Le MOTS-c (mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c) est un peptide de 16 acides aminés codé par l’ADN mitochondrial plutôt que par le noyau de la cellule. Une équipe de l’University of Southern California l’a décrit en 2015 comme un signal qui agit principalement sur le muscle squelettique et améliore la sensibilité à l’insuline chez la souris. Des chercheurs lui ont attribué une activité « mimétique de l’exercice » (Dieli-Conwright et al., Sci Rep 2021), et il est vendu en ligne comme « peptide de recherche ».

Le fait le plus important est qu’aucun essai contrôlé du MOTS-c lui-même chez l’humain n’a publié de résultats. La seule étude humaine terminée a utilisé le CB4211, un analogue modifié fabriqué par CohBar, et ses résultats n’existent que sous forme de données préliminaires communiquées par l’entreprise. Presque tout le reste de ce que l’on sait provient de la souris et de cultures cellulaires. Le MOTS-c n’est pas un médicament autorisé, et l’AMA (Agence mondiale antidopage) le cite comme modulateur métabolique interdit.

Cette page résume ce que rapportent les études publiées de laboratoire, chez l’animal et observationnelles chez l’humain, ainsi que les autorités réglementaires. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété	Détail
Classe	Peptide d’origine mitochondriale (MDP) ; régulateur métabolique activateur de l’AMPK
Structure	16 acides aminés ; C₁₀₁H₁₅₂N₂₈O₂₂S₂, 2 174,6 g/mol (PubChem)
Origine	Court cadre de lecture ouvert au sein du gène mitochondrial de l’ARNr 12S
Stade de développement	Aucun produit autorisé ; une étude de phase 1 terminée sur un analogue (CB4211) ; un essai de phase 2 du MOTS-c enregistré en 2026
Doses étudiées	Souris : 0,5–15 mg/kg/jour par injection intrapéritonéale. Humain : CB4211 25 mg une fois par jour sous la peau pendant 4 semaines
Demi-vie	Aucune demi-vie plasmatique publiée chez l’humain ou l’animal trouvée
Statut aux États-Unis	Non autorisé par la FDA (agence américaine du médicament) ; pas une substance contrôlée ; la FDA a signalé des problèmes de sécurité liés à la préparation magistrale
Statut AMA	Interdit en permanence, classe S4.4.1 (cité nommément)

Qu’est-ce que c’est

Les mitochondries possèdent leur propre petit génome. Les chercheurs y ont trouvé de courts cadres de lecture ouverts (sORF) qui codent de petits peptides de signalisation. Le premier a été l’humanine. Le MOTS-c a été le suivant, découvert au sein du gène de l’ARN ribosomique 12S mitochondrial (Lee et al., Cell Metab 2015).

L’article de 2015 rapportait que :

les 11 premiers résidus du MOTS-c sont très conservés chez 14 espèces ;
le MOTS-c est détectable dans de nombreux tissus de souris et de rat ainsi que dans le plasma humain et de rongeur ;
des expériences sur des cellules dépourvues d’ADN mitochondrial plaidaient pour une origine mitochondriale et non nucléaire ;
le jeûne abaissait le MOTS-c dans le muscle squelettique et le plasma de la souris.

PubChem répertorie le MOTS-c de synthèse avec la formule C₁₀₁H₁₅₂N₂₈O₂₂S₂ et une masse moléculaire de 2 174,6 g/mol (PubChem CID 146675088).

Mode d’action supposé

En culture cellulaire, le MOTS-c inhibe le cycle folate-méthionine et la voie de synthèse de novo des purines qui lui est liée. Il en résulte une accumulation plus de 20 fois supérieure d’AICAR, un métabolite interne, dans les cellules qui surexpriment le peptide. L’AICAR active à son tour la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), le principal capteur d’énergie de la cellule (Lee et al., Cell Metab 2015). L’AICAR est aussi vendu seul comme composé de recherche ; voir AICAR.

L’AMPK n’explique qu’en partie les effets. Le blocage de l’AMPK dans ces cellules a réduit l’effet glycolytique du MOTS-c de 16–40 %, selon la méthode (Lee et al., Cell Metab 2015).

Une étude de 2018 du même laboratoire a montré qu’en situation de stress métabolique, comme une restriction en glucose, le MOTS-c migre dans le noyau de façon dépendante de l’AMPK. Il y régulait de nombreux gènes, dont des gènes de la réponse antioxydante, et interagissait avec le facteur de transcription de la réponse au stress NRF2 (Kim et al., Cell Metab 2018). Il s’agit de résultats obtenus en culture cellulaire.

Pharmacocinétique

Aucune étude pharmacocinétique du MOTS-c chez l’humain n’a été publiée. Nous n’avons pas non plus trouvé de demi-vie plasmatique publiée chez l’animal.

L’étude de phase 1a de CohBar sur son analogue CB4211 a mesuré la pharmacocinétique après des doses uniques et répétées sous la peau, mais ces données n’ont été communiquées ni dans le registre ni dans un article à comité de lecture (NCT03998514). Le CB4211 étant une molécule modifiée, sa cinétique ne s’appliquerait pas nécessairement au MOTS-c.

Un laboratoire de contrôle antidopage qui a mis au point un test par spectrométrie de masse pour le MOTS-c a aussi identifié quatre métabolites et deux produits d’oxydation formés en éprouvette (Knoop et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2019). L’étude n’a pas rapporté de demi-vie.

Statut réglementaire

Autorisation. Le MOTS-c n’est pas autorisé comme médicament par la FDA. Son seul parent au stade clinique, le CB4211, a terminé une étude de phase 1a/1b en 2021 (NCT03998514).
Nouvel essai. Un essai de phase 2a randomisé et contrôlé contre placebo du MOTS-c lui-même a débuté en février 2026. Il prévoit d’inclure 120 adultes présentant un prédiabète et un surpoids ou une obésité, avec une dose quotidienne fixe sous la peau pendant 12 semaines et la sensibilité à l’insuline (indice de Matsuda) comme critère principal. La fin de la collecte des données principales est estimée à février 2027 (NCT07505745).
Examen de la FDA sur la préparation magistrale. Le MOTS-c a fait l’objet d’une proposition d’utilisation en préparation magistrale et a été placé dans la « catégorie 2 » de la FDA, le groupe des substances en vrac susceptibles de présenter des risques de sécurité importants ; la proposition a ensuite été retirée. La fiche de la FDA indique qu’elle « n’a identifié aucune donnée d’exposition humaine » aux produits à base de MOTS-c, quelle que soit la voie, et que le MOTS-c en préparation magistrale peut comporter un risque de réactions immunitaires (immunogénicité) et d’impuretés liées au peptide (FDA).
Substances contrôlées. Le MOTS-c ne figure pas dans la liste américaine de l’annexe III (Schedule III) qui couvre les stéroïdes anabolisants (21 CFR 1308.13).
Sport. La liste de l’AMA cite le « mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c (MOTS-c) » comme exemple d’activateur de l’AMPK dans la section S4.4.1 Modulateurs métaboliques. Il est interdit en et hors compétition et constitue une substance non spécifiée, au même titre que l’AICAR et le GW501516 (Liste des interdictions 2026 de l’AMA). Une méthode de détection validée par spectrométrie de masse pour le contrôle antidopage a été publiée en 2019 (Knoop et al., 2019).

Ce que montre la recherche

Métabolisme et sensibilité à l’insuline chez la souris

L’article original a traité des souris par MOTS-c en injection intrapéritonéale (Lee et al., Cell Metab 2015) :

Modèle	Dose et durée	Résultat principal
Souris	5 mg/kg/jour pendant 7 jours	Meilleure tolérance au glucose
Souris sous régime riche en graisses (étude de clamp)	5 mg/kg/jour pendant 7 jours	Débit de perfusion de glucose ≈30 % plus élevé, une mesure de la sensibilité à l’insuline de l’organisme entier
Souris d’âge moyen	5 mg/kg/jour pendant 7 jours	Captation musculaire du glucose stimulée par l’insuline ramenée aux niveaux des jeunes
Souris sous régime riche en graisses	0,5 mg/kg/jour	A empêché la prise de poids induite par le régime sans modifier l’apport alimentaire ; aucun effet sur le poids sous régime normal

Les auteurs ont conclu que le muscle squelettique était la cible principale. Les taux de MOTS-c dans le muscle et le sang de la souris diminuaient avec l’âge.

Performance physique et vieillissement chez la souris

Une étude de 2021 du même groupe s’est intéressée à la capacité d’effort (Reynolds et al., Nat Commun 2021) :

Les jeunes souris recevant 15 mg/kg/jour, mais pas 5 mg/kg/jour, ont couru significativement plus longtemps et plus loin sur tapis roulant que les témoins. Dans un test distinct, la force de préhension ne s’est pas améliorée.
Les souris âgées (22 mois) recevant 15 mg/kg/jour pendant 2 semaines ont couru environ 2 fois plus longtemps et 2,16 fois plus loin que les souris âgées non traitées.
Un traitement en fin de vie commencé vers 24 mois, 3 fois par semaine, a amélioré la force de préhension, la longueur de foulée et un test de marche de 60 secondes vers la fin de la vie.
La durée de vie n’a montré qu’une tendance non significative : durée de vie médiane allongée de 6,4 % et durée de vie maximale de 7,0 % (P = 0,23 pour l’ensemble de la courbe). Les auteurs ont indiqué que des cohortes plus grandes sont nécessaires.

De nombreuses autres études chez le rongeur rapportent des effets protecteurs dans des modèles de maladie, par exemple dans la stéatose hépatique induite par l’alimentation (Lu et al., Cell Rep 2024) et l’insuffisance cardiaque par surcharge de pression (Zhong et al., J Cell Mol Med 2022). Aucun de ces usages n’a été testé chez l’humain.

MOTS-c endogène et exercice chez l’humain

Les études humaines menées jusqu’ici mesurent le MOTS-c produit par l’organisme, et non l’effet de sa prise :

Étude	Méthodologie	Résultat
Reynolds et al. 2021	10 jeunes hommes sédentaires, une séance de vélo	Le MOTS-c musculaire a été multiplié par 11,9 après l’exercice ; les taux plasmatiques ont été multipliés par 1,6 pendant et par 1,5 après, revenant à la valeur initiale en 4 h
von Walden et al. 2021	30 adultes randomisés entre exercice d’endurance, exercice de résistance ou contrôle	Le MOTS-c plasmatique n’a montré qu’une tendance non significative à la hausse après l’exercice d’endurance ; les taux n’étaient pas liés à la condition physique
Dieli-Conwright et al. 2021	Analyse secondaire d’un essai d’exercice de 16 semaines chez 49 survivantes d’un cancer du sein	Le MOTS-c a augmenté avec l’exercice chez les femmes blanches non hispaniques, mais pas chez les femmes hispaniques

Dans les études observationnelles, les personnes atteintes de diabète de type 2 ont un MOTS-c circulant plus bas. Une méta-analyse de 2024 portant sur 7 études et 602 participants a trouvé des taux plus bas dans le diabète (DMS −0,89 ; IC à 95 % −1,12 à −0,65) mais plus élevés dans l’obésité (DMS 0,51 ; IC à 95 % 0,21 à 0,81) (Zhou et al., Diabetol Metab Syndr 2024). Ces associations ne montrent pas qu’augmenter le MOTS-c soit bénéfique.

Prudence avec les dosages sanguins. La plupart des études humaines mesurent le MOTS-c avec des kits ELISA commerciaux ou maison. Lorsqu’un laboratoire antidopage a comparé un ELISA commercial à une méthode par spectrométrie de masse, les valeurs ELISA de 45,9–218,5 ng/mL chez 20 personnes en bonne santé n’ont pas pu être confirmées par la spectrométrie de masse, dont la limite de détection était de 100 pg/mL (Knoop et al., 2019). Les taux sanguins absolus rapportés pour le MOTS-c doivent donc être interprétés avec prudence.

Données génétiques

Un variant du MOTS-c retrouvé principalement chez les populations d’Asie du Nord-Est (m.1382A>C, qui remplace un acide aminé, K14Q) a été proposé comme facteur possible de la longévité japonaise (Fuku et al., Aging Cell 2015). Une méta-analyse ultérieure de trois cohortes totalisant 27 527 personnes a associé ce même variant à une prévalence plus élevée du diabète de type 2 chez l’homme mais pas chez la femme, en particulier chez les hommes peu actifs physiquement. Chez la souris, le peptide variant perdait les bénéfices sur le poids et la glycémie du MOTS-c normal (Zempo et al., Aging 2021).

L’analogue CB4211 chez l’humain

CohBar a développé le CB4211, qu’elle décrit comme un « analogue amélioré » du MOTS-c, pour la stéatose hépatique et l’obésité (CohBar 10-K, 2022). Son étude de phase 1a/1b a inclus 88 personnes : des adultes en bonne santé non obèses dans les phases d’escalade de dose, puis des adultes obèses atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) recevant des injections quotidiennes ou un placebo pendant 28 jours (NCT03998514).

Selon les données préliminaires de l’entreprise :

Mesure après 4 semaines	CB4211 25 mg par jour (n = 11)	Placebo (n = 9)
ALAT (enzyme hépatique)	−21 %	+4 % (différence significative)
ASAT (enzyme hépatique)	−28 %	−11 % (différence significative)
Glycémie	−6 %	0 % (différence significative)
Graisse hépatique à l’IRM, variation absolue	−5,03 points	−4,88 points
Proportion avec une baisse relative de la graisse hépatique de 30 % ou plus	36 %	33 %

La graisse hépatique, principal critère d’imagerie, a baissé à peu près autant sous médicament que sous placebo. Le poids corporel n’a montré qu’une tendance. Ces résultats proviennent d’un document déposé par l’entreprise, concernent 20 personnes et n’ont pas été publiés dans une revue à comité de lecture.

Effets indésirables et risques

Aucune donnée de sécurité humaine pour le MOTS-c lui-même

La FDA indique n’avoir trouvé aucune donnée d’exposition humaine au MOTS-c, quelle que soit la voie (FDA). Ses effets secondaires, sa plage de doses sûres et ses effets à long terme chez l’humain sont inconnus.

Ce qu’a montré l’étude sur l’analogue

Dans l’étude du CB4211, les participants de la phase 1a ont présenté des réactions au point d’injection légères mais persistantes, décrites comme des bosses indolores sous la peau. CohBar a modifié la formulation en cours d’étude, après quoi elles n’ont plus été observées. L’entreprise n’a rapporté aucun événement indésirable grave dans la phase 1b (CohBar 10-K, 2022).

Qualité des produits et réactions immunitaires

L’examen de la FDA sur la préparation magistrale a signalé deux préoccupations pour le MOTS-c en préparation magistrale administré par certaines voies : une immunogénicité possible (l’organisme produisant des anticorps ou d’autres réponses immunitaires contre le peptide) et des impuretés liées au peptide difficiles à caractériser (FDA). Les produits vendus comme « peptides de recherche » ne sont pas fabriqués selon les normes pharmaceutiques ; leur identité, leur pureté et leur stérilité ne sont donc pas vérifiées.

Antidopage

Le MOTS-c étant cité sur la liste de l’AMA et une méthode de détection existant, les sportifs soumis aux contrôles antidopage s’exposent à des sanctions en cas d’utilisation (Liste des interdictions 2026 de l’AMA).

Points clés

Un peptide codé par l’ADN mitochondrial. Le MOTS-c compte 16 acides aminés, provient du gène de l’ARNr 12S et est apparenté à l’humanine.
Des données animales prometteuses mais limitées. Chez la souris, il a amélioré la sensibilité à l’insuline, empêché la prise de poids induite par l’alimentation et à peu près doublé le temps de course des animaux âgés. Les gains de durée de vie n’étaient pas significatifs.
Aucun essai humain publié du MOTS-c lui-même. Les seules données cliniques proviennent d’une étude de 20 personnes, communiquée par l’entreprise, sur l’analogue CB4211, qui a abaissé les enzymes hépatiques mais pas la graisse hépatique par rapport au placebo.
Les études humaines ne mesurent que les taux naturels. L’exercice augmente le MOTS-c musculaire et sanguin, et les taux sont plus bas dans le diabète de type 2, mais les mesures par ELISA ne sont pas fiables.
Sécurité et qualité inconnues. La FDA n’a trouvé aucune donnée d’exposition humaine et a signalé des risques d’immunogénicité et d’impuretés pour le MOTS-c en préparation magistrale.
Interdit dans le sport. L’AMA cite le MOTS-c dans la section S4.4.1 Modulateurs métaboliques, interdits en permanence.

Sources

Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443–454. PubMed.
Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress. Cell Metab. 2018;28(3):516–524.e7. PubMed.
Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021;12(1):470. PubMed.
von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). 2021;131(3):1035–1042. PubMed.
Dieli-Conwright CM, Sami N, Norris MK, et al. Effect of aerobic and resistance exercise on the mitochondrial peptide MOTS-c in Hispanic and Non-Hispanic White breast cancer survivors. Sci Rep. 2021;11(1):16916. PubMed.
Zhou Q, Yin S, Lei X, et al. The correlation between mitochondrial derived peptide (MDP) and metabolic states: a systematic review and meta-analysis. Diabetol Metab Syndr. 2024;16(1):200. PubMed.
Fuku N, Pareja-Galeano H, Zempo H, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging Cell. 2015;14(6):921–923. PubMed.
Zempo H, Kim SJ, Fuku N, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021;13(2):1692–1717. PubMed.
Knoop A, Thomas A, Thevis M. Development of a mass spectrometry based detection method for the mitochondrion-derived peptide MOTS-c in plasma samples for doping control purposes. Rapid Commun Mass Spectrom. 2019;33(4):371–380. PubMed.
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CohBar, Inc. Rapport annuel (Form 10-K) pour l’exercice clos le 31 décembre 2021. Déposé le 29 mars 2022. SEC.
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Food and Drug Administration. Certain Bulk Drug Substances for Use in Compounding that May Present Significant Safety Risks (contenu à jour au 22 avril 2026). FDA.
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Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.

MOTS-c