MOTS-c

MOTS-c (mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c) es un péptido de 16 aminoácidos codificado en el ADN mitocondrial y no en el núcleo celular. Un grupo de la Universidad del Sur de California (University of Southern California) lo describió en 2015 como una señal que actúa principalmente sobre el músculo esquelético y mejora la sensibilidad a la insulina en ratones. Algunos investigadores le han atribuido una actividad «mimética del ejercicio» (Dieli-Conwright et al., Sci Rep 2021), y se vende por internet como «péptido de investigación».

El dato más importante es que ningún ensayo controlado del propio MOTS-c en personas ha publicado resultados. El único estudio en humanos completado utilizó CB4211, un análogo modificado fabricado por CohBar, y sus resultados solo existen como datos preliminares (topline) comunicados por la empresa. Casi todo lo demás que se sabe procede de ratones y cultivos celulares. MOTS-c no es un fármaco aprobado, y la Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA) lo nombra expresamente como modulador metabólico prohibido.

Esta página resume lo que informan los estudios de laboratorio, en animales y observacionales en humanos publicados, así como las autoridades reguladoras. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.

Propiedad	Detalle
Clase	Péptido derivado de la mitocondria (MDP); regulador metabólico activador de la AMPK
Estructura	16 aminoácidos; C₁₀₁H₁₅₂N₂₈O₂₂S₂, 2174,6 g/mol (PubChem)
Origen	Marco abierto de lectura corto dentro del gen mitocondrial del ARNr 12S
Fase de desarrollo	Ningún producto aprobado; un estudio de fase 1 completado con un análogo (CB4211); un ensayo de fase 2 con MOTS-c registrado en 2026
Dosis estudiadas	Ratones: 0,5–15 mg/kg/día por inyección intraperitoneal. Personas: CB4211 25 mg una vez al día bajo la piel durante 4 semanas
Vida media	No se encontró ninguna vida media plasmática publicada en humanos ni en animales
Situación en EE. UU.	No aprobado por la FDA (agencia estadounidense del medicamento); no es una sustancia controlada; la FDA ha señalado problemas de seguridad en la preparación magistral
Situación ante la WADA	Prohibido en todo momento, clase S4.4.1 (nombrado expresamente)

Qué es

Las mitocondrias tienen su propio genoma pequeño. En él, los investigadores han encontrado marcos abiertos de lectura cortos (sORF) que codifican pequeños péptidos de señalización. El primero fue la humanina. MOTS-c fue el siguiente, hallado dentro del gen del ARN ribosómico 12S mitocondrial (Lee et al., Cell Metab 2015).

El artículo de 2015 informó que:

• los primeros 11 residuos de MOTS-c están muy conservados en 14 especies;
• MOTS-c es detectable en muchos tejidos de ratón y rata y en el plasma humano y de roedores;
• los experimentos en células desprovistas de ADN mitocondrial respaldaron un origen mitocondrial y no nuclear;
• el ayuno redujo el MOTS-c en el músculo esquelético y el plasma de ratones.

PubChem registra el MOTS-c sintético con la fórmula C₁₀₁H₁₅₂N₂₈O₂₂S₂ y un peso molecular de 2174,6 g/mol (PubChem CID 146675088).

Cómo se cree que actúa

En cultivos celulares, MOTS-c inhibe el ciclo folato-metionina y la vía de síntesis de novo de purinas ligada a él. Esto hace que el AICAR, un metabolito propio de la célula, se acumule más de 20 veces en las células que sobreexpresan el péptido. El AICAR, a su vez, activa la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), el principal sensor de energía de la célula (Lee et al., Cell Metab 2015). El AICAR también se vende por separado como compuesto de investigación; consulta AICAR.

La AMPK solo explica en parte los efectos. Bloquear la AMPK en esas células redujo el efecto glucolítico de MOTS-c un 16–40 %, según el método (Lee et al., Cell Metab 2015).

Un estudio de 2018 del mismo laboratorio observó que, en condiciones de estrés metabólico como la restricción de glucosa, MOTS-c se desplaza al núcleo de forma dependiente de la AMPK. Allí reguló muchos genes, incluidos genes de respuesta antioxidante, e interactuó con el factor de transcripción de respuesta al estrés NRF2 (Kim et al., Cell Metab 2018). Se trata de hallazgos en cultivos celulares.

Farmacocinética

No se ha publicado ningún estudio farmacocinético de MOTS-c en personas. Tampoco encontramos ninguna vida media plasmática publicada en animales.

El estudio de fase 1a de CohBar con su análogo CB4211 midió la farmacocinética tras dosis únicas y múltiples bajo la piel, pero esos datos no se comunicaron en el registro ni en un artículo revisado por pares (NCT03998514). Como CB4211 es una molécula modificada, su cinética no sería necesariamente aplicable a MOTS-c.

Un laboratorio de control antidopaje que desarrolló una prueba de espectrometría de masas para MOTS-c también identificó cuatro metabolitos y dos productos de oxidación formados en tubo de ensayo (Knoop et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2019). El estudio no informó una vida media.

Situación regulatoria

• Aprobación. MOTS-c no está aprobado como medicamento por la FDA. Su único pariente en fase clínica, CB4211, completó un estudio de fase 1a/1b en 2021 (NCT03998514).
• Nuevo ensayo. En febrero de 2026 comenzó un ensayo de fase 2a aleatorizado y controlado con placebo del propio MOTS-c. Prevé incluir a 120 adultos con prediabetes y sobrepeso u obesidad, que recibirán una dosis diaria fija bajo la piel durante 12 semanas, con la sensibilidad a la insulina (índice de Matsuda) como criterio de valoración principal. La finalización primaria está prevista para febrero de 2027 (NCT07505745).
• Revisión de la FDA sobre preparación magistral. MOTS-c fue objeto de una nominación (propuesta de inclusión) para su uso en preparación magistral (compounding) en farmacias y se incluyó en la «categoría 2» de la FDA, el grupo de principios activos a granel que pueden presentar riesgos de seguridad significativos; la nominación se retiró después. El listado de la FDA indica que «no ha identificado ningún dato de exposición en humanos» de productos de MOTS-c por ninguna vía, y que el MOTS-c preparado de forma magistral puede conllevar riesgo de reacciones inmunitarias (inmunogenicidad) y de impurezas relacionadas con el péptido (FDA).
• Sustancias controladas. MOTS-c no figura en la Lista III (Schedule III) estadounidense que abarca los esteroides anabólicos (21 CFR 1308.13).
• Deporte. La lista de la WADA nombra «mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c (MOTS-c)» como ejemplo de activador de la AMPK dentro de S4.4.1 Moduladores metabólicos. Está prohibido en competición y fuera de ella y es una sustancia no especificada (non-Specified Substance), al igual que el AICAR y el GW501516 (WADA 2026 Prohibited List). En 2019 se publicó un método validado de detección por espectrometría de masas para el control antidopaje (Knoop et al., 2019).

Qué muestra la investigación

Metabolismo y sensibilidad a la insulina en ratones

El artículo original trató a ratones con MOTS-c mediante inyección intraperitoneal (Lee et al., Cell Metab 2015):

Modelo	Dosis y duración	Hallazgo principal
Ratones	5 mg/kg/día durante 7 días	Mejor tolerancia a la glucosa
Ratones con dieta rica en grasas (estudio de clamp)	5 mg/kg/día durante 7 días	Tasa de infusión de glucosa ≈30 % mayor, una medida de la sensibilidad a la insulina de todo el organismo
Ratones de mediana edad	5 mg/kg/día durante 7 días	Captación de glucosa estimulada por insulina en el músculo restablecida a niveles de ratones jóvenes
Ratones con dieta rica en grasas	0,5 mg/kg/día	Evitó el aumento de peso inducido por la dieta sin cambiar la ingesta de alimento; ningún efecto sobre el peso con una dieta normal

Los autores concluyeron que el músculo esquelético era la diana principal. Los niveles de MOTS-c en el músculo y la sangre de los ratones disminuyeron con la edad.

Rendimiento físico y envejecimiento en ratones

Un estudio de 2021 del mismo grupo se centró en la capacidad de ejercicio (Reynolds et al., Nat Commun 2021):

• Los ratones jóvenes que recibieron 15 mg/kg/día, pero no 5 mg/kg/día, corrieron en cinta durante significativamente más tiempo y más distancia que los controles. En una prueba aparte, la fuerza de agarre no mejoró.
• Los ratones viejos (22 meses) que recibieron 15 mg/kg/día durante 2 semanas corrieron unas 2 veces más tiempo y 2,16 veces más distancia que los ratones viejos sin tratar.
• El tratamiento en la etapa final de la vida, iniciado a los 24 meses aproximadamente, 3 veces por semana, mejoró la fuerza de agarre, la longitud de zancada y una prueba de marcha de 60 segundos cerca del final de la vida.
• La esperanza de vida solo mostró una tendencia no significativa: mediana de vida un 6,4 % y vida máxima un 7,0 % más largas (P = 0,23 para toda la curva). Los autores señalaron que se necesitan cohortes más grandes.

Muchos otros estudios en roedores informan efectos protectores en modelos de enfermedad, por ejemplo en la enfermedad del hígado graso inducida por la dieta (Lu et al., Cell Rep 2024) y en la insuficiencia cardíaca por sobrecarga de presión (Zhong et al., J Cell Mol Med 2022). Ninguno de estos usos se ha probado en personas.

MOTS-c endógeno y ejercicio en personas

Hasta ahora, los estudios en humanos miden el MOTS-c propio del organismo, no el efecto de tomarlo:

Estudio	Diseño	Hallazgo
Reynolds et al. 2021	10 hombres jóvenes sedentarios, una sesión de ciclismo	El MOTS-c muscular aumentó 11,9 veces tras el ejercicio; los niveles plasmáticos aumentaron 1,6 veces durante el ejercicio y 1,5 veces después, y volvieron al valor basal en 4 h
von Walden et al. 2021	30 adultos aleatorizados a ejercicio de resistencia aeróbica, ejercicio de fuerza o control	El MOTS-c plasmático solo mostró una tendencia no significativa al alza tras el ejercicio de resistencia aeróbica; los niveles no se relacionaron con la forma física
Dieli-Conwright et al. 2021	Análisis secundario de un ensayo de ejercicio de 16 semanas en 49 supervivientes de cáncer de mama	El MOTS-c aumentó con el ejercicio en mujeres blancas no hispanas, pero no en mujeres hispanas

En estudios observacionales, las personas con diabetes tipo 2 tienen niveles circulantes de MOTS-c más bajos. Un metaanálisis de 2024 de 7 estudios con 602 participantes encontró niveles más bajos en la diabetes (DME −0,89; IC del 95 % −1,12 a −0,65), pero más altos en la obesidad (DME 0,51; IC del 95 % 0,21 a 0,81) (Zhou et al., Diabetol Metab Syndr 2024). Estas asociaciones no demuestran que aumentar el MOTS-c sea beneficioso.

Precaución con las mediciones en sangre. La mayoría de los estudios en humanos miden el MOTS-c con kits ELISA comerciales o desarrollados en el propio laboratorio. Cuando un laboratorio de control antidopaje comparó un ELISA comercial con un método de espectrometría de masas, las lecturas de ELISA de 45,9–218,5 ng/mL en 20 personas sanas no pudieron confirmarse por espectrometría de masas, cuyo límite de detección era de 100 pg/mL (Knoop et al., 2019). Por lo tanto, los niveles absolutos de MOTS-c en sangre que se publican deben interpretarse con cautela.

Evidencia genética

Una variante de MOTS-c presente sobre todo en personas del noreste de Asia (m.1382A>C, que cambia un aminoácido, K14Q) se propuso como posible factor de la longevidad japonesa (Fuku et al., Aging Cell 2015). Un metaanálisis posterior de tres cohortes con 27 527 personas relacionó la misma variante con una mayor prevalencia de diabetes tipo 2 en hombres, pero no en mujeres, sobre todo en hombres con poca actividad física. En ratones, el péptido variante perdió los beneficios sobre el peso y la glucosa del MOTS-c normal (Zempo et al., Aging 2021).

El análogo CB4211 en personas

CohBar desarrolló CB4211, que describe como un «análogo mejorado» de MOTS-c, para la enfermedad del hígado graso y la obesidad (CohBar 10-K, 2022). Su estudio de fase 1a/1b incluyó a 88 personas: adultos sanos sin obesidad en las partes de escalada de dosis y, después, adultos con obesidad y enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) que recibieron inyecciones diarias o placebo durante 28 días (NCT03998514).

Según los datos preliminares de la empresa:

Medida a las 4 semanas	CB4211 25 mg al día (n = 11)	Placebo (n = 9)
ALT (enzima hepática)	−21 %	+4 % (diferencia significativa)
AST (enzima hepática)	−28 %	−11 % (diferencia significativa)
Glucosa	−6 %	0 % (diferencia significativa)
Grasa hepática por RM, cambio absoluto	−5,03 puntos	−4,88 puntos
Proporción con una reducción relativa de la grasa hepática del 30 % o más	36 %	33 %

La grasa hepática, el principal criterio de valoración por imagen, disminuyó aproximadamente lo mismo con el fármaco que con el placebo. El peso corporal solo mostró una tendencia. Estos resultados proceden de un documento presentado por la empresa, abarcan a 20 personas y no se han publicado en una revista revisada por pares.

Efectos secundarios y riesgos

No hay datos de seguridad en humanos del propio MOTS-c

La FDA afirma que no ha encontrado datos de exposición en humanos al MOTS-c por ninguna vía (FDA). Se desconocen sus efectos secundarios, su rango de dosis seguro y sus efectos a largo plazo en personas.

Qué mostró el estudio del análogo

En el estudio de CB4211, los participantes de la fase 1a presentaron reacciones leves pero persistentes en el lugar de inyección, descritas como bultos indoloros bajo la piel. CohBar cambió la formulación a mitad del estudio, y a partir de entonces ya no se observaron. La empresa no comunicó eventos adversos graves en la parte de fase 1b (CohBar 10-K, 2022).

Calidad del producto y reacciones inmunitarias

La revisión de la FDA sobre preparación magistral señaló dos problemas del MOTS-c preparado de forma magistral administrado por determinadas vías: posible inmunogenicidad (que el organismo produzca anticuerpos u otras respuestas inmunitarias contra el péptido) e impurezas relacionadas con el péptido difíciles de caracterizar (FDA). Los productos vendidos como «péptidos de investigación» no se fabrican según las normas de fabricación de medicamentos, por lo que su identidad, pureza y esterilidad no están verificadas.

Antidopaje

Como MOTS-c figura nombrado en la lista de la WADA y existe un método de detección, los deportistas de deportes con controles antidopaje se exponen a sanciones por su uso (WADA 2026 Prohibited List).

Puntos clave

• Un péptido codificado por el ADN mitocondrial. MOTS-c tiene 16 aminoácidos, procede del gen del ARNr 12S y es pariente de la humanina.
• Los datos en animales son prometedores, pero limitados. En ratones mejoró la sensibilidad a la insulina, evitó el aumento de peso inducido por la dieta y aproximadamente duplicó el tiempo de carrera en animales viejos. Las ganancias en esperanza de vida no fueron significativas.
• Ningún ensayo publicado en humanos del propio MOTS-c. Los únicos datos clínicos proceden de un estudio de 20 personas, comunicado por la empresa, con el análogo CB4211, que redujo las enzimas hepáticas, pero no la grasa hepática, en comparación con el placebo.
• Los estudios en humanos solo miden los niveles naturales. El ejercicio eleva el MOTS-c en el músculo y la sangre, y los niveles son más bajos en la diabetes tipo 2, pero las mediciones basadas en ELISA no son fiables.
• Seguridad y calidad desconocidas. La FDA no encontró datos de exposición en humanos y señaló riesgos de inmunogenicidad e impurezas en el MOTS-c preparado de forma magistral.
• Prohibido en el deporte. La WADA incluye MOTS-c en S4.4.1 moduladores metabólicos, prohibido en todo momento.

Fuentes

1. Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443–454. PubMed.
2. Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress. Cell Metab. 2018;28(3):516–524.e7. PubMed.
3. Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021;12(1):470. PubMed.
4. von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol (1985). 2021;131(3):1035–1042. PubMed.
5. Dieli-Conwright CM, Sami N, Norris MK, et al. Effect of aerobic and resistance exercise on the mitochondrial peptide MOTS-c in Hispanic and Non-Hispanic White breast cancer survivors. Sci Rep. 2021;11(1):16916. PubMed.
6. Zhou Q, Yin S, Lei X, et al. The correlation between mitochondrial derived peptide (MDP) and metabolic states: a systematic review and meta-analysis. Diabetol Metab Syndr. 2024;16(1):200. PubMed.
7. Fuku N, Pareja-Galeano H, Zempo H, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging Cell. 2015;14(6):921–923. PubMed.
8. Zempo H, Kim SJ, Fuku N, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021;13(2):1692–1717. PubMed.
9. Knoop A, Thomas A, Thevis M. Development of a mass spectrometry based detection method for the mitochondrion-derived peptide MOTS-c in plasma samples for doping control purposes. Rapid Commun Mass Spectrom. 2019;33(4):371–380. PubMed.
10. National Center for Biotechnology Information. MOTS-c, PubChem Compound CID 146675088. PubChem.
11. CohBar, Inc. A Phase 1a/1b Study of CB4211 in Healthy Non-obese Subjects and Subjects With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Identificador de ClinicalTrials.gov NCT03998514. ClinicalTrials.gov.
12. CohBar, Inc. Informe anual (Form 10-K) del ejercicio fiscal finalizado el 31 de diciembre de 2021. Presentado el 29 de marzo de 2022. SEC.
13. Hudson Biotech. MOTS-c for Improving Insulin Sensitivity in Adults With Prediabetes and Overweight/Obesity. Identificador de ClinicalTrials.gov NCT07505745. ClinicalTrials.gov.
14. Food and Drug Administration. Certain Bulk Drug Substances for Use in Compounding that May Present Significant Safety Risks (contenido vigente al 22 de abril de 2026). FDA.
15. World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA 2026 Prohibited List.
16. Lu H, Fan L, Zhang W, et al. The mitochondrial genome-encoded peptide MOTS-c interacts with Bcl-2 to alleviate nonalcoholic steatohepatitis progression. Cell Rep. 2024;43(1):113587. PubMed.
17. Zhong P, Peng J, Hu Y, et al. Mitochondrial derived peptide MOTS-c prevents the development of heart failure under pressure overload conditions in mice. J Cell Mol Med. 2022;26(21):5369–5378. PubMed.
18. Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.