 pmol/kg/min의 속도로 30분간 정맥 주입을 시행했습니다 (Domschke et al., Gut 1978).

측정 항목 결과
주입 종료 후 소실 반감기 약 1분
겉보기 대사 청소율 약 9 mL/kg/min
겉보기 분포 용적 약 14 mL/kg
최고 용량에서의 효과 포도당, 유리지방산 및 칼슘의 소폭 상승; 맥박 증가; 피부 홍조

가장 낮은 용량조차 혈장 VIP 농도를 정상 수준보다 훨씬 높게 끌어올렸습니다. 최고 용량은 VIP 분비 종양 환자에서 나타나는 것과 유사한 혈중 농도를 만들었습니다. 정상 혈중 농도가 매우 낮기 때문에 저자들은 정상적인 조건에서 VIP가 순환 호르몬으로 작용한다는 가설을 뒷받침하지 않는다고 결론지었습니다.

Invicorp 제품 정보(SmPC)는 건강한 남성을 대상으로 한 25 µg/2 mg 단회 투여 연구(연구 VP001)에서 VIP 성분에 대해 다음과 같은 수치를 보고합니다 (Invicorp SmPC).

매개변수 정맥 주사 (IV) 음경해면체 내 주사
최고 혈중 농도 (Cmax) 396.6 pmol/L 37.2 pmol/L
최고 농도 도달 시간 1.4분 4.3분
반감기 1.7분 5.3분

유럽 제품특성요약(SmPC)은 VIP가 수용체에 결합한 후 효소에 의해 펩타이드가 분해되면서 작용이 종료된다고 명시하고 있습니다.

VIP종(VIPoma): VIP가 과다할 때 나타나는 현상

VIP종(VIPoma)은 주로 췌장에서 발생하여 VIP를 분비하는 드문 신경내분비 종양입니다. 이 질환의 임상적 특징은 인체 내에서 높은 VIP 수치가 지속될 때 어떤 일이 벌어지는지를 잘 보여 줍니다.

  • 1958년. Verner와 Morrison은 “난치성 수양성 설사 및 저칼륨혈증”을 동반한 췌장도세포 종양을 보고했습니다 (Verner and Morrison, Am J Med 1958). 이 질환은 오늘날에도 Verner-Morrison 증후군 또는 WDHA(수양성 설사, 저칼륨혈증, 무위산증)로 불립니다.
  • 1973년. Bloom, Polak 및 Pearse는 수양성 설사 증후군을 VIP와 연결 지었습니다 (Bloom et al., Lancet 1973).

2022년 리뷰 논문은 이 질환을 다음과 같이 요약합니다 (Una Cidon, World J Gastrointest Oncol 2022).

특징 리뷰 논문 보고 내용
추정 발생률 연간 10백만 명당 약 1명
MEN1 증후군과의 연관성 전체 사례의 약 5%
진단 시 전이 여부 약 60%에서 이미 전이된 상태
대변량 보통 하루 3 L 초과; 하루 700 mL 미만이면 사실상 배제 가능
혈장 VIP 농도 75 pg/mL 초과 시 VIP종과 부합
기타 소견 저칼륨혈증 (낮은 칼륨 수치), 대사성 산증, 위산 저하, 고혈당, 고칼슘혈증, 홍조

종양을 제거하는 수술만이 유일한 완치법입니다. 소마토스타틴 유사체인 옥트레오타이드(octreotide, 상품명 Sandostatin)는 “VIP 분비 종양과 관련된 다량의 수양성 설사 치료” 용도로 FDA 승인을 받았습니다. 허가사항 라벨의 시작 용량 범위는 처음 2주 동안 하루 200–300 µg을 2–4회 분할 투여하는 것입니다. 동일한 라벨에서는 임상시험 결과 종양 크기나 성장을 줄이는 효과는 입증되지 않았다고 언급하고 있습니다 (Sandostatin 라벨).

승인된 의학적 용도: 발기부전 (유럽)

규제 승인 연혁

Invicorp는 상보적인 작용을 하는 두 가지 약물을 결합한 제품입니다. 알파 차단제인 펜톨아민은 음경으로 유입되는 동맥 혈류를 증가시키며, VIP는 주로 정맥 유출을 차단하는 데 도움을 줍니다 (Dinsmore and Wyllie, BJU Int 2008).

  • 1997년. 개발사인 Senetek이 덴마크 의약품청 및 기타 국가에 허가 신청서를 제출했습니다.
  • 1999년. FDA가 경쟁사의 펜톨아민 제품에 대해 안전성 우려를 제기한 후 임상시험이 보류되었습니다.
  • 2000년 10월. 영국 의약품통제국(MCA)이 시판 허가를 부여했습니다. 이후 EU 상호인정절차(MRP)에 따른 다른 유럽 국가에서의 허가 신청이 진행되었습니다 (Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001).
  • 현재. Evolan Pharma AB가 품목 허가를 보유하고 있습니다. 스웨덴에서는 2015년 5월 7일 성인 남성의 신경인성, 혈관성, 심인성 또는 복합 원인의 “발기부전의 대증 치료” 용도로 최초 승인되었습니다 (Invicorp SmPC). 프랑스는 2018년 10월 5일 상호인정절차를 통해 이를 승인했습니다 (HAS 의견서 2019).

이는 개별 국가 단위의 품목 허가이며 유럽의약품청(EMA)의 중앙집중식 승인이 아닙니다.

허가된 사용법

스웨덴 제품특성요약(SmPC)의 내용은 다음과 같습니다 (Invicorp SmPC).

  • 제품 구성: 0.35 mL 앰플 한 개에 아빕타딜 25 µg과 펜톨아민 메실산염 2 mg이 들어 있습니다.
  • 투여 빈도: 하루 한 번 또는 주 3회를 초과하지 않습니다.
  • 발기 지속 시간: 한 시간을 초과해서는 안 됩니다.
  • 의료진 감독: 첫 주사는 반드시 의료진이 투여해야 합니다. 자가 주사는 교육을 이수한 후 정기적인 검진하에 시행합니다.

임상시험 결과

두 건의 영국 위약 대조 임상시험(VP004 및 VP005)이 승인의 근거가 되었습니다. 두 시험 모두 자동주사기를 사용했으며 주로 비심인성 발기부전 남성을 대상으로 VIP 25 µg과 펜톨아민 1 mg 또는 2 mg 복합 투여를 시험했습니다.

임상시험 용량 탐색 단계 참여 남성 수 활성 약물 대 위약 반응률
Sandhu et al. 1999 (VP004) 304 1 mg: 75.1% 대 12%; 2 mg: 66.5% 대 10.3%
Dinsmore et al. 1999 (VP005) 236 1 mg: 75% 대 12%; 2 mg: 66% 대 18%

반응은 성교에 적합한 수준의 발기를 의미했으며, 모든 비교에서 p값은 0.001 미만이었습니다 (Sandhu et al., Int J Impot Res 1999; Dinsmore et al., BJU Int 1999). 발기 지속 시간의 중앙값은 54–56분이었습니다. 주사 후 약 34–40%에서 일시적인 안면 홍조가 나타났습니다.

프랑스 투명성위원회(Transparency Committee)는 2019년 시판 용량인 2 mg 제제의 데이터를 검토했습니다 (HAS 의견서 2019).

  • 주사 횟수별 유효성: Invicorp 주사의 약 69% 대 위약 주사의 14–15%가 3등급 발기를 유도했습니다.
  • 한계점: 이 결과는 하위군 분석에서 도출된 것이며, 위약은 임상적으로 적절한 비교 대조군으로 간주되지 않았습니다.
  • 알프로스타딜(alprostadil)과의 비교: 오픈라벨 교차 임상시험(VP007, 남성 239명)에서 주사 부위 통증은 Invicorp 주사 100회당 3회 발생한 반면 알프로스타딜 주사에서는 100회당 28회 발생했습니다. 안면 홍조는 Invicorp에서 더 흔했습니다(100회당 17회 대 3회).
  • 판정: 위원회는 프랑스 내 건강보험 급여 적용을 정당화하기에는 임상적 유익성이 “불충분”하다고 평가했습니다.

연구 결과

COVID-19 호흡부전

NRx Pharmaceuticals는 정맥 주사용 아빕타딜을 Zyesami라는 이름으로 개발했습니다. 미국 10개 병원에서 환자 196명을 대상으로 진행한 임상시험에서는 환자들을 2:1 비율로 무작위 배정하여 3일간 정맥 주사 아빕타딜 또는 위약을 투여했습니다 (Youssef et al., Crit Care Med 2022). 일차 평가변수인 60일째 생존 및 호흡부전으로부터의 회복은 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다(OR 1.6, 95% CI 0.86–3.11). 저자들은 이차 생존 결과(OR 2.0, 95% CI 1.1–3.9)를 강조했습니다.

미국 국립보건원(NIH)이 자금을 지원한 더 큰 규모의 독립 임상시험인 ACTIV-3b/TESICO는 미국 28개 기관에서 환자 461명을 무작위 배정했습니다. 환자들은 3일 동안 하루 12시간 정맥 주입으로 아빕타딜(목표 용량 600, 1,200 및 1,800 pmol/kg) 또는 위약을 투여받았습니다 (Brown et al., Lancet Respir Med 2023). 2022년 5월 25일, 독립 데이터 모니터링 위원회는 무익성을 이유로 아빕타딜 비교 시험을 중단할 것을 권고했습니다.

90일째 결과 아빕타딜 (n = 231) 위약 (n = 230) 효과 크기
더 나은 회복 범주 (일차 평가변수) — — OR 1.11 (95% CI 0.80–1.55); p = 0.54
누적 사망률 38% 36% HR 1.04 (95% CI 0.77–1.41)
5일째까지의 복합 안전성 결과 63% 56% OR 1.40 (95% CI 0.94–2.08)

미국의 긴급사용승인 요청 경과

NRx의 자체 미국 증권거래위원회(SEC) 공시 자료 및 발표 내용은 다음과 같습니다.

  • 2021년 5월 31일. NRx는 첫 번째 임상시험을 근거로 긴급사용승인(EUA)을 신청했습니다.
  • 2021년 11월. FDA는 “현시점에서 EUA를 발급할 수 없다”고 통보했습니다. FDA는 호흡부전을 동반한 중증 COVID-19에서 Zyesami의 유익성과 위험성에 관한 데이터가 불충분하다고 지적했으며, 해당 약물로 치료받은 무작위 배정 환자 단 131명의 안전성만 검토할 수 있었다고 언급했습니다. FDA는 또한 혁신치료제(Breakthrough Therapy) 지정도 거부했습니다 (NRx 2021년 연례 보고서).
  • 2022년 2월. NRx는 렘데시비르 및 기타 승인된 치료에도 불구하고 즉각적인 사망 위험에 처한 환자들로 대상을 좁혀 두 번째 요청서를 제출했습니다.
  • 2022년 7월 1일. NRx는 FDA가 해당 요청을 거절했다고 발표했습니다. 이 신청은 사후(post-hoc) 하위군 분석에 의존한 것이었습니다. NRx는 TESICO 무익성 결과 이후 이미 다른 약물로 연구 초점을 옮겼다고 밝혔습니다 (NRx, 2022년 7월 1일).

폐고혈압 및 유육종증

흡입형 VIP의 두 가지 용도는 소규모 비대조 연구에 기반을 두고 있습니다.

  • 폐고혈압. 원발성 폐고혈압 환자 8명을 대상으로 한 오픈라벨 연구에서 흡입형 VIP는 평균 폐동맥압을 낮추고 심박출량을 증가시켰습니다 (Petkov et al., J Clin Invest 2003).
  • 유육종증(Sarcoidosis). 오픈라벨 II상 연구에서 환자 20명이 4주 동안 네뷸라이저로 VIP를 흡입했습니다. 이들의 폐세척액 세포에서는 TNF-α 생성이 감소했고 조절 T세포가 증가했습니다. 이 연구는 면역 지표를 측정했을 뿐 임상적 결과를 평가하지 않았습니다 (Prasse et al., Am J Respir Crit Care Med 2010).

두 용도 모두 어느 국가에서도 승인되지 않았습니다. 어떤 질환에 대해서든 비강 스프레이나 피하 주사 형태의 VIP를 뒷받침하는 무작위 배정 대조 임상시험은 확인되지 않았습니다.

부작용 및 위험성

음경해면체 내 투여 (Invicorp)

유럽 제품특성요약(SmPC)은 환자의 약 10%에서 부작용이 나타난다고 보고합니다 (Invicorp SmPC).

빈도 이상반응
흔함 (1–10%) 홍조; 주사 부위 멍
흔하지 않음 (0.1–1%) 두통, 어지러움, 빠른 심박수, 두근거림, 혈종
드묾 (0.01–0.1%) 지속발기증 또는 장시간 발기; 반복 주사 후 음경 결절 또는 섬유화; 주사 후 통증
매우 드묾 (0.01% 미만) 심근경색, 협심증

SmPC는 또한 다음 사항을 명시하고 있습니다.

  • 장시간 발기. 4시간 이상 지속되는 발기는 즉각적인 의학적 처치가 필요합니다. 지속발기증은 6시간 이내에 치료해야 합니다.
  • 음경 섬유화. 섬유화, 음경 만곡 및 페이로니병이 발생할 수 있으므로 정기적인 음경 검진이 권장됩니다.
  • 금기사항. 지속발기증 소인이 있는 질환(겸상적혈구병 또는 보인자, 다발성 골수종, 백혈병), 음경 기형 또는 섬유화, 음경 보형물 삽입 환자.
  • 상호작용. 와파린, 헤파린, 다비가트란, 리바록사반 및 아픽사반과 같은 항응고제 복용 시 주의해야 합니다. 실데나필이나 파파베린 같은 다른 발기부전 치료제와 병용하지 마십시오.

정맥 내 투여

TESICO 임상시험에서 아빕타딜은 특히 고용량 투여일에 위약보다 더 많은 주입 관련 이상반응을 유발했습니다 (Brown et al., Lancet Respir Med 2023).

주입 관련 반응 (0–2일 차) 아빕타딜 위약
저혈압 (낮은 혈압) 58.4% 41.3%
설사 39.8% 11.3%
안면 홍조 14.7% 6.1%
빈맥 9.5% 4.8%
이상반응으로 인한 주입 일시 중단 30.7% 15.2%

평균 동맥압은 2일 차와 3일 차 아빕타딜 주입 중에 5–7 mmHg 더 낮게 유지되다가 2시간 이내에 위약 수준으로 돌아왔습니다. 이러한 반응은 VIP종에서 관찰되는 것처럼 혈관을 확장시키고 장내 수분 분비를 촉진하는 VIP의 알려진 작용과 일치합니다.

미국 내 규제 현황 및 조제

  • 승인 여부. FDA 승인을 받은 VIP 또는 아빕타딜 제품은 없습니다. FDA는 두 차례의 COVID-19 긴급사용승인(EUA) 요청을 모두 거절했습니다.
  • 조제 (compounding). 503A 조제 약국 (compounding pharmacy)에서 원료 의약품을 사용할 수 있는 경우는 제한적입니다. 미국 약전(USP/NF) 모노그래프가 있거나, FDA 승인 의약품의 성분이거나, FDA의 503A 대량 원료 의약품 목록(bulks list)에 등재된 경우에만 가능합니다 (FDA, 503A 대량 원료 의약품).
  • VIP의 현재 위치. VIP는 대량 원료 의약품 목록 후보로 지명(nomination)되었습니다. 2026년 5월 14일 자 FDA 목록은 “혈관활성 장 펩타이드(Vasoactive Intestinal Peptide)“를 **카테고리 1(평가 중인 대량 원료 의약품)**에 배치하고 있습니다 (FDA 503A 카테고리, 2026년 5월).
  • 카테고리 1의 의미. 임시 정책에 따라 FDA는 정책의 다른 조건들이 충족되는 한 카테고리 1 물질을 사용하는 “조제 시설에 대해 행정 조치를 취할 의도가 없습니다”. 이는 검토가 진행되는 동안의 집행 재량권 행사일 뿐이며, 승인을 의미하거나 해당 물질이 안전하거나 효과적이라는 판정을 내린 것이 아닙니다.

동일한 FDA 목록에서 Kisspeptin-10과 같은 일부 다른 펩타이드들은 심각한 안전성 위험을 이유로 카테고리 2에 분류되어 있습니다. BPC-157은 카테고리 1에 포함되어 있지 않습니다.

VIP와 아빕타딜은 세계반도핑기구 (WADA) 2026년 금지목록에 이름이 등재되어 있지 않습니다.

핵심 요약

  • 유사체가 아닌 천연 신경펩타이드입니다. 아빕타딜은 아미드화된 28개 아미노산 펩타이드인 합성 VIP입니다. VPAC1 및 VPAC2 수용체를 통해 작용하여 평활근을 이완시키고 혈관을 확장하며 장 분비를 촉진합니다.
  • 수명이 극도로 짧습니다. 혈중 반감기는 약 1–2분이며, 음경 내 주사 후에는 약 5분입니다.
  • VIP종은 VIP 과다의 영향을 잘 보여 줍니다. VIP를 분비하는 종양은 다량의 수양성 설사, 저칼륨혈증 및 홍조를 유발합니다. 설사를 조절하기 위해 옥트레오타이드가 FDA 승인을 받았습니다.
  • 유럽에서만 승인된 단일 용도가 있습니다. Invicorp(아빕타딜 25 µg + 펜톨아민 2 mg)는 유럽 여러 국가에서 발기부전 치료제로 허가되어 있습니다. 프랑스는 건강보험 급여를 적용하기에 유익성이 불충분하다고 판정했습니다.
  • COVID-19 치료 주장은 입증되지 않았습니다. NIH의 TESICO 임상시험에서 회복이나 90일 생존율에 대한 이점이 확인되지 않았습니다. FDA는 정맥 주사 아빕타딜에 대한 두 차례의 EUA 요청을 모두 거절했으며, 해당 약물은 위약보다 더 많은 저혈압과 설사를 유발했습니다.
  • 약국 조제는 승인된 것이 아니라 검토 중입니다. FDA는 2026년 5월 기준 VIP를 503A 카테고리 1(평가 중)로 분류하고 있습니다. 비강 스프레이나 피하 주사 형태의 VIP를 뒷받침하는 무작위 배정 임상시험은 없습니다.

출처

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